缺氧诱导因子-1α在脊髓损伤中作用机制的研究进展

[摘要]"脊髓损伤（spinal"cord"injury，SCI）是一种严重的神经系统疾病。缺氧诱导因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α作为HIF家族主要成员之一，其在缺氧条件下可调节细胞的增殖、代谢和存活。研究表明，HIF-1α在SCI中发挥重要作用。HIF-1α可减轻损伤部位的炎症反应，促进损伤部位的修复和再生。HIF-1α还可调节神经元的存活和轴突再生，有助于神经功能的恢复。此外，HIF-1α的表达水平及活性的调节可有效改善SCI的治疗效果。因此，HIF-1α作为重要的调控因子，可为SCI的治疗提供新的治疗靶点和研究思路。本文对HIF-1α在SCI中的研究现状进行综述，总结HIF-1α介导SCI的作用机制，并展望其发展趋势。

[关键词]"脊髓损伤；缺氧诱导因子-1α；炎症反应；缺血缺氧；血管生成；细胞凋亡

[中图分类号]"R744""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.029

脊髓损伤（spinal"cord"injury，SCI）是一种严重的神经系统疾病，每年有多达50万人患SCI，无论损伤发生在脊髓的哪个部位，SCI都可能导致损伤节段以下机体功能的永久性丧失或衰退[1]。SCI分为创伤性损伤和非创伤性损伤2种类型。创伤性SCI通常是由急性脊柱骨折或脱位等因素引起的，患者通常会出现各种难以恢复的运动、感觉和括约肌功能障碍；最常见的非创伤性SCI是一种进行性退行性疾病，如椎间盘突出和黄韧带增生等引起的脊髓慢性机械压迫[2]。

1""概述

SCI的初始阶段主要涉及轴突和细胞膜的破裂、髓鞘碎片、水肿和炎症反应；随后，增殖和激活的小胶质细胞和星形胶质细胞开始分泌一系列因子，以应对急性损伤引发的反应，促进伤口愈合，形成瘢痕和空洞[3]。创伤性SCI会破坏脊髓的结构和功能，导致神经元和轴突丧失及髓鞘破裂，此外还会引起炎症反应和细胞凋亡；非创伤性SCI所引起的慢性机械压迫会导致脊髓的血液供应不足和缺氧，进而引发炎症反应和细胞凋亡[4]。

SCI发生后，损伤区域内的微环境会发生显著改变，缺血缺氧便是显著变化之一。在这种状态下，脊髓微环境的稳态平衡受到破坏，这对于维持脊髓的正常功能构成巨大挑战[5]。缺氧诱导因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α在应对缺氧环境、维持细胞生存方面起重要作用，其在炎症、氧化、细胞死亡和肿瘤发生等过程中广泛表达[6-10]。在SCI过程中，HIF-1α的激活如何影响炎症反应、细胞凋亡、血管生成和神经保护等过程，进而影响SCI的修复和再生是当前研究的关键问题之一。

2""HIF-1α在SCI中的作用

2.1""炎症因素

炎症反应在SCI的病理过程中起至关重要的作用。炎症反应的失控可导致细胞损伤的加剧，使SCI患者的病情进一步恶化。Ni等[11]揭示zeste同源物2增强子（enhancer"of"zeste"homology"2，EZH2）、微RNA（microRNA，miRNA）-146a-5p和HIF-1α在炎症和糖酵解过程中的作用，使用脂多糖诱导小胶质细胞的炎症反应，并构建SCI动物模型发现，EZH2可通过介导miR-146a-5p/HIF-1α缓解急性SCI大鼠的炎症和糖酵解过程。Li等[12]降低SCI大鼠模型体内HIF-1α水平，发现肿瘤坏死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-18的水平降低；同时体外模型中发现，HIF-1α的灭活可降低circ"0001723的促炎作用，且沉默NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like"receptor"thermal"protein"domain"associated"protein"3，NLRP3）可促进自噬而抑制circ"0001723的促炎作用，表明HIF-1α通过circ"0001723介导miR-380-3p/"NLRP3降低SCI中的炎症反应。Xu等[13]研究发现，CD73可抑制NLRP3炎症小体复合物的激活，并降低孔形成蛋白GSDMD的成熟，这可在一定程度上降低小胶质细胞的细胞焦亡；而SCI发生后，HIF-1α的累积可促使CD73过表达，CD73表达的增加又会促进HIF-1α的表达，从而形成正反馈调节。Ma等[14]将光生物调节连续4周作用于脊髓钳夹雄性小鼠，并构建巨噬细胞炎症和光生物调节干预体外模型，结果发现光生物调节可作用于Notch1-HIF-1α/核因子κB信号通路，抑制巨噬细胞神经毒性因子和炎症因子的释放，从而使小鼠发生SCI后运动功能得以更好地恢复。SCI发生后过度的炎症反应可能会加剧细胞损伤，从而加剧SCI。因此，抑制过度炎症反应是当前SCI治疗的必经之路。HIF-1α可能成为SCI发生后抑制炎症反应的潜在靶点之一。

2.2""氧化/缺氧因素

HIF-1α在氧化反应和缺氧环境中发挥重要作用。研究表明，抑制脯氨酰4-羟化酶可减少HIF-1α的表达，增加组织对缺氧环境的耐受性并改善疾病预后[15]。Wu等[16]研究一种新型脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592，其可提高神经元PC-12细胞的存活率，激活HIF-1α阻断剂YC-1，下调HIF-1α的表达，从而促进SCI小鼠模型神经功能的恢复。David等[17]激活HIF-1α的转录途径，施万细胞中VP16-HIF-1α逆转录病毒的表达使得HIF-1α的表达增加5.9倍，施万细胞的生存率提高34.3%。Fan等[18]探讨经缺氧预处理的神经干细胞移植对SCI的影响，研究认为HIF-1α的下游基因趋化因子受体4及其配体基质细胞衍生因子1被认为是干细胞移植的关键因素。Chen等[19]研究证实，HIF-11血管内皮生长因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）激活剂ML228可增强HIF-1α/VEGF信号通路的活性，进而改善局部缺氧缺血环境，促进神经功能的恢复。Zhou等[20]研究认为，高压氧可促进VEGF的表达，抑制HIF-1α的表达，这可能与SCI修复保护呈负相关。SCI发生后，微环境缺氧加剧，势必会影响到氧化反应，促进HIF-1α的表达，降低缺氧及氧化反应所引起的负面结果，从而促进SCI患者神经功能的恢复，改善其预后。

2.3""血管生成因素

血管在支持神经系统的微环境中具有重要作用，内源性血管生成是SCI修复的基础条件。Huang等[21]研究M2型巨噬细胞来源的外泌体在SCI中的促进血管生成作用，发现促血管生成因子HIF-1α和VEGF的表达随着M2型巨噬细胞外泌体的增加而上调，表明M2型巨噬细胞外泌体通过激活HIF-1α/VEGF信号通路促进SCI发生后神经功能恢复和血管生成。Tao等[22]通过大鼠实验发现，SCI发生后大鼠miR-195的水平显著降低，但B细胞淋巴瘤2（B-cell"lymphoma"2，Bcl2）、VEGF和HIF-1α的表达增加。Tang等[23]在SCI大鼠腹腔内注射去铁胺1～2周后，发现去铁胺可促进HIF-1α、VEGF的表达，从而促进血管新生。Shen等[24]研究认为，瞬时受体电位通道5可抑制HIF-1α的表达，并促进血管生成相关蛋白的表达，从而减少炎症反应的发生。因为HIF-1α特殊的靶点作用，通常在调节HIF-1α表达的同时，也会影响VGEF及其血管生成蛋白的表达。

2.4""细胞凋亡因素

神经元细胞凋亡是造成脊髓不可逆损伤的主要原因之一。SCI患者血脊髓屏障的完整性和微循环机制尚不清楚。Wu等[25]研究褪黑素对SCI小鼠模型血脊髓屏障的影响，结果表明褪黑素可抑制SCI小鼠基质金属蛋白酶-3/水通道蛋白4/HIF-1α/"VEGF/"VEGF受体2的表达，保护紧密连接蛋白、内皮细胞和周细胞，减少细胞凋亡数量，从而促进血脊髓屏障的修复。Luo等[26]实验发现，在氧化应激条件下，HIF-1α在缺氧预处理骨髓间充质干细胞的存活中起关键作用，沉默HIF-1α可促进骨髓间充质干细胞的凋亡，而HIF-1α诱导剂FG-4592可减少骨髓间充质干细胞的凋亡。HIF-1α是参与线粒体细胞死亡的靶点。Li等[27]研究发现，脯氨酰羟化酶抑制剂DMOG可促进HIF-1α的表达，介导HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信号通路，抑制凋亡蛋白的表达，促进神经存活，还可通过调节微管的稳定性促进轴突再生。Wang等[28]研究证实，HIF-1α/miR-204/"Bcl-2信号通路诱导缺氧神经元细胞死亡。SCI后抑制细胞凋亡可减轻继发性SCI，从而促进SCI后神经功能的恢复和重建。

2.5""其他因素

Han等[29]研究成年大鼠SCI后即刻注射携带HIF-1α的重组腺病毒并观察其治疗机制，认为携带HIF-1α的重组腺病毒可将骨髓间充质干细胞动员到损伤区域，并提高神经营养因子-3和脑源性神经营养因子的表达水平，从而改善SCI大鼠神经功能的恢复。Wang等[30]研究发现，缺氧预处理的骨髓间充质干细胞可上调脊髓组织中HIF-1α的表达水平，从而对SCI细胞起保护作用。

Xiong等[31]实验发现，丙酮酸直接通过腹膜复苏作用于脯氨酰羟化酶2及其下游HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信号通路，激活自噬，对脊髓缺血再灌注损伤具有一定的保护作用。而Wei等[32]认为，HIF对SCI后脯氨酰羟化酶的抑制并不能促进运动恢复。α-触核蛋白是一种突触前蛋白，其可从损伤神经元中释放并激活小胶质细胞。Qiao等[33]在大鼠中分离原代小胶质细胞，检测HIF-1α"mRNA和蛋白的表达水平，结果发现α-突触核蛋白以剂量大小刺激HIF-1α在小胶质细胞中积累，此外过表达的HIF-1α与c-Src可共同促进小胶质细胞中小窝蛋白-1的表达和磷酸化，从而引起小胶质细胞迁移。

Fan等[34]认为，增强大鼠SCI后神经营养因子的分泌可促进大鼠神经功能的恢复，这是SCI治疗的可行之策。Yuan等[35]将周细胞外泌体移植到SCI小鼠体内，外泌体可提高内皮细胞调节血流的能力，保护血脊髓屏障，减轻水肿，降低HIF-1α等的表达水平，从而发挥治疗作用。Wang等[36]使用成年大鼠SCI模型调查引起水通道蛋白1和水通道蛋白4表达上调的机制，发现2-甲氧基雌二醇可抑制SCI后HIF-1α、VEGF、水通道蛋白41和水通道蛋白4表达的上调，故而推断HIF-1α抑制剂是治疗SCI水肿的潜在药物。

3""未来与展望

目前，SCI的治疗主要依靠症状和影像学检查结果评估SCI的严重程度和脊髓形态，但这些方法仅能反映损伤已经发生的情况。未来，临床诊治SCI的方法将更加多元化和精确化，将更加注重早期干预和预测。脊髓内微环境紊乱将成为未来研究的重点之一。HIF-1α在SCI中发挥重要作用，其参与调控炎症反应、氧化代谢、血管生成、细胞凋亡和组织再生等修复过程。因此，HIF-1α可能成为未来SCI早期诊断和治疗评估的重要指标。在国内外学者的共同努力下，HIF-1α在治疗SCI方面的研究已取得重要进展。这些研究不仅阐明了SCI的相关机制，还指出了新的治疗路径。然而，仍需对HIF-1α进行更深入、更全面的研究，以进一步探索其在SCI中的作用机制和潜在治疗效果。这将为SCI的治疗提供新的思路和方法，为解决这一全球性难题做出重要贡献。

未来SCI的相关研究应集中于以下几个方面：①进一步研究HIF-1α在SCI中的调控机制，包括其与其他分子的相互作用和信号通路的调节。②探索HIF-1α在早期诊断和治疗评估中的应用潜力，开发新的检测方法和指标，以提高SCI的诊断准确性和治疗效果。③研究HIF-1α作为治疗靶点的可行性和安全性，研发新的药物和治疗策略，以实现对SCI的精准治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–03–07）

（修回日期：2024–05–30）