丁苯酞对大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者侧支循环形成及预后的影响

[摘" "要]" "目的：观察丁苯酞对大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者侧支循环形成及预后的影响。方法：收集2021年1月—2022年7月在南通市第六人民医院神经内科住院的急性大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者102例，其中52例丁苯酞组采取丁苯酞25 mg，bid，静脉滴注14 d，50例对照组未使用丁苯酞治疗，两组其他药物治疗方案按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》进行。采用经颅彩色多普勒（transcranial color doppler， TCD）评估患者入院时及入院14 d脑血管的血流情况，观察两组侧支循环与血流改善的差别以及90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale， mRS）评分的差别。再根据mRS评分将丁苯酞组分为预后良好组和预后不良组，观察两组侧支循环与血流改善的差别以及两组出院时美国国立卫生研究院脑卒中量表（the National institutes of health stroke scale， NIHSS）评分的差别。统计侧支循环与NIHSS评分的相关性。结果：丁苯酞组侧支循环形成及血流改善的比例均高于对照组（P＜0.05），丁苯酞组90 d mRS评分明显低于对照组（P＜0.05）。预后良好组侧支循环形成的比例及血流改善的比例均高于对照组（均P＜0.05），有侧支循环形成的患者比无侧支循环的患者出院时NIHSS评分低（P＜0.05）。结论：丁苯酞能促进急性大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者侧支循环形成，从而改善患者预后。

[关键词]" "缺血性脑卒中；大动脉粥样硬化；侧支循环；丁苯酞

[中图分类号]" "R742.1" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）04-0399-04

急性缺血性脑卒中是近年来研究的热点，其发病率和死亡率均较高。我国急性缺血性脑卒中患者发病后1个月死亡率为3.3%～5.2%，3个月为9%～9.6%[1]。目前急性缺血性脑卒中超早期治疗常采用静脉溶栓、动脉溶栓或取栓治疗。静脉溶栓治疗普及性更强，更适合在各级医疗机构中开展，且医疗费用相对较低，易被患者及家庭接受。但是，由于溶栓及介入治疗时间窗狭窄，不少患者无法采取这种积极的治疗。多项临床研究[2-3]表明，缺血核心区周围的侧支循环是决定脑卒中患者预后的重要因素。因此，刺激侧支循环再生有希望成为缺血性脑卒中的治疗靶点[4]。

丁苯酞作为一种抗缺血性脑损伤的神经保护药物，已经在中国通过了作为卒中治疗药物的临床试验[5]。由于该药对多种血管再生因子有强大的调节作用，更多学者开始关注它与侧支循环关联的发病机制。动物实验[6]表明，它能改善微循环，促进侧支循环形成。本研究旨在观察丁苯酞对急性大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者侧支循环形成的影响，进一步评估预后。

1" "对象与方法

1.1" "研究对象" "收集2021年1月—2022年7月南通市第六人民医院神经内科住院的急性缺血性大动脉粥样硬化性脑卒中患者共118例。其中6例因行静脉溶栓治疗未纳入研究，6例因未同意做经颅彩色多普勒（transcranial color Doppler， TCD）检查被排除，4例因放弃进一步治疗也被排除，最终102例患者纳入分析。纳入标准：（1）符合《中国急性脑缺血性脑卒中诊治指南2018》大动脉粥样硬化性脑卒中诊断标准[7]；（2）年龄gt;18岁；（3）出现神经功能障碍症状或者体征的持续时间gt;1～lt;48 h；（4）颞窗穿透性佳，愿意配合TCD检查；（5）入院前改良Rankin（modified Rankin scale， mRS）评分为0分。排除标准：（1）既往有继发性颅内损害或脑卒中后遗症者；（2）慢性颅内外血管闭塞，已有侧支循环者；（3）此次发病属痫性发作后出现的短暂神经功能缺损表现；（4）已行血管内治疗者；（5）颞窗穿透不良或拒绝进行TCD检查者。本研究经南通市第六人民医院伦理委员会审批（审批号：NTLYLL2020032）。

1.2" "数据收集" "收集患者人口统计学（性别、年龄）、血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动等）、基线血压、实验室检查（空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、CRP、糖化血红蛋白、纤维蛋白原）、卒中分布（前循环、后循环）、基线美国国立卫生研究院脑卒中量表（the National institutes of health stroke scale， NIHSS）评分、血流变化、侧支循环情况等。

1.3" "参数评估方法" "（1）采用TCD检测患者入院时和入院14 d脑血管的血流情况。（2）采用溶栓血流分级标准（thrombolysis in brain ischemia classification system， TIBI）[8]评估急性脑卒中患者治疗前后侧支循环形成、血流再通情况。①血流改善：0～1级转为2～3级或0～1级转为4～5级；②血流无变化：0～1级仍为0～1级，2～3级仍为2～3级，或4～5级仍为4～5级；③血流变差，2～3级转为0～1级。（3）采用NIHSS评分[9]评估患者入院时和出院时神经功能。轻度卒中为NIHSS评分≤8分，中度卒中为NIHSS评分9～15分，重度卒中为NIHSS评分≥16分。（4）mRS量表，为判定功能残疾水平的疗效的指标。检测发病后90 d时的mRS，以评估临床预后。0～2分为预后良好，gt;2分为预后不良。

1.4" "治疗方法" "将全组中采用丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司）治疗的52例设为丁苯酞组；余50例设为对照组。丁苯酞组在发病后48 h内使用丁苯酞注射液静滴，bid，25 mg（100 mL）/次，滴注时间≥50 min，两次用药间隔时间≥6 h，疗程14 d。两组其他药物治疗方案按照《中国急性脑缺血性脑卒中诊治指南2018》进行。

1.5" "统计学方法" "连续变量资料用x±s表示，采用两独立样本t检验以及两独立样本Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。使用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "丁苯酞组和对照组临床资料比较" "丁苯酞组侧支循环形成及血流改善的比例均高于对照组（均P＜0.05），丁苯酞组90 d mRS评分低于对照组（P＜0.05），见表1。表明丁苯酞对侧支循环的形成和血流的改善有明显的作用。

2.2" "丁苯酞组中预后良好与预后不良组临床资料比较" "将丁苯酞组中52例患者根据90 d mRS评分再次分为预后良好组和预后不良组。预后良好组侧支循环形成的比例及血流改善的比例均高于对照组（均P＜0.05），预后良好组中出院时NIHSS评分≤8分的比例高于对照组，NIHSS评分≥16分的比例明显低于对照组（P＜0.05），见表2。提示丁苯酞可以明显改善脑卒中后的神经功能。

2.3" "有无侧支循环与出院时NIHSS评分比较" "将102例患者分为有侧支循环形成（n=47）和无侧支循环形成（n=55）两组，有侧支循环形成组的NIHSS评分较无侧支循环形成组低[（8.57±2.05）分vs（10.02±3.72）分，t=2.373，P=0.019]，提示侧支循环形成的建立能改善神经神经功能缺损程度。

3" "讨" " " 论

侧支循环是最近热门的研究课题，它提供氧气和其他营养物质，改善大脑缺血损伤[10]。研究[11]表明，充足的侧支循环对于神经元和组织的存活及修复至关重要。有学者[12]发现，侧支循环状态与急性缺血性脑卒中患者最终梗死体积相关。了解缺血性脑卒中患者的侧支循环状况，可为静脉内或动脉内再灌注治疗提供有价值的预后信息[13]。同时，良好的侧支循环可以降低溶栓和（或）血管内治疗后的出血转化率[14-15]。这种效果不仅限于接受静脉溶栓治疗的患者，还可见于未接受静脉溶栓治疗的超急性血管内治疗者，甚至有效率可翻番[16]。一般来说，侧支循环的稳定性会随着年龄和其他血管合并症（如高血压、糖尿病）而变差。实际上，一些侧支血流在急性缺血性脑卒中发作后迅速开放或形成，与动脉粥样硬化危险因素无关。为此，发达的侧支循环与缩小梗死体积、改善神经系统长期预后有关，且一旦实现有效的再通就会迅速消失[17]。本研究发现，有侧支循环形成的患者出院时NIHSS评分较无侧支循环形成者低；丁苯酞治疗预后良好组的侧支循环形成比例较预后不良组高，表明侧支循环的形成可改善血供和神经神经功能缺损程度。

缺血性脑卒中发病多是由于急性脑血管闭塞导致局部组织缺血缺氧，从而导致神经功能缺损[18]。因此尽快重建血流，拯救缺血半暗带区，建立局部侧支循环以促进血管再通，保证早期再灌注，挽救损伤的脑组织，保护神经功能是治疗急性缺血性脑卒中的首要目标[19]。目前治疗脑梗死主要有静脉溶栓和动脉溶栓或取栓，但静脉溶栓对患者血压、血糖和近期有出血倾向者有一定的要求，动脉溶栓或取栓由于费用高，不易被患者普遍接受，只能使部分人受益[20]。而丁苯酞弥补了上述药物的不足。

丁苯酞又称芹菜甲素，是一种基于消旋-3-正丁基苯酞的合成化合物，是脂溶性物质，可以自由穿过血脑屏障[21]。丁苯酞作用机制很多，它通过抑制氧化应激损伤、线粒体损伤、神经元凋亡和神经炎症等机制，对脑缺血后发挥保护作用[22-24]。还能抑制血小板聚集，调节能量代谢稳态，改善微循环，减缓神经功能缺损[25]。在缺血性脑卒中急性和亚急性期能诱导血管舒张，抑制血栓形成，改善缺血性损伤，促进卒中后恢复[26]。抑制自由由基的释放，提高缺血性脑损伤过程中抗氧化酶的活性[27]。在减轻脑水肿、保护血脑屏障和改善内皮细胞功能方面具有重要作用[28]。通过降低血脂水平和抑制炎症，延缓动脉粥样硬化的发生。一项随机双盲研究[29]中，缺血性脑卒中573例患者发病48 h内接受丁苯酞治疗，通过mRS评价，发现预后显著改善，且丁苯酞治疗缺血性脑血管病的有效率高达74.7%，不良反应发生率低[30]。本研究发现，丁苯酞组患者90 d神经系统功能较对照组明显改善。因此，丁苯酞治疗可促进侧支循环形成，可能丁苯酞对神经功能改善作用还与其能促进侧支循环形成有关。

本研究将丁苯肽、侧支循环、卒中预后三者联系在一起，观察丁苯肽在侧支循环形成方面的作用，研究了侧支循环对神经功能缺损的影响，进一步探讨了丁苯肽对卒中预后的影响，为临床治疗提供了充分的依据。

不足：（1）老年患者可能存在颞窗穿透不良，导致纳入病例数有限，故未对侧支循环进行进一步分级讨论。（2）因TCD只能监测大血管血流情况，故本研究主要针对颅内大血管病变，小血管病变患者未纳入本研究，而脑小血管病在临床上非常多见，今后将进一步探讨丁苯肽在脑小血管病中如何发挥作用。

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