中国2型糖尿病患者骨钙素与糖化血红蛋白、尿酸的相关性研究

[摘" "要]" "目的：探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者血清骨钙素（osteocalcin， OC）水平及其与糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）、尿酸（uric acid， UA）的相关性。方法：回顾性分析苏州大学附属第一医院内分泌科住院的390例T2DM患者的病史、基本资料及实验室各项生化指标。根据患者血清OC水平的四分位数分为：Q1组（≤10.47 ng/mL）、Q2组（＞10.47～13.14 ng/mL）、Q3组（＞13.14～16.89 ng/mL）、Q4组（＞16.89 ng/mL），比较各组间OC水平差异及其与血糖、UA等指标的相关性。应用多元线性回归分析明确与OC相关的独立因素。结果：不同分组患者SBP、BMI、三酰甘油（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、UA、空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）、餐后血糖（postprandial blood glucose， PPG）、HbA1c差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。女性OC平均水平高于男性（Plt;0.001），绝经后女性OC水平显著高于男性和绝经前女性（Plt;0.001），男性高于绝经前女性（Plt;0.001）。在校正其他混杂因素后，发现OC与UA、HbA1c、BMI、FPG和糖尿病病程仍呈负相关，而与HDL-C呈正相关（Plt;0.05）。结论：UA、HbA1c、BMI、FPG的水平越低，OC水平越高，积极干预HbA1c及UA水平对改善骨质疏松有正面价值。

[关键词]" "2型糖尿病；骨钙素；血尿酸；糖化血红蛋白

[中图分类号]" "R587.1" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）04-0392-05

近年来2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者数量正在迅猛增加，特别是老年人，预计到2030年将有4.39亿人患有T2DM[1]。长期高血糖和血糖控制不佳均会导致糖尿病并发症的发生，包括肾病、视网膜病变、神经病变和大血管疾病，如急性冠状动脉综合征、间歇性跛行和中风，对公共卫生造成了严重的负担[2-3]。据报道[4]，与非糖尿病患者相比，T2DM患者骨折的风险更高，因此骨质疏松症被认为是T2DM的并发症之一，也是一种极易被忽视的糖尿病并发症。

骨质疏松症是一种常见的骨病，其特征是骨量受损、骨强度降低和骨折风险增加[5]。研究[6-7]证实，T2DM是通过降低骨质量而非骨密度来增加骨折风险。此外，T2DM患者的骨转换率是降低的。鉴于骨转换指标的变化比骨密度变化快，因此更倾向于使用这些指标来预测骨折的风险。既往认为骨钙素（osteocalcin， OC）是骨代谢的指标，是骨转换标志物之一，参与骨重塑、骨矿化和钙稳态的过程。近年来研究[8]发现OC还具有内分泌功能，可以促进胰岛β细胞增殖，增加胰岛素分泌，改善组织对胰岛素的敏感性。虽已有大量研究[9-10]证实OC参与代谢调节，但其与各临床生化指标之间的关系仍存在争议。因此，本研究试图对其与相关临床生化指标相关性进行分析，为防治骨质疏松提供更多临床依据。

1nbsp; "对象与方法

1.1" "研究对象" "选取苏州大学附属第一医院内分泌科2019年9月—2022年9月住院的T2DM患者390例。纳入标准：T2DM诊断符合2020年《中国2型糖尿病防治指南》的诊断标准。排除标准：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特定类型糖尿病患者；（2）急性传染病和恶性肿瘤患者；（3）有严重肝损害（如急性重型肝炎、ALT或ASTgt;正常上限的2.5倍）者；（4）严重肾功能损害（肌酐gt;115 μmol/L或肾小球滤过率lt;60 mL/min）者；（5）甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、甲状旁腺相关疾病者；（6）有精神疾病或近期有骨折史者；（7）3个月内服用影响骨代谢药物（双膦酸盐、降钙素、性激素、骨化醇等）者。所有参与者均书面知情同意，研究方案通过苏州大学附属第一医院伦理委员会批准（编号：KL901115）。

1.2" "研究方法" "采集所有受试者的一般背景信息，包括现在和以前的疾病、服用药物、近期骨折史。通过电子病历系统收集患者基本资料，包括年龄、性别、T2DM病程、身高、BMI、SBP、DBP等。高血压定义为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或有降压药服用史。生化指标的采集是在参与者禁食至少10 h后的第2天早上空腹采集血液样本测其空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、三酰甘油（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、尿酸（uric acid， UA）、肌酐（creatinine， Cr）、OC、HbA1c等指标，后口服75 g无水葡萄糖测餐后2 h血糖。将研究对象分别按OC水平分组，比较上述指标的差异，并分析OC与各项指标的相关性，找出与OC相关的独立危险因素。

1.3" "统计学方法" "统计分析采用SPSS 19.0软件（IBM Corp， Armonk， NY， USA），作图采用GraphPad Prism10.0版软件（GraphPad software， San diego， California USA）。具有正态分布的连续变量以x±s表示，组间差异采用单因素方差分析，不同性别之间的OC水平比较使用独立样本t检验，探究OC与各临床生化指标相关性采用Pearson相关分析。OC独立相关因素的分析采用多元线性回归分析。双侧P值的统计学显著性阈值为0.05。

2" "结" " " 果

2.1" "基线特征及组间差异" "将390例T2DM患者的血清OC水平按四分位数分为：Q1组（n=98）：≤10.47 ng/mL；Q2（n=98）：gt;10.47～13.14 ng/mL；Q3（n=98）：gt;13.14～16.89 ng/mL；Q4（n=96）：＞16.89 ng/mL。单因素方差分析显示，组间SBP、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FPG、PPG、HbA1c差异均有统计学意义（均P＜0.05）；然而，在年龄、糖尿病病程和DBP方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2" "不同性别间OC水平的比较" "独立样本t检验发现，女性的OC水平显著高于男性[（15.84±3.40） ng/mL vs （13.03±2.60） ng/mL， Plt;0.001]。进一步分析绝经前女性和绝经后女性与男性OC水平差异提示：绝经前女性为（11.21±2.91） ng/mL，绝经后女性为（18.17±3.43） ng/mL，男性为（13.03±2.30） ng/mL，绝经后女性OC水平显著高于男性和绝经前女性（Plt;0.001），而男性OC水平也显著高于绝经前女性（Plt;0.001），见图1。

2.3" "OC与各临床生化指标的相关性分析" "应用Pearson相关分析OC与各种临床生化指标的相关性，发现血清OC水平与年龄、TC、HDL-C呈正相关，与糖尿病病程、BMI、TG、LDL-C、Cr、UA、FPG、PPG、HbA1c呈负相关，见表2。

2.4" "OC的独立影响因素分析" "应用多元线性回归分析确定OC的独立影响因素，结果表明OC与UA、HbA1c、BMI、FBG、糖尿病病程呈显著负相关，与HDL-C呈正相关，见表3。

进一步选取年龄、糖尿病病程、SBP、DBP、BMI、Cr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、PPG、HbA1c为自变量，OC为因变量，采用3种逐步回归模型进行分析，建立3个模型。结果显示，各模型的OC与HbA1c和UA均呈显著负相关，见表4。

2.5" "不同UA分组及HbA1c分组患者OC水平变化" "本研究将UA和HbA1c按数值的三分位数进行分层，结果显示UA水平越高，HbA1c越高，高OC比例越低，见图2～3。

3" "讨" " " 论

OC作为骨细胞外基质的重要成分，已被广泛视为反映骨代谢的特异性标志物。近年来研究[9]发现OC还具有内分泌功能，参与能量代谢调节。OC是由成骨细胞合成和分泌的一种非特异性胶原骨基质蛋白，由46～50个氨基酸残基组成的直链多肽[11]，存储于骨基质中，通过破骨细胞的骨吸收作用释放入血，其分子结构在21、24、27位有3个γ-羧基谷氨酸残基，需进行维生素K依赖的羧基化修饰，该过程需要两种酶的催化，它们是受体样跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶和维生素K依赖的γ-谷氨酸羧化酶[9]。OC主要有两种形式：一种是羧化的OC，主要参与骨矿化；另一种是羧化不全的OC，主要参与能量代谢，受维生素K浓度控制[12]。分析T2DM患者中OC水平及其与临床生化指标关系对疾病的预防、治疗、预后评估及并发症防治起到良好的预警作用。

本研究发现OC与UA水平之间存在显著的负相关关系，这与许多研究结果[5， 13-15]一致。据报道[5， 16]，活性氧参与骨质疏松的发生发展，激活破骨前细胞向破骨细胞分化。UA作为嘌呤分解代谢的最终产物，由于其抗氧化能力，已被认为是骨质疏松症的保护因素[17-18]。体外研究[13]表明，UA以剂量依赖的方式抑制破骨细胞的形成，且破骨细胞前体中活性氧的形成也减少，为临床发现提供了实验室支持。但日本一项对512例男性T2DM老年患者的研究[19]发现，UA与骨密度或骨转换标志物无关，研究对象基本特征的差异、地域差异和种族差异可能是导致研究结果差异的主要原因。本研究进一步的UC分层研究显示随着UA水平的升高，高OC水平的比例越低，提示降低UA水平可增加OC水平，从而延缓骨质疏松的发生及进展。

此外，本研究发现OC与HbA1c和FPG呈负相关，提示OC可能与葡萄糖的代谢有关，这与之前的研究结果[20-21]相符。OC，尤其是羧化不全的OC，可显著诱导胰岛素基因（Ins 1、Ins 2）和胰岛素增殖基因（CyclinD2、Cdk4）表达[8]，同时增加脂联素表达，从而增加胰岛素分泌，降低胰岛素抵抗，从而降低葡萄糖和脂肪含量[22]。与此同时，F.L.BILOTTA等[23]首次发现慢性高血糖在基因转录水平上降低OC基因的表达，通过生物信息学分析证实，这可能是由于葡萄糖介导对OC启动子区域中假定的ChREBP共识位点的影响，并证实小鼠体内存在骨-胰内分泌环。而本研究提示良好的控制FPG和HbA1c可以提高OC水平，从而延缓骨质疏松症的发生，为骨质疏松的预防及延缓病情进展提供了临床证据。

此外，本研究在肥胖和脂质代谢方面也有发现，结果提示OC与BMI呈负相关，而与HDL-C呈正相关。虽然有少数研究[5， 24-25]得出了与本研究一致的结果，但样本量较小，疾病程度各不相同。有研究[26-27]已表明绝经后妇女血清OC水平显著高于男性和绝经前妇女，这与本研究结果一致，原因可能是绝经后女性骨破坏增加的同时也加速骨形成。

本研究也有一些局限性：首先，作为一项横断面研究，缺少纵向队列随访研究的结果，无法阐述血清OC水平与临床生化指标之间的因果关系。其次，尽管试图考虑尽可能多的混杂因素，但不能完全排除其他潜在混杂因素的存在。第三，本研究只测量了总OC质量浓度，没有考虑OC的不同形态和维生素K的水平。最后，研究人群仅限于住院T2DM患者，病情可能更严重，且未考虑其他类型糖尿病，故不能代表所有糖尿病患者。有必要进行更大样本量的纵向研究以明确OC与各项指标以及其他糖尿病之间的关系。

综上所述，T2DM早期通过良好控制UA、HbA1c、BMI和FPG可以提高OC水平，从而改善能量代谢及降低T2DM患者骨折的风险，为骨质疏松症的防治提供了临床依据。

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