丁苯酞联合奥拉西坦治疗轻度血管性认知功能障碍的有效性和安全性

王东枝

[摘要] 目的 探究丁苯酞联合奥拉西坦治疗轻度血管性认知功能障碍的有效性和安全性。 方法 选取2013年11月～2015年11月河北省衡水市第二人民医院收治的106例轻度血管性认知功能障碍患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组各53例。给予对照组奥拉西坦，在对照组的基础上研究组加用丁苯酞。比较两组患者的临床疗效、治疗前后认知功能评分、日常生活能力评分，以及不良反应发生率。 结果 治疗后两组患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分中延迟回忆、注意力、视空间与执行力、定向力、抽象能力、语言能力、命名能力以及总分均显著升高（P < 0.05），研究组显著高于对照组（P < 0.05）；治疗后两组简易精神状态评价量表（MMSE）和日常生活能力量表（ADL）评分均显著升高（P < 0.01），研究组ADL评分显著高于对照组（P < 0.01），两组MMSE评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后研究组总有效率显著高于对照组（P < 0.05），但不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 丁苯酞联合奥拉西坦可显著改善轻度血管性认知功能障碍患者的认知功能，提高患者日常生活能力，且不良反应少，具有推广价值。

[关键词] 血管性认知障碍；丁苯酞；奥拉西坦；认知功能

[中图分类号] R749.13 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0052-04

[Abstract] Objective To discuss the effectiveness and safety of Butylphthalide combined with Oxiracetam in the treatment of mild vascular cognitive impairment. Methods One hundred and six patients with mild vascular cognitive impairment in the Second Peoples Hospital of Hengshui City from November 2013 to November 2015 were selected as the research subjects， who were divided into control group and study group by a random digital table， with 53 cases in each group. The control group was given Oxiracetam， while the study group was given Butylphthalide based on the control group. The clinical therapeutic effect， cognitive function scores before and after treatment and daily life ability scores were compared between the two groups， as well as the incidence rates of adverse reactions. Results The scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） such as delaying recall， attention， visual spatial and executive ability， orientation ability， abstract ability， language ability， naming ability and total scores in the two groups after treatment were significantly increased （P < 0.05）， which in the study group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The mini mental state assessment （MMSE） and ability of daily living （ADL） scores in the two groups after treatment were significantly increased （P < 0.01）， between which the ADL score in the study group was significantly higher than that in the control group （P < 0.01）， while the difference in the scores of MMSE between the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. The total effective rate in the study group after treatment was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）， but the difference in the incidence rate of adverse reactions was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Butylphthalide combined with Oxiracetam can significantly improve the cognitive function of patients with mild vascular cognitive impairment and increase the daily life abilities， with less adverse reactions， which has value of promotion.

[Key words] Vascular cognitive impairment； Butylphthalide； Oxiracetam； Cognitive function

血管性认知功能障碍是指由高血压、糖尿病等脑血管病危险因素以及明显或不明显脑血管病引起的认知损害综合征，即由血管因素导致的不同程度的认知障碍。血管性认知功能障碍患者语言、视觉空间技能、情感、认知等均存在一定损伤，若不进行及时有效的治疗，严重影响患者的生活质量[1]。目前，临床上对于该病主要采用丁苯酞或奥拉西坦治疗，但资料显示[2-3]，单纯采用上述两种药物治疗，治疗时间长，患者恢复慢，临床疗效并不理想。为提高临床治疗效果，本研究特选取106例患者探究丁苯酞联合奥拉西坦治疗轻度血管性认知功能障碍的临床效果以及安全性，旨在为临床制订最佳治疗方案提供科学依据。现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年11月～2015年11月河北省衡水市第二人民医院（以下简称“我院”）收治的106例轻度血管性认知障碍患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组各53例。其中对照组男35例，女18例；年龄33～72岁，平均（51.14±11.02）岁；病程3～7个月，平均（5.21±0.65）个月；合并疾病：高血压21例，高血脂13例，糖尿病12例，其他7例。研究组男31例，女22例；年龄35～73岁，平均（52.41±10.24）岁；病程3～7个月，平均（5.41±0.45）个月；合并疾病：高血压20例，高血脂16例，糖尿病11例，其他6例。两组患者性别、年龄、病程以及合并疾病比较差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 纳入与排除标准

①符合《血管性认知障碍诊治指南》[4]中关于血管性认知障碍的诊断标准；②了解本实验，且自愿签订知情同意书；③存在脑血管病危险因素或伴有脑血管病；④认知功能损害呈波动性进展；⑤记忆力轻度损伤或保留；⑥简易精神状态评价量表（MMSE）评分24～27分，未达到痴呆标准。排除标准：①伴有严重心、肝肾功能不全或凝血功能障碍且无法纠正者；②其他原因或原因不明的认知障碍；③有精神疾病史者；④依从性较差，不配合治疗。

1.3 治疗方法

所有患者均给予抗血小板聚集、改善脑循环以及基础病对症常规治疗，在此基础上对照组采用奥拉西坦治疗，服用方法与剂量如下：口服奥拉西坦胶囊（石药集团欧意药业有限公司，规格：400 mg，批准文号：国药准字H20031033，产品批号：20130406）800 mg/次，3次/d，3个月为1个疗程，持续治疗1个疗程。研究组采用丁苯酞联合奥拉西坦治疗，奥拉西坦用药方式及剂量均参照对照组，丁苯酞用法与剂量如下：口服丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，规格：100 mg，批准文号：国药准字H20050299，产品批号：20140704）200 mg/次，3次/d，4周为1个疗程，持续治疗3个疗程。

1.4 观察指标与评定标准

1.4.1 采用MoCA评估两组患者认知功能 MoCA量表主要包括命名能力、视空间和执行能力、注意力、抽象能力、语言能力、延迟回忆和定向力共7个维度（共12个问题），总分即为各维度评分总和，总分30分，分值越低，表示认知功能障碍越严重，分值超过26分则视为正常。

1.4.2 采用MMSE及ADL量表评估两组患者精神状态以及日常生活能力 MMSE量表包括记忆力、定向力、注意计算力、语言能力等维度，满分30分，>27～30分为正常，>24～27分为轻度认知障碍；>19～24分为中度认知障碍；≤19分为重度认知障碍。日常生活能力（ADL）量表主要对穿衣、梳洗、行走、进食、上厕所、洗澡等躯体生活领域能力采用4级评分法进行评定，各项总分即为ADL得分。满分100分，分值越高表示日常生活能力越强。

1.4.3 比较两组患者的临床疗效 根据MoCA评分结果将治疗效果分为显效、有效、无效。显效：MoCA评分增加超过5分；有效：MoCA评分较治疗前增加3～5分；无效：MoCA评分较治疗前增加<3分甚至减少。总有效=显效+有效。

1.4.4 观察两组患者不良反应 不良反应主要包括治疗期间出现耳鸣、耳闷等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级比较采用Wilcoxon秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MoCA评分比较

治疗前两组患者延迟回忆、注意力、视空间与执行能力、定向力、抽象能力、语言能力、命名能力以及总分比较差异均无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组患者上述评分均较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05），且研究组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后MMSE 和ADL评分比较

治疗前两组患者MMSE和ADL评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组上述评分均较治疗前显著升高，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；ADL评分研究组显著高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01），而MMSE评分组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 临床疗效比较

两组患者临床疗效差异有统计学意义（P < 0.05），且研究组治疗总有效率为88.68%，显著高于对照组的67.92%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 不良反应

治疗期间对照组出现头昏1例，食欲不振恶心呕吐2例，耳鸣1例，耳闷1例，不良反应发生率为9.43%；研究组出现头昏2例，食欲不振恶心呕吐1例，耳鸣2例，耳闷3例，不良反应发生率为15.09%；研究组不良反应发生率稍高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

血管性认知功能障碍是一种脑功能损伤的慢性病，血管认知功能障碍有不同亚型，而不同亚型的血管和组织损伤类型各异，认知功能障碍发生的机制也各不相同，但其共同发病机制为血管机制。缺血性及出血性脑血管病均可导致血管认知障碍的发生。例如多发性脑梗死、关键部位梗死、边缘叶梗死的缺血性损害，均有共同的血管性危险因素[5-6]。而小血管病、皮质脑萎缩、白质功能障碍以及腔隙性梗死等相关脑血管病变部分和数量在血管性认知障碍的发病过程中均发挥着重要作用。其中小血管病主要包括小动脉壁的玻璃样变性，脑淀粉样血管病及伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，而这些病变均可导致病变区域脑组织灌注量显著减少，神经细胞异常兴奋，脑代谢率明显下降，从而导致思维过程缓慢，认知功能下降，形成血管性认知障碍[7-8]。

奥拉西坦为吡咯烷酮类药物，人体吸收后在脑中隔、海马、皮层和纹状体等部位均呈现药物高浓度，可显著缓解患者临床症状。有研究指出奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍机制多样，主要包括：①该药物具有胆碱能作用，可作用于中枢网状结构，促进乙酰胆碱的释放，提高乙酰胆碱浓度，进而激活调节胆碱能上的激活系统，调节其神经元，从而达到抗遗忘的作用[9-10]；②该药物作用于大脑回部、海马区的谷氨酸受体，促进其代谢，增加其电位，改善长时程记忆；③该药物可促进皮质联络纤维可塑性的恢复及正常脑组织功能重建，恢复脑神经功能，改善神经缺损[11]。有关资料显示[12]，采用奥拉西坦治疗血管性认知障碍，可缓解临床症状，但单纯使用该药物临床疗效并不明显。在本实验结果中，对照组仅仅采用奥拉西坦治疗，其认知功能与日常生活能力的提高程度较小，且总有效率仅为67.92%，偏低，与上述研究结论一致。

由于血管性认知功能障碍发病机制较为复杂，目前对于该病尚无特效药，而单一药物很难达到令人满意的治疗效果。因此，临床上提倡采用联合用药的方式进行治疗[13]。丁苯酞是一种人工合成的消旋体，其主要活性成分为dl-3-正丁基苯酞。该药物为多靶点抗脑缺血药物，可有效改善线粒体功能，促进脑血管中NO和PGI2水平升高，同时抑制谷氨酸的释放，降低其水平。并且可使细胞中钙离子和花生四烯酸水平降低，进而抑制自由基的释放，提高抗氧化酶活性，降低脑部梗死范围，缓解神经功能损伤，改善脑部供血，缓解临床症状[14-16]。有关研究表明[17-18]，丁苯酞对缺血部分循环有一定的调整作用，进而对线粒体双重机制进行保护，提高脑部代谢率，降低神经元凋亡速度。此外还可改善脑部由于缺血造成的脑水肿，缓解神经损伤，防止血小板聚集，降低血栓发生的可能性。此外，丁苯酞可通过改善血红素加氧酶水平，对脑缺血皮城以及海马神经元变性起到改善作用。有关研究表明[19]，丁苯酞联合奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍的效果显著。在本研究中，研究组患者认知功能与日常生活能力改善情况显著优于对照组，与上述研究结论一致。

对于采用丁苯酞联合奥拉西坦治疗血管性认知功能障碍患者的安全性，有关研究表明[20-23]，采用该治疗方法不良反应少，安全性高，有利于患者恢复。本研究对象80%以上无不良反应，10%左右出现轻微头昏、食欲不振、恶心呕吐、耳鸣、耳闷、对机体影响较小，均未采取任何处理措施，停药后不良反应逐渐消失，与上述研究结论一致。推测其原因：丁苯酞不良反应轻微，停药后可在短时间内恢复。奥拉西坦经临床试验证明无严重不良事件，存在轻微恶心、精神兴奋、睡眠紊乱等轻微不良反应，同丁苯酞一样，停药后可自行恢复。二者联合使用未增加不良反应，安全性较高。

综上所述，轻度血管性认知障碍发病机制较为复杂，提倡采用联合用药的方式进行治疗，丁苯酞联合奥拉西坦治疗该病的临床效果显著，可显著改善患者认知功能，提高其日常生活能力，且不良反应少，安全性高，具有临床应用价值。

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（收稿日期：2016-07-10 本文编辑：任 念）