微创给药对极早产儿呼吸窘迫综合征的疗效观察

[摘要]"目的"观察微创法（less"invasive"surfactant"administration，LISA）给药对极早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory"distress"syndrome，RDS）的临床疗效及安全性。方法"选取2021年1月至2023年12月孝感市中心医院新生儿科收治的胎龄28+0～31+6周被诊断为呼吸窘迫综合征的极早产儿65例作为研究对象，采用随机数字表法分为LISA组（n=33）和气管插管-注入肺表面活性物质-拔管（intubation，administration"of"surfactant，extubation，InSurE）组（n=32），比较两组给药过程中不良事件发生率、给药前后血气分析、经皮血氧饱和度（pulse"oxygen"saturation，SpO2）、血压的变化情况及临床疗效、并发症和转归。结果"操作过程中，两组患者的药物反流、心动过缓、呼吸暂停或SpO2lt;80%发生率差异无统计学意义（Pgt;0.05）。LISA组患者的SpO2低于InSurE组，第2、4分钟血压监测低于InSurE组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。LISA组患者治疗后1h的动脉血氧分压高于InSurE组，动脉血二氧化碳分压低于InSurE组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。LISA组患者72h内机械通气比例及氧疗时间均低于InSurE组、差异均有统计学意义（Plt;0.05）。两组患者的肺表面活性物质（pulmonary"surfactant，PS）再利用率、住院时间比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。LISA组患者3～4级脑室旁-脑室内出血（periventricular"intraventricular"hemorrhage，P-IVH）发生率低于InSurE组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。两组患者其他并发症发生率差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。结论"微创法给予PS治疗极早产儿RDS可减少机械通气发生率、缩短氧疗时间、减少严重P-IVH的发生。

[关键词]"呼吸窘迫综合征；极早产儿；肺表面活性物质；微创法

[中图分类号]"R722.6""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.013

Observation"of"the"therapeutic"effect"of"less"invasive"surfactant"administration"on"respiratory"distress"syndrome"in"extremely"premature"infants

HE"Yuan1，"YANG"Shujie1，"ZENG"Ying1，"YI"Haiying1，"HUANG"Jie1，"GAN"Bin1，"WEI"Xian1，"TANG"Yanlin2

1.Department"of"Neonatology，"Xiaogan"Central"Hospital，"Xiaogan"432100，"Hubei，"China;"2.Department"of"Medical"Laboratory，"Xiaogan"Central"Hospital，"Xiaogan"432100，"Hubei，"China

[Abstract]"Objective"To"observe"clinical"efficacy"and"safety"of"less"invasive"surfactant"administration"（LISA）"in"treatment"of"respiratory"distress"syndrome"（RDS）"in"extremely"premature"infants."Methods"A"total"of"65"cases"premature"infants"diagnosed"with"RDS"admitted"to"neonatal"intensive"care"unit"of"Xiaogan"Central"Hospital"from"January"2021"to"December"2023，"with"gestational"age"of"28+0～31+6"weeks."They"were"divided"into"LISA"group"（n=33）"and"intubation"administration"of"surfactant"extubation"（InSurE）"group"（n=32）"using"a"random"number"table"method."The"incidence"of"adverse"events，"blood"gas"analysis"before"and"after"administration，"pulse"oxygen"saturation"（SpO2），"changes"in"blood"pressure，"clinical"efficacy，"complications，"and"outcomes"were"compared"between"two"groups."Results"There"was"no"statistically"significant"difference"in"the"incidence"of"drug"reflux，"bradycardia，"apnea，"or"SpO2lt;80%"between"two"groups"of"operations"（Pgt;0.05）."During"the"operation，"SpO2"of"LISA"group"was"lower"than"that"of"InSurE"group，"and"blood"pressure"monitoring"at"the"2nd"and"4th"minutesnbsp;were"lower"than"those"of"InSurE"group"at"the"corresponding"time"points，"with"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."After"1"hour"of"treatment，"arterial"partial"pressure"of"oxygen"in"LISA"group"was"higher"than"that"in"InSurE"group，"and"arterial"partial"pressure"of"carbon"dioxide"was"lower"than"that"in"InSurE"group，"with"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."The"mechanical"ventilation"ratio"and"oxygen"therapy"time"within"72"hours"in"LISA"group"were"lower"than"those"in"InSurE"group，"and"the"differences"were"statistically"significant"（Plt;0.05）."There"was"no"statistically"significant"difference"in"reuse"rate"of"pulmonary"surfactant"（PS），"and"hospitalization"time"between"two"groups"（Pgt;0.05）."The"incidence"of"grade"3-4"periventricular"intraventricular"hemorrhage，"P-IVH"in"LISA"group"was"lower"than"that"in"InSurE"group，"and"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."There"was"no"statistically"significant"difference"in"the"incidence"of"other"complications"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"Less"invasive"PS"treatment"for"extremely"premature"infants"with"RDS"can"reduce"the"incidence"of"mechanical"ventilation，"shorten"oxygen"therapy"time，"and"reduce"the"occurrence"of"severe"P-IVH.

[Key"words]"Respiratory"distress"syndrome;"Extremely"premature"infants;"Pulmonary"surfactant;"Less"invasive"surfactant"administration

呼吸窘迫综合征（respiratory"distress"syndrome，RDS）是早产儿常见并发症之一，临床特征为生后呼吸困难呈进行性加重，胎龄越小，其发生率和严重程度越高[1]。自气管插管-注入肺表面活性物质-拔管（intubation，administration"of"surfactant，extubation，InSurE）法应用于临床以来，极大地改善早产儿RDS的预后，但随着InSurE法的逐步推广，暴露出其存在有气压伤、容量伤和气管插管所致相关并发症风险[2-3]。本研究探讨极早产儿呼吸窘迫综合征通过微创法（less"invasive"surfactant"administration，LISA）给予肺表面活性物质（pulmonary"surfactant，PS）对比InSurE技术的操作细节和疗效，为临床应用提供参考。

1""对象与方法

1.1""研究对象

选取2021年1月至2023年12月孝感市中心医院新生儿科收治的被诊断为呼吸窘迫综合征极早产儿65例作为研究对象。采用随机数字表法分为观察组（采用LISA法，n=33）和对照组（采用InSurE法，n=32）。RDS的诊断标准：临床特征（呼吸急促、呻吟和吸气三凹征且需呼吸支持）和典型的X线胸片提示RDS（双侧肺实质网状颗粒状模式、支气管充气征和低肺容积）[4]。纳入标准：①胎龄28+0～31+6周；②诊断为RDS，自主呼吸尚可；③应用无创辅助通气且吸入氧体积分数（fraction"of"inspiration"O2，FiO2）≥30%方能维持经皮血氧饱和度（pulse"oxygen"saturation，SpO2）90%以上；④肺X线符合RDS典型影像学改变。排除标准：①入院前已行气管插管或应用PS；②存在先天发育畸形（后鼻孔闭锁、腭裂、食管气管瘘、先天性膈疝、严重心血管发育畸形、肠发育畸形等）；③监护人拒绝参加研究。所有患儿监护人均签署知情同意书。本研究经孝感市中心医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：XGLY2021-11-15）。

1.2""研究方法

两组新生儿均在入院后给予无创辅助通气，参数设置：FiO2：21%～40%，呼气末正压：6～8cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。观察组用喉镜暴露声门，经口插入LISA管（华润双鹤公司）至声门内2cm，并由助手固定防止管道滑脱，导管末端连接5ml注射器缓慢注入PS（批准文号：国药准字HJ20181202，生产单位：意大利凯西制药公司，规格：3ml：240mg/支），并在给药完成后注入1ml空气，取出导管，整个给药过程不间断持续通气。对照组暂停无创辅助通气，喉镜暴漏声门行气管插管术，插入深度为[出生体质量（kg）+6]cm，导管末端连接复苏囊持续正压通气，同时将装有PS的5ml注射器从气管导管侧孔插入缓慢注入，约5～10min，听诊肺部无湿啰音，气管导管无药物反流，完成操作后拔出气管导管，继续行无创辅助通气。两组患儿操作均由经过规范培训的高年资医师完成。由专人负责观察整个操作过程，并监测生命体征、记录不良事件，如果给药过程中出现反流、SpO2lt;80%、心动过缓（心率lt;100次/min）或呼吸暂停，则暂停药物注入，待生命体征平稳后继续操作。两组患儿首次PS剂量均为200mg/kg，若给药后FiO2需求≥40%，则在间隔6～12h后重复应用PS（再次用药剂量100mg/kg）。两组患儿如有以下任何一种情况，给予呼吸机机械通气：①焦虑自评量表评分≥7分；②FiO2≥60%；③pH值lt;7.2，动脉血二氧化碳分在（arterial"partial"pressure"of"carbon"dioxide，PaCO2）≥60mmHg（1mmHg=0.133kpa）；④频繁呼吸暂停[4]。两组患儿除PS给药方式不同，所有其他治疗方法包括呼吸机品牌及参数设置、肠外静脉营养、肠内营养、咖啡因使用、输血治疗等都按照诊疗常规同质化管理。

1.3""观察指标

①记录用药期间的不良事件：PS反流、心动过缓（lt;100次/min）、呼吸暂停和SpO2lt;80%发生率。记录每分钟SpO2和血压变化。②记录入院、给药完成后1h血气分析[pH值、动脉血氧分压（arterial"partial"pressure"of"oxygen，PaO2）和PaCO2]的变化、PS再利用率、72h机械通气发生率、无创辅助通气时间、氧疗时间、住院时间等治疗情况。③记录并发症和结局转归情况，包括：气胸、3～4级脑室旁-脑室内出血（periventricular"intraventricular"hemorrhage，P-IVH）、血流动力学显著的动脉导管未闭（hemodynamically"significant"patent"ductus"arteriosushs，hsPDA）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing"enterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary"dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病变（retinopathy"of"premature"infants，ROP）和死亡发生率。

1.4""统计学方法

采用SPSS"26.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（"）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""两组患儿的一般资料比较

两组患儿的性别、胎龄、出生体质量、分娩方式、入院年龄、Apgar评分、首次使用PS时间、无创通气呼气末正压、血压等方面比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表1。

2.2""两组患儿的不良事件比较

两组患儿的PS反流、心动过缓、呼吸暂停或SpO2下降（SpO2lt;80%）发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。

2.3""两组患儿的SpO2和血压比较

给药过程中，两组患儿的SpO2均维持在85%以上，InSurE组患儿的SpO2高于LISA组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。InSurE组患儿的血压明显高于LISA组，InSurE组患儿的收缩压与舒张压在第2～4分钟明显升高，差异有统计学意义（Plt;0.05），见图1。

2.4""两组患儿的血气分析值比较

两组患儿的治疗前PaCO2和PaO2差异无统计学意义（Pgt;0.05）；给药后1h，LISA组患儿的PaO2高于InSurE组，PaCO2低于InSurE组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表3。

2.5""两组患儿的临床疗效、并发症及临床转归比较

LISA组患儿的72h内机械通气比例及氧疗时间均低于InSurE组、差异有统计学意义（Plt;0.05）。两组患儿的PS再利用率、无创通气时间、住院时间比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表4。LISA组患儿3～4级P-IVH发生率低于InSurE组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。两组患儿的BPD、hsPDA、NEC、ROP、气胸和死亡发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表5。

3""讨论

中国胎龄不足32周的极早产儿RDS发病率超过40%～60%，是临床工作的重点和难点，传统的InSurE法存有导致早产儿出现呼吸、循环、神经、免疫等系统的近远期并发症风险，如何优化外源性PS给药方法减少并发症的发生一直是国内外研究热点[5-7]。

根据2019年欧洲新生儿RDS防治指南[8]推荐，存有自主呼吸且经持续无创正压通气的早产儿RDS可采用LISA给予PS作为首选。本研究LISA组给药过程中的血压、PaCO2稳定性优于InSurE组，出生后72h内机械通气比例、氧疗时间低于InSurE组，与Halim等[9]研究结果一致。说明LISA法更利于肺的保护性通气策略、稳定脑血管灌流。与持续气囊正压给药相比，在自主呼吸尚可的情况下使用LISA法给予PS，可避免气管插管和正压通气的损伤，更利于药物在肺部的均匀分布和肺顺应性的改善。同时，本研究两组患儿的BPD、hsPDA、ROP、NEC、肺气漏等并发症与住院时间和死亡率等的差异均无统计学意义，说明LISA可为患儿住院期间的安全性和远期结局提供保障。

InSurE法存在离断无创通气、增加额外的气管插管和正压通气操作过程，导致通气压力不恒定，对脑血流灌注产生影响，增加颅内出血的风险。气管插管可破坏气道黏膜，增加感染的可能性，而LISA法选取专用给药管质地柔软管径（5Fr）更细，插管时不易损伤声带或气管，更容易穿过声门，增加操作成功率和患儿的舒适性，减少对抗，且药物反流并无显著增加[10]。在给药过程中，InSurE组患儿存在更高的SpO2，这与操作者复苏气囊的压力有关，气囊的挤压压力越大，输送到肺部的气体容积越高，可能对肺组织造成气压损伤风险就越大，也增加高氧损害。LISA法维持通气压力恒定，无需对肺加压，SpO2更加稳定，本研究结果显示LISA组患儿的肺气漏发生率无明显增加，且3～4级P-IVH发生率低于InSurE组，治疗效果改善。

两组患儿在PS的重复使用率和PS使用总量方面比较，差异无统计学意义，这与既往研究结果一致[11-12]。说明LISA法并未增加PS的消耗，未给家长增添经济负担。本研究PS给药期间的不良事件，如药物反流、心动过缓、SpO2下降和呼吸暂停发生率并不高，两组间差异无统计学意义，这与既往研究结果相似[13-14]。质量评估研究表明，LISA法的成功率与插管者的经验相关[15]。

综上，LISA给予PS在胎龄lt;32周的极早产儿中应用是安全可靠的，对比InSurE法，肺损害更小，可减少机械通气发生率、缩短氧疗时间、减少严重P-IVH的发生，无严重不良反应及并发症。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–09–15）

（修回日期：2024–11–13）