白细胞介素-27的研究新进展

[摘" "要]" "IL-27属于IL-6/IL-12细胞因子家族，通过IL-27受体（IL-27 receptor， IL-27R）激活Janus激酶/信号传导及转录激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription， JAK/STAT）和p38/MAPK信号通路在感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等多种疾病发挥促炎和抗炎的双重作用。目前IL-27在肥胖相关疾病中的作用已成为研究热点。现就IL-27的生物学特点、功能及在各类疾病中的研究新进展作一综述。

[关键词]" "白细胞介素-27；感染性疾病；自身免疫性疾病；肿瘤；代谢性疾病

[中图分类号]" "R392 R5" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）04-0379-05

Recent advances in the study of interleukin-27

[Abstract]" "IL-27 belongs to the IL-6/IL-12 cytokine family， which activates Janus kinase/signal transducer and activator of transcription（JAK/STAT） and p38/MAPK signaling pathways through IL-27 receptor（IL-27R） to play a dual role of pro-inflammatory and anti-inflammatory in various diseases such as infectious diseases， autoimmune diseases and tumor. In recent years， studies have found the role of IL-27 in obesity-related diseases， which has become a research hotspot. The biological characteristics， functions and new research progress of IL-27 in various diseases are reviewed.

[Key words]" "interleukin-27; infectious diseases; autoimmune diseases; tumor; metabolic diseases

IL-27是2002年新发现的IL-6/IL-12家族细胞因子，由巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cell， DC）等抗原提呈细胞（antigen-presenting cells， APCs）产生，能促进T细胞增殖并向辅助性T淋巴细胞（helper T lymphocyte， Th）方向分化，已证实其在感染、自身免疫、肿瘤免疫等多种疾病中发挥促炎和抗炎的双重作用。本文就IL-27的生物学特点、功能及其在感染、自身免疫、肿瘤、代谢等疾病中的研究进展予以综述。

1" "IL-27的生物学特性

1.1" "IL-27及其受体的分子结构与表达分布" "IL-27属于IL-6/IL-12细胞因子家族，是巨噬细胞和DC等APCs产生的由EB病毒诱导基因3（Epstein-Barr virus-induced gene 3， EBI-3）和p28两个亚基通过二硫键组成的异源二聚体细胞因子，IL-27受体（IL-27 receptor， IL-27R）主要表达于初始及活化的CD4+T细胞、静息自然杀伤T细胞（natural killer T cell， NKT），也表达于活化的B细胞、肥大细胞、内皮细胞等，由IL-27Rα（又称为WSX-1或TCCR）和糖蛋白130（glycoprotein 130， gp130）组成，gp130为IL-6/IL-12家族细胞因子受体共有部分，广泛分布于各类组织细胞表面。结合亚基WSX-1主要存在于淋巴组织中，与APCs分泌的IL-27结合后激活由gp130介导的Janus激酶/信号传导及转录激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription， JAK/STAT）通路[1]，进一步发挥相应的生物学效应。

1.2" "IL-27的免疫学功能及机制" "IL-27通过JAK/STAT信号通路在不同的细胞中诱导多种功能：CD4+T细胞的增殖，Th1细胞的极化，细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte， CTL）的激活，NKT的产生以及巨噬细胞和DC的分化[2]。此外，IL-27也可通过巨噬细胞中的转化生长因子-β激酶1（transforming growth factor-β activated kinase 1， TAK1）激活MAPK信号通路[3]，活化转录因子c-Maf和Ap1，影响巨噬细胞的增殖和分化。

IL-27可通过调节转录因子T-bet，促进Th1细胞分化。当IL-27/WSX-1相互作用后STAT1被激活，T-bet表达增加，T-bet仅在Th1细胞上表达，是Th1启动的关键转录因子，可以诱导IL-12Rβ2表达上调，从而使初始CD4+T细胞对IL-12产生免疫应答，进而分化为成熟的Th1细胞。IL-27还能上调单核细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex， MHC）Ⅰ类分子和MHCⅡ类分子、协同刺激分子CD80、CD86以及黏附分子CD54的表达，从而促进炎性反应[4]。

IL-27也可通过诱导转录因子c-Maf、芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）、早期生长反应蛋白2（early growth response protein 2， EGR-2）和B细胞诱导成熟蛋白1（B lymphocyte induced maturation protein 1， Blimp-1）促进调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）和IL-10的生成，表明IL-27还具有抗炎特性。IL-27对Th1、Th2和Th17也有抑制作用：IL-27通过诱导细胞因子信号转导抑制因子3表达来抑制CD28介导的IL-2生成从而对Th1免疫反应起到抑制效应；IL-27还抑制Th2和Th17细胞的增殖及其相关细胞因子的分泌[4]。

2" "IL-27与各类疾病

2.1" "IL-27与感染性疾病" "在细菌感染早期，IL-27能诱导Th1反应，促进T细胞、NKT、肥大细胞和单核细胞活化增生产生炎性细胞因子，导致炎症反应，进而引起机体一系列反应，如局部红肿热痛及功能障碍等[5]，而在感染后期主要发挥免疫抑制作用，抑制效应T细胞增殖，诱导抑制性细胞因子的产生，限制炎性反应对机体造成病理损害。L.F.WANG等[6]发现在人类和小鼠的艰难梭菌感染（C.difficile infection， CDI）过程中血清IL-27的水平升高。小鼠实验进一步发现，与野生型（wild type， WT）对照组相比，感染的WSX-1-/-小鼠在CDI期间体质量减轻更显著，结肠组织学损伤更强，艰难梭菌清除率降低，小鼠存活率下降。对WSX-1-/-小鼠给予重组IL-27后CDI相关的死亡率降低，组织病理学受抑制，CDI后WT小鼠的艰难梭菌清除率得到显著改善。IL-27通过下调IL-17A和IL-23以及上调IL-10和IFN-γ的抗感染免疫模式参与CDI的发生与发展。闫晶晶等[7]在肺炎链球菌感染的急性中耳炎小鼠模型中，证实IL-27通过抑制PI3K信号的磷酸化来调节中性粒细胞对病菌的清除，从而实现对小鼠中耳组织的保护。C.H？魻LSCHER等[8]发现IL-27在结核分枝杆菌感染免疫应答中发挥双重作用，一方面，IL-27通过限制T细胞的扩增和IFN-γ的产生来抑制抗结核分枝杆菌免疫的过度应答；另一方面，IL-27可以诱导STAT3磷酸化和抑制腹膜巨噬细胞产生TNF、IL-12，提示IL-27可以通过调节活化的炎症巨噬细胞水平上TNF和IL-12的产生来预防病理性Th1型免疫应答，即抑制过度炎症反应，限制慢性炎性反应造成的最终病理损害。

IL-27在多种病毒感染性疾病中发挥不同作用。研究[9]表明IL-27是一种抗病毒细胞因子，在体内和体外均可抑制多种病毒感染，包括HIV、HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus， HSV）、流感病毒等。IL-27的抗病毒作用主要分为IFN依赖和非IFN依赖机制。干扰素依赖机制主要有：（1）IL-27促进Ⅰ型和Ⅲ型IFN的产生，从而导致IFN刺激基因（IFN-stimulated genes， ISGs）的转录。（2）Ⅰ型IFN诱导的IL-27可诱导三结构域蛋白25（tripartite motif-containing protein， TRIM）的表达。（3）IL-27与IL-6R形成复合物，增加Ⅰ型和Ⅲ型IFN的产生，导致ISG的转录。（4）IL-27促进T细胞和自然杀伤（natural killer， NK）细胞产生Ⅱ型IFN。（5）IL-27促进浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells， pDCs）分化，导致IFN产生增加[9]。非IFN依赖性机制主要有：（1）IL-27直接促进ISGs的转录。（2）IL-27诱导可能靶向病毒的miRNAs表达。（3）IL-27增强Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs）的表达和信号传递能力，可能影响病毒感染期间对病原相关分子模式和损伤相关分子模式的识别。（4）IL-27增加促炎细胞因子和趋化因子的产生。（5）IL-27促进T细胞产生IL-10，以介导病毒感染期间的免疫病理。（6）IL-27通过增加颗粒酶B、受激活调节正常T细胞表达和分泌因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和巨噬细胞炎症蛋白1-α来增强NK细胞的功能[9]。Y.H.CAO等[10]发现IL-27在HBV感染期间促进肝细胞产生Ⅰ型和Ⅲ型IFN，导致ISGs的表达增加，并抑制HBV复制。G.Y.TAN等[11]发现IL-27在IFN诱导的TRIM25上调中具有关键作用，在TRIM25敲除HepG2细胞中，Ⅰ型IFN的产生持续减弱，HBV复制增加，而TRIM25在HepG2细胞中的过表达导致IFN产生增加和HBV复制减少，表明Ⅰ型IFN诱导的TRIM25是抑制HBV复制的重要因素，IFN-IL-27-TRIM25轴在未来HBV靶点治疗值得进一步深入探究。T.GREENWELL-WILD等[12]发现IL-27可以诱导IFN-α的产生，增强APOBEC胞苷脱氨酶的表达以抑制HIV的复制。T.IMAMICHI等[13]用人外周血CD4+T细胞和单核细胞起源的巨噬细胞对HIV感染研究发现，IL-27可以诱导单核细胞起源的巨噬细胞产生各种ISGs而产生抗HIV作用，其作用机制与IFN-α作用相似。

2.2" "IL-27与自身免疫性疾病" "IL-27作为一个重要的免疫调节因子，除了调节Th1和Th2的平衡，还参与1型调节性T细胞（type 1 regulatory T cell， Tr1）和Th17细胞的诱导、分化。Tr1主要产生抗炎因子IL-10、TGF-β，而Th17主要产生促炎因子IL-17。G.MURUGAIYAN等[14]研究发现，IL-27可以通过诱导CD4+T细胞分化为Tr1从而产生高水平IL-10、抑制Th17产生IL-17发挥抗炎作用。因此，IL-27在自身免疫诱导的炎症反应中发挥双重作用，参与多种自身免疫性疾病的发生和发展。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性自身免疫性疾病，IL-27可以在RA的背景下调节Th17细胞和Treg之间的平衡，降低关节和体循环中促炎IL-17的水平，从而减缓疾病进展[15]。IL-27通过STAT3信号传导机制抑制CD4+T细胞中的NF-κB受体激活因子配体表达，从而抑制碎骨形成并减缓骨组织的破坏[15]。IL-27还可以抑制巨噬细胞和RA-成纤维细胞样滑膜细胞产生IL-17的能力，从而抑制CCL2、CXCL1和CXCL5的合成，减缓RA的进展[15]。

实验性变应性脑脊髓炎（experimentally allergic encephalomyelitis， EAE）是一种由Th1细胞介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病。J.F.LI等[16]发现在小鼠EAE模型中，中枢神经系统和淋巴结APCs的EBI3 mRNA和p28 mRNA水平升高，疾病最严重时达峰值，且在疾病早期中枢神经系统和淋巴结中WSX-1 mRNA的水平上调。通过构建WSX-1缺陷小鼠模型发现，WSX-1缺陷小鼠比野生小鼠对EAE明显易感且伴随中枢神经系统Th17细胞增加、IL-17高水平分泌，提示IL-27通过抑制T细胞和Th17细胞分化参与EAE的进展[17]。

克罗恩病（crohn disease， CD）是一种原因不明的慢性肉芽肿性炎症疾病，C.SCHMIDT等[18]证实CD是一种Th1型反应，通过实时RT-PCR检测发现IL-27p28和EBI3 mRNA水平在CD活动期患者肠黏膜细胞中水平明显升高。F.LAROUSSERIE等[19]证实EBI3和p28在CD患者肠壁或肠系膜淋巴结中浸润的肉芽肿中共表达。IL-27通过IL-27/WSX-1信号途径诱导T-bet在CD疾病中发挥作用。IL-27/WSX-1介导的T细胞Th1极化可以诱导IFN-γ的产生加重炎症或组织损伤并活化巨噬细胞，使CD患者肠道中IL-27的产生增加，形成一种恶性循环。CD炎症组织中IL-27的局部产生可能是CD起始的关键机制。IL-27/WSX-1信号靶向为未来治疗CD提供了新思路[20]。

2.3" "IL-27与肿瘤" "IL-27可以通过促进CTL的产生和活化来增强抗肿瘤免疫[21]。R.SALCEDO等[22]发现IL-27抑制肿瘤微环境中Treg和Th17细胞的增殖，促进肿瘤CTL对肿瘤细胞的杀伤作用[22]。在小鼠结肠癌细胞CT26和乳腺癌4T1的移植肿瘤模型中，IL-27和IL-12协同作用的治疗方案通过诱导CTL的活性，增加T细胞在肿瘤中的浸润从而清除肿瘤。

IL-27通过调节T细胞亚群的分化进一步影响宿主的抗肿瘤免疫，Th1细胞以及Th1型细胞因子IFN-γ和IL-12可以有效地活化CTL和NK细胞介导的抗肿瘤免疫，而Th2细胞及Th2型细胞因子Arg-1、IL-4、IL-10等在大多数情况下具有免疫抑制效应。E.TASSI等[23]发现IL-27与IL-12协同作用可抑制肿瘤特异性Th2细胞的分化，同时促进Th1细胞的分化和IFN-γ的产生。小鼠Lewis肺癌细胞过表达IL-27增加了CTL的活化和Th1型细胞因子IFN-γ以及IL-12的产生，而Th2型细胞因子IL-10表达下调，同时下调的还有免疫抑制性分子如环氧酶、PGE-2和TGF-β1。体外过表达IL-27的Lewis肺癌细胞迁移和侵袭能力都有所下调，且其在小鼠体内的成瘤能力弱于对照的肺癌细胞[24]。

IL-27还可以通过降低肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长和转移。研究[25]发现，接种人骨髓瘤细胞BCI-H929和U266的SCID小鼠在经腹腔注射重组IL-27后肿瘤组织内血管生成素样蛋白3、血管生成素样蛋白4、CCL2、血管内皮生长因子C、血管内皮生长因子D等促血管生成因子表达下调，肿瘤内部微血管密度降低，肿瘤生长速度比空白对照组减慢。E.D.CARLO等[26]发现在前列腺癌中，IL-27能在体外抑制人前列腺癌细胞系PC3和DU145的增殖，抑制促血管生成细胞因子（血管内皮细胞生长因子受体1、环氧化酶1和成纤维细胞生长因子受体3）的表达，并上调抗血管生成细胞因子（CXCL10和金属蛋白酶组织抑制物3）的表达，显著减缓了肿瘤的生长和肿瘤内微血管的形成。

2.4" "IL-27与代谢性疾病" "暨南大学尹芝南团队[27]发现了IL-27-IL-27Rα信号通路在改善产热、饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）中发挥关键作用。通过比较肥胖人群和健康人群外周血清中细胞因子，发现IL-12家族成员（IL-27p28、IL-35和IL-12p40）在肥胖人群中显著降低[27]。全基因组关联研究[28]显示，IL-27（编码IL-27p28）的单核苷酸多态性与IR风险降低密切相关，其中rs40837A、rs153109A和rs26528T等位基因可以作为IR的保护标志物。Q.WANG等[27]研究发现IL-27在肥胖组中降低，与肥胖程度、2型糖尿病患者的空腹血糖水平均呈负相关。部分肥胖患者减重术后IL-27水平较术前提高，提示IL-27在肥胖和2型糖尿病中发挥重要作用。用高脂饮食（high-fat diet， HFD）喂养WSX-1-/-小鼠和WT小鼠，发现WSX-1-/-小鼠对HFD诱导的肥胖更为敏感，同时葡萄糖耐量、IR以及脂肪性肝炎也较WT组更为严重，证实了IL-27信号在抑制肥胖和代谢性疾病方面的保护作用[27]。体外对肥胖组WT小鼠给予重组IL-27治疗后发现其体质量和脂肪沉积明显减少，IR水平和肝脏脂肪变性程度显著改善，初步体现了IL-27在未来治疗肥胖症和IR中的强大潜力[27]。骨髓嵌合实验和不同的条件性基因敲除小鼠证实在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，IL-27-IL-27Rα信号通路直接靶向脂肪细胞，诱导p38MAPK的激活，从而驱动ATF2的激活以及随后的pGC-1α和UCP1的表达介导产热以及能量消耗[27]。未来重组IL-27可能是一种极具潜力的抗肥胖免疫治疗的生物制剂。

3" "小结与展望

IL-27-IL-27R信号通路机制复杂，既可以促进原始CD4+T细胞向Th1转化以及抑制CD4+T细胞向Th2分化促进炎症进展，又可以通过抑制Th17的分化以及抑制IL-6、IL-10、IL-23等细胞因子的分泌等途径来抑制炎症反应，在抗感染免疫中发挥重要作用。IL-27参与多种自身免疫性疾病的发生发展，既能促进Th1型细胞免疫应答，又能限制其免疫应答的强度，同时对Tr1细胞和Th17细胞的增殖、分化发挥重要的调控作用，维持机体的免疫自稳。另外IL-27在不同的自身免疫性疾病中具有不同的生物学功能，临床上应用IL-27单抗治疗自身免疫疾病前应充分考虑不同的疾病类型和免疫环境。IL-27在肿瘤性疾病中的影响也逐渐成为目前研究热点，IL-27不仅通过直接影响抗肿瘤免疫细胞、诱导肿瘤细胞凋亡，另外还抑制肿瘤血管生成、抑制上皮-间质转化等多方面参与抗肿瘤免疫，但IL-27也能够下调DC的抗原提呈能力，促进免疫抑制分子程序性死亡分子受体-1及IL-10的表达[29]，表明IL-27对抗肿瘤免疫具有双向调节作用。临床研究数据分析显示对不同类型的肿瘤，IL-27与肿瘤分期、转移程度和预后的相关性也不一样，如何利用IL-27有效地活化抗肿瘤免疫，同时降低IL-27的免疫抑制效应，值得未来进一步深入研究。IL-27在代谢领域的研究发现IL-27直接靶向脂肪细胞，诱导p38MAPK的激活，从而驱动ATF2的激活以及随后的pGC-1α和UCP1的表达，介导产热以及能量消耗，改善IR，未来是一种具有抗肥胖免疫治疗潜力的生物制剂。

随着研究的不断深入，IL-27基因及表达产物在各类疾病发生发展中发挥双向免疫调节作用，相关研究成果也越来越多，为进一步深入剖析其功能及开发新型的免疫生物制剂提供理论基础。

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