间充质干细胞在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展

[摘要]"慢性阻塞性肺疾病（chronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是由颗粒物或有害气体吸入导致的慢性肺部炎症，肺部气流受限是COPD的主要特点。间充质干细胞具有很强的分化能力，在完成自我复制的基础上，可向多种组织和细胞类型分化。目前，间充质干细胞已被用于COPD等肺部疾病的临床前研究。本文对间充质干细胞在COPD中的研究进展进行综述，旨在为临床防治COPD提供新策略。

[关键词]"间充质干细胞；慢性阻塞性肺疾病；炎症；作用机制

[中图分类号]"R563""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.028

慢性阻塞性肺疾病（chronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）常称为慢阻肺，肺部气流受限是COPD的主要特点，其与香烟烟雾或颗粒物长期吸入引起的慢性支气管炎和肺气肿密切相关。当前，支气管扩张药和抗炎药是COPD治疗的主要手段，但上述药物只能短暂缓解病症并延缓病程，无法修复已受损的气道和肺部组织，难以逆转已发生的组织病理改变[1]。2004—2015年，中国COPD的患病率增长65.9%，这给中国公共卫生带来较重负担[2]。寻求预防和治疗COPD的方法已迫在眉睫。

干细胞是医学领域的一颗璀璨明珠，其强大的自我复制与分化能力赋予其无限潜力[3]。根据分化潜能的不同，可将干细胞分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。与多能干细胞相比，全能干细胞除具有自我更新并向多种类型组织和细胞分化的能力外，还能够发育成完整的生命个体。而属于多能干细胞的间充质干细胞（mesenchymal"stem"cell，MSC）具有分化为骨细胞、肌腱细胞、内皮细胞和神经元等细胞的潜力。单能干细胞则功能较为单一，只能分化成一种类型的细胞，如上皮组织的基底层细胞。近20年来，MSC已被用于COPD等肺部疾病的临床前研究。本文对MSC在COPD中的研究进展进行阐述。

1""MSC的特点和分类

1.1""MSC的特点

MSC的特点主要有：①拥有自我复制及分化为骨、肌肉等各种类型组织和细胞的能力[4]；②较低的免疫原性使其具有控制炎症进展的免疫调节能力[5]；③通过促进血管再生修复受损的组织和细胞[6]。具体而言，MSC分泌的生长因子对肺部细胞微环境有较好的改善作用，可促进新生血管的生成，进而达成修复肺损伤的目的[7-8]。更值得关注的是，MSC还有分化为肺实质细胞的能力，这意味着其可直接参与肺损伤的修复，为利用MSC移植治疗肺部组织疾病提供可能性[9]。

1.2""MSC的分类

MSC来源于多种组织，包括骨髓、脂肪、胎盘、脐带、血液和牙髓等。①骨髓MSC来源于中胚层，是主要存在于动物脊椎椎体、胫骨、股骨等骨髓腔中的非造血干细胞，提取方法较为精细。特殊条件下，骨髓MSC具有分化为成骨细胞、成软骨细胞和脂肪细胞等细胞的潜能[10]。②脂肪MSC相较于骨髓MSC，其来源具有广泛性和便捷性，可向各系细胞分化，包括骨细胞、软骨细胞、心肌细胞和神经细胞等。从鼠和兔等哺乳动物的腹股沟、背部皮下和肌间隙等部位的白色脂肪中均能分离出脂肪MSC。③胎盘MSC从胎盘中分离，具有增殖快、分化强、易获得的特点。与骨髓MSC和脂肪MSC相比，胎盘MSC在临床上的应用表现出更大优势，包括可从组织和细胞中大量获取、获取程序简单且无痛、伦理局限性不多等[11-12]。④脐带MSC属于多功能干细胞，来源于新生儿脐带组织，其不仅具有MSC的优点，其还具有增殖能力强、受感染程度低、取材方便、无伦理学争议等独特优势。⑤牙髓MSC来源于牙体软组织，即牙髓组织，具有强大的克隆能力。

2""MSC在COPD中的作用机制

2.1""抗氧化应激

氧化应激是指机体以氧化作用为主，由此造成的氧化与抗氧化失衡，进而引发一系列连锁反应的发生，如中性粒细胞导致的炎性浸润、蛋白酶的分泌增加、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）和活性氮（reactive"nitrogen"species，RNS）等氧化中间产物的产生，从而引起组织损伤。丙二醛是一种具有破坏性的物质，可干扰生物大分子的正常功能，大多数丙二醛在自由基引起的脂质过氧化过程中产生。超氧化物歧化酶（superoxide"dismutase，SOD）作为机体抵御超氧离子引起损伤的重要角色，能清除超氧离子等潜在细胞毒素，防止细胞受到自由基的损害。因此，当体内具有破坏性的丙二醛水平增多时，具有保护性的SOD活性降低，便会导致氧化应激反应的发生，造成细胞损伤甚至死亡。在COPD患者中，机体整体和局部的氧化剂与抗氧化剂比例失调，具体表现为氧化应激水平异常升高，ROS与RNS水平激增，而原本应起到保护作用的SOD水平却出现显著下降。MSC具有抵抗氧化损伤的能力，这为COPD的治疗带来新的希望。MSC具有清除体内自由基、激活体内抗氧化防御机制、抑制ROS生成、发挥免疫调节等作用，可促进SOD水平上升，降低丙二醛水平，进而抑制氧化损伤途径中的抗氧化应激反应[13-14]。

2.2""抗炎作用

COPD是一种持续性炎症反应疾病。随着疾病进展，肿瘤坏死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和IL-8等炎症因子的水平升高。在上述过程中，来源于巨噬细胞、单核细胞等的TNF-α是最重要的炎症因子，其可诱导IL-1、IL-6、IL-3、IL-8、γ-干扰素等其他炎症因子的产生，加速炎症反应进展，导致病情恶化[15]。MSC可降低COPD小鼠血清及支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1水平，提高IL-10水平，减轻炎症反应，明显改善炎症浸润及肺泡结构的破坏[16-18]。

2.3""抗免疫反应

固有免疫和获得性免疫均参与COPD的发病机制。COPD的发生与香烟关系密切。在香烟烟雾刺激下，机体能够激活获得性免疫以调节免疫反应。MSC是一类具有免疫豁免特性的细胞，具有抑制固有免疫和获得性免疫的能力。研究表明，MSC能有效调节免疫反应，缓解局部炎症反应，减轻组织受损程度，这一特点使得MSC在免疫调节中扮演重要角色[19-21]。因此，MSC可通过调节COPD患者的免疫反应到达有效治疗COPD的目的。

2.4""纠正蛋白酶-抗蛋白酶失衡

中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil"elastase，NE）以溶解弹性蛋白为主。在人体内部复杂的炎症反应中，一方面，NE可帮助机体抵御外来病原体，另一方面，NE会引发黏液高分泌，破坏黏液纤毛清除功能，导致细菌感染不受控制，气体交换功能出现障碍。α1-抗胰蛋白酶是机体中可抑制NE的物质，其能够直接进入毛细血管，有效制约急性炎症进展[22]。因此，如果肺部有炎症存在，血清α1-抗胰蛋白酶的水平同时又处于下降状态，巨噬细胞和白细胞等免疫细胞会释放大量蛋白分解酶，可能会引发肺气肿等严重后果[23]。在COPD发病过程中，NE、基质金属蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）等蛋白酶的大量激活和释放对疾病进程起推动作用[24]。这些蛋白酶通过激活和增加炎症因子加剧炎症反应，同时还可使气道黏液高分泌，导致气道炎症难以治愈，反复受到细菌的感染。因此，蛋白酶的激活和释放、炎症因子的增多与炎症反应之间进入正向循环过程，促进COPD进展。此外，吸烟可影响蛋白酶抑制剂的活性，导致其抵抗蛋白酶的能力降低。综上所述，蛋白酶与抗蛋白酶之间的失衡可能是蛋白酶释放与香烟烟雾刺激共同作用的结果，细胞外基质降解速度加快，肺结构细胞凋亡，肺泡壁被破坏，肺泡腔扩大，炎症反应放大，最终导致肺实质持续性破坏。研究表明，肺内输注MSC后可降低血清MMP-9、MMP-12水平，纠正蛋白酶/抗蛋白酶失衡，改善持续性炎症导致的肺气肿，还能够改善被破坏的肺功能[25]。

2.5""抗细胞凋亡-增殖失衡

肺泡上皮细胞是组成肺泡的主要细胞，其能够合成多种具有修复和免疫作用的表面活性物质。但由于细胞特性比较脆弱，易受到各种有害因子的破坏，导致细胞功能失调，甚至引起肺泡上皮细胞凋亡。肺泡上皮细胞凋亡在肺气肿与COPD的潜在致病机制中扮演重要角色。在香烟烟雾刺激导致的肺气肿患者中，能够观察到患者肺泡上皮细胞出现大量凋亡，肺实质减少[26-27]。研究发现，MSC可分泌多种生长因子，如基质细胞衍生因子及血管内皮生长因子等，其可使被破坏部位的内皮细胞和肺泡上皮细胞恢复生长活力，还可减少肺成纤维细胞的凋亡[28-29]。

2.6""缓解衰老和线粒体功能障碍

COPD的发病机理与衰老存在密切联系。若受到香烟烟雾等外部刺激，老化的肺部更易产生氧化应激反应，从而加重COPD患者的临床症状[30]。年龄的增长会降低肺部弹性，导致肺功能下降速度变快，结构完整性也遭受损害，炎症反应增多，这些都是COPD的典型特征[31]。研究发现，缺乏生长因子可引起细胞衰老的发生，由于MSC可提高生长因子的分泌，因此当人为补充MSC时，其体内的肝细胞生长因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子等水平升高，协助改善肺组织细胞及血管内皮细胞等再生，有助于肺部组织结构的恢复[32]。

COPD患者常伴随线粒体功能障碍，表现为线粒体内ROS的产生增加、抗氧化剂减少和线粒体数量下降。研究发现，抗增殖蛋白主要位于线粒体内膜中，其在吸烟者上皮细胞中的水平下降。在COPD患者中，抗增殖蛋白的表达水平更低，从而揭示COPD患者线粒体功能受损的可能机制[30]。MSC能够将自身线粒体贡献给损伤细胞，促进细胞的氧化磷酸化，同时增加ROS的生成，进而使线粒体生物能量流动的方向发生改变，并向受损细胞提供功能性线粒体[33]。

3""小结与展望

COPD的致病机制复杂，不仅涉及多个基因变异，还受环境因素的影响[34]。氧化应激、炎症反应和免疫反应等因素一直备受关注，蛋白酶与抗蛋白酶的微妙平衡、细胞凋亡与细胞增殖的相互作用、机体衰老过程及线粒体功能障碍等因素也在COPD的病理过程中起重要作用。这些因素相互交织，共同构成COPD这一复杂病症的发病基础[35-36]。

COPD可使气道中央和外周、肺实质及肺血管各级部位发生病理改变，且损伤无法逆转。修复受损伤的肺部组织需要足够的干细胞，但机体内的干细胞数量无法满足需要。将外源性干细胞输注移植到机体内能够很好地解决这一难题，外源输注进入机体内的干细胞能够最大程度地帮助机体修复受损组织。总而言之，外源性干细胞输注移植为COPD患者提供了一种潜在的治疗途径，有望帮助患者改善并修复受损伤的肺部组织，改善患者预后，提高生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–04–29）

（修回日期：2024–05–31）