针刺治疗对原发性痛经患者脑镜像同伦连接的影响

摘要：目的 "基于静息态功能磁共振成像探讨原发性痛经（PDM）患者双侧大脑半球间体素-镜像同伦连接（VMHC）以及针刺治疗前后VMHC的变化，分析PDM针刺治疗前后VMHC值的改变与临床量表评分的相关性。方法 "纳入2021年9月～2022年9月陕西中医药大学58例PDM患者为PDM组，同期50例健康者作为健康对照组，在经期第1～3天进行静息态功能磁共振成像扫描，并填写疼痛视觉模拟量表（VAS）、COX痛经症状量表（CMSS）、焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）。PDM组在下一个经期前1周进行连续针刺三阴交和关元穴组穴治疗，参与完整针刺的PDM组有30例。采用基于VMHC方法、Matlab平台的DPABI软件进行双样本t检验及配对t检验，观察两组受试者之间及PDM组在针刺治疗前后VMHC值有差异的脑区；采用Spearman相关性分析PDM组针刺治疗前后VMHC值的改变与临床量表评分改变之间的相关性。结果 "PDM组与健康对照组在VAS、CMSS、SAS、SDS量表评分的差异均有统计学意义（Plt;0.001）。PDM组针刺治疗前后，在VAS、CMSS、SAS、SDS量表评分的差异均有统计学意义（Plt;0.01）。与健康对照组相比，PDM组VMHC值升高的脑区主要包括双侧后扣带皮层、梭状回、颞上回/颞中回、壳核，VMHC值减低的脑区包括双侧前额叶皮层（体素水平Plt;0.001，组水平Plt;0.05）。PDM组针刺后在双侧中扣带皮层、枕下回VMHC值减低；相关性分析结果显示，PDM组针刺后双侧枕下回VMHC值的减低与CMSS总发作时间量表评分改变呈正相关（r=0.398，Plt;0.05）。结论 "基于静息态功能磁共振成像及VMHC方法，PDM患者双侧大脑半球间对称脑区存在一定的同伦功能连接障碍。针刺治疗对PDM患者具有良好的临床疗效，并且减低了双侧中扣带皮层、枕下回VMHC值，这些异常脑区主要位于痛觉传导通路，可能参与了针刺治疗原发性痛经的中枢镇痛。

关键词：原发性痛经；静息态功能磁共振成像；体素-镜像同伦连接

Effect of acupuncture on brain voxel-mirrored homotopic connectivity in patients with primary dysmenorrhea

WEI Wei1， FAN Lihua1， MA Xiaotong1， JIA Yingfei2， WANG Mi1， YAN Yangyang1， ZHANG Cong2， ZHENG Yunsong1， 2

1Department of Medical Imaging， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712000， China; 2School of Medical Technology， Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712046， China

Abstract： Objective To investigate the changes in voxel-mirrored homotopic connectivity （VMHC） in bilateral cerebral hemispheres of patients with primary dysmenorrhea （PDM） ， as well as the changes in VMHC before and after acupuncture treatment， and the changes of VMHC before and after acupuncture treatment， using resting-state functional magnetic resonance imaging， and to analyze the correlation between VMHC value and clinical scale scores before and after acupuncture treatment in PDM group. Methods Fifty-eight patients with PDM in Shaanxi University of Chinese Medicine from September 2021 to September 2022 were prospectively included as the PDM group， and 50 healthy subjects from the same period were selected as the healthy control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging scan was performed on the 1st to 3rd day of menstruation. The visual analogue scale （VAS）， COX dysmenorrhea symptom scale （CMSS）， self-rating anxiety scale （SAS） and self-rating depression scale （SDS） were completed. The PDM group received continuous acupuncture therapy at Sanyinjiao and Guanyuan point one week before the next menstrual period. There were 30 cases in PDM group participating in complete acupuncture. Independent samples t‑test and paired t‑test were performed using VMHC method and DPABI software based on Matlab platform to observe the brain regions with differences in VMHC values between the two groups of subjects and PDM group before and after acupuncture treatment. Spearman correlation analysis was finally applied. The correlation between VMHC value and clinical scale score before and after acupuncture treatment in PDM group was observed. Results There were substantial variances in VAS， CMSS， SAS and SDS scores between PDM group and healthy control group （Plt;0.001）. Substantial variations were also observed in VAS， CMSS， SAS， and SDS scores before and after acupuncture therapy in the PDM group （Plt;0.01）. Compared to the healthy control group， the brain regions with increased VMHC value in PDM group mainly included bilateral posterior cingulate cortex， fusoid gyrus， superior temporal gyrus / middle temporal gyrus and putamen， while bilateral prefrontal cortex had decreased VMHC value （voxel level Plt;0.001， group level Plt;0.05）. The VMHC value in the medial cingulate brain and suboccipital gyrus of the PDM group reduced following acupuncture. The decrease in VMHC value in the bilateral suboccipital gyrus following acupuncture in the PDM group was favorably associated with the change of CMSS total seizure time scale score （r=0.398， Plt;0.05）. Conclusion Based on resting state functional magnetic resonance imaging and VMHC method， there are likely homotopy functional connectivity problems in the symmetrical brain regions between the bilateral cerebral hemispheres in PDM patients. Acupuncture had a beneficial clinical effect on PDM patients， decreasing the VMHC levels of both the medial cingulate cortex and the suboccipital gyrus. These abnormal brain areas are primarily situated in pain transmission pathways and may play a role in acupuncture's central analgesic mechanism in the treatment of primary dysmenorrhea.

Keywords： primary dysmenorrhea; resting‑state functional magnetic resonance imaging; voxel‑mirrored homotopic connectivity

原发性痛经（PDM）是青春期及育龄期妇女最常见的妇科疾病［1］ ，中国在校女学生PDM发病率较高［2-3］。痛经会导致大脑结构、功能、血流灌注和神经元活动的改变［4-9］。研究发现，长期周期性发作的疼痛会影响中枢神经系统，进一步引起大脑功能连接性的改变，从而加重痛经［10-11］。针灸作为非药物绿色疗法，针刺特定的穴位对PDM有一定的镇痛作用，但是针刺治疗PDM的镇痛机制尚不明确，故需要使用特定的影像技术探讨其中枢机制。静息态功能磁共振成像技术（rs-fMRI）已被广泛应用于脑功能研究；体素-镜像同伦连接（VMHC）是一种基于rs-fMRI较新的分析方法［12］，被提出用于检测位于双侧大脑半球对称脑区之间的功能同伦程度［13-14］。VMHC旨在通过计算同伦脑区rs-fMRI记录的血氧水平依赖性信号之间的相关性来反映大脑半球间内在连接模式［15］，用于评估双侧大脑半球间对称脑区的功能连接情况，进而反映大脑半球间的信息交流及协调功能［16］。VMHC分析方法已应用于与疼痛相关的疾病中，包括带状疱疹后神经痛、偏头痛［17］等。既往研究表明PDM患者仅在双侧膝下皮层/眶额区VMHC值出现异常［18］，未发现其他脑区是否存在异常，并且目前没有关于PDM患者针刺治疗后VMHC变化的研究。本研究基于rs-fMRI技术及VMHC分析方法，分析PDM患者双侧大脑半球间VMHC的异常改变及PDM患者针刺治疗前后相关脑区VMHC的变化，然后将VMHC值的改变与临床量表评分进行相关性分析，旨在探讨PDM的病理机制及针刺后镇痛机制，为PDM患者的精准治疗提供影像依据。

1 "资料与方法

1.1 "一般资料

纳入2021年9月～2022年9月被确诊为PDM的陕西中医药大学58例女性大学生作为PDM组，同期招募50例女性健康者作为健康对照组，年龄21～26岁。PDM组纳入标准：符合PDM中西医诊断标准；年龄18～35岁未育女性，右利手；月经周期规律（28±7 d）；痛经病程≥6月；最近3月经周期疼痛视觉模拟量表评分（VAS）≥4分；最近1月未服用任何镇痛药物及其他治疗措施；患者无神经系统症状，可正确表达针感。健康对照组纳入标准：年龄18～35岁未育女性，右利手；月经周期规律（28±7 d）。PDM组及健康对照组排除标准：妇科磁共振或其他检查提示患有子宫内膜异位症、子宫腺肌症等；患有慢性疼痛疾病患者；患者合并重大疾病病史、颅脑外伤史、神经系统疾病病史；磁共振扫描禁忌证；近6月口服过止痛药及避孕药；备孕、妊娠、哺乳期者。PDM组剔除标准：未完成试验而中途退出者；试验中出现不良反应；患者因各种问题无法完成磁共振扫描。所有受试者参与试验前了解试验内容并签署书面知情同意书，本研究通过了陕西中医药大学附属医院伦理委员会审查批准（审批号：SZFYIEC-YJ-BYBC-2022年第[07]号）。

1.2 "针刺治疗

由1位具有10年以上针刺经验的针灸科医生对PDM患者于经期前1周开始针刺治疗，治疗至月经来潮，针刺深度为1～1.5分，每次留针时间为30 min，进行1个月经周期的针刺治疗。健康对照组未进行任何治疗。参与完整针刺治疗的PDM组有30例。针刺选穴包括关元穴、三阴交组穴。定位：参照2006年中华人民共和国国家标准（GB/T 12346-2006）《腧穴名称与定位》的定位标准。三阴交：在小腿内侧，足内踝尖上3寸，胫骨内侧缘后际。关元穴：位于腹部，身体前正中线，脐中下3寸。针具及附属器械统一选用规格为32号1.5寸不锈钢华佗牌（苏州医疗用品厂有限公司）一次性针灸针、TDP红外线治疗灯、镊子、消毒棉球、75%酒精等。

针刺操作（整个过程配TDP红外线治疗灯照射受试者小腹部）：患者体位：仰卧于检查床上。针刺前消毒：环境消毒，医生手消毒，针刺穴位消毒，用75%酒精棉球消毒需针刺的局部皮肤。针刺操作规范：参照全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《针灸学》［19］中的操作方法进行。针刺得气量表：受试者于每次治疗后根据自身对针刺的感受在针刺得气量表相应位置标注，共计7项（酸、麻、重、胀、疼痛、焦虑、其他感觉），0表示没有感觉，10表示难以忍受，用来反映受试者对针刺感觉有无及轻重。

1.3 "MRI检查

本研究采用陕西中医药大学附属医院影像科SIEMENS Skyra 3.0T超导磁共振成像设备。所有受试者的MRI数据采集在月经期第1～3天进行，在MRI扫描前均需要填写疼痛视觉模拟量表（VAS）、COX痛经症状量表（CMSS）、焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）。

首先进行盆腔常规T2压脂序列及头颅T1WI、T2WI、Flair序列以排除盆腔及头颅器质性疾病，再行T1高分辨三维结构像及rs-fMRI序列扫描；T1结构像采用三维磁化准备快速梯度回波序列（MPRAGE）进行矢状位采集，参数：TR 2530 ms，TE 3.37 ms，翻转角7°，层厚1.0 mm，体素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，FOV 256 mm×256 mm；rs-fMRI使用平面回波成像（EPI）序列进行扫描，扫描参数：TR/TE 2000 ms/26 ms，翻转角90°，层厚4.0 mm，层数35，层间距0.8 mm，FOV 224 mm×224 mm，扫描时间8 min 6 s，共采集240个时间点。

1.4 "rs-fMRI数据处理

基于Matlab R2013b平台，使用DPABI和SPM8软件包对所有受试者的rs-fMRI数据进行预处理。rs-fMRI数据处理步骤：数据格式转换：使用dcm2转换软件将所有受试者的原始数据DICOM格式转换为NIFTI格式；剔除所有受试者前10个时间点的数据；对后230个时间点的数据进行时间层校正及头颅校正，去除所有受试者头颅向各个方向进行平移gt;3 mm或旋转gt;3 mm的图像；将校正后的功能像配准到T1三维结构像上，然后配准到蒙特利尔研究所的标准空间，并且重新采样为3 mm×3 mm×3 mm各向同性体素；然后进行回归分析，去除脑白质、脑脊液及头动等协变量影响；再使用带通滤波器（0.01～0.1 Hz）进行滤波及去线性漂移，为了降低高频噪声影响及低频数据导致的漂移；最后，采用半高宽为4 mm的高斯平滑核对图像进行平滑，使受试者的数据服从正态分布，便于做参数统计。

预处理结束后，提取每个受试者颅内标准化后的每个体素的时间序列，计算双侧大脑半球间对称脑区体素之间的Pearson相关系数，得到VMHC值。然后将这些相关系数经Fisher Z转换成Z值，之后对结果进行下一步统计分析。

1.5 "统计学分析

1.5.1 "临床数据统计分析 " 采用SPSS22.0软件对两组受试者的临床资料（年龄、身高、体质量及病程）、临床量表（VAS、CMSS、SAS、SDS）进行统计学分析，满足正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较行独立样本t检验；不满足正态分布的数据以中位数（上下四分位数）表示，组间比较采用非参数秩和检验；采用配对样本t检验对PDM患者针刺治疗前后的临床量表进行分析。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

1.5.2 "rs-fMRI数据统计分析 "基于DPABI软件包对rs-fMRI数据进行统计分析，描述PDM组和健康对照组、PDM组针刺治疗前后VMHC值的改变使用独立样本t检验及配对t检验，将年龄、BMI作为协变量。采用高斯随体场理论进行多重比较校正，本研究将阈值设定为单体素水平Plt;0.001和组水平Plt;0.05。

1.5.3 "rs-fMRI数据与临床量表相关分析 " 采用SPSS22.0软件对所有PDM组针刺治疗前后有显著差异脑区VMHC值的改变与临床量表评分进行相关性分析，服从正态分布者使用Pearson相关性分析，不服从正态分布者采用Spearman相关性分析。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 "结果

2.1 "两组临床数据分析

PDM组与健康对照组的年龄、身高、体质量差异无统计学意义（Pgt;0.05），在病程、VAS、CMSS、SAS、SDS量表评分之间的差异有统计学意义（Plt;0.001，表1）。

2.3 "PDM组与健康对照组VMHC值比较

与健康对照组相比，PDM组VMHC值升高的脑区主要包括双侧后扣带皮层、梭状回、颞上回/颞中回、壳核，VMHC值减低的脑区包括双侧前额叶皮层（体素水平Plt;0.001，组水平Plt;0.05，表3，图1）。

2.4 "PDM组针刺治疗前后VMHC值比较

PDM组针刺治疗后，双侧中扣带皮层、枕下回较针刺前VMHC值明显减低（表4、图2）。

2.5 "双侧枕下回VMHC值与临床量表的相关性分析

Spearman相关性分析显示，PDM组通过针刺治疗后，双侧枕下回VMHC值的减低与CMSS总发作时间量表评分改变呈正相关（r=0.398，Plt;0.05，图3）。

3 "讨论

VMHC是评价双侧大脑半球间对称脑区功能连接的同步性较可靠的分析方法［20］。本研究基于rs-fMRI技术及VMHC分析方法，描述了PDM患者在经期及针刺治疗后VMHC值的变化及其与临床量表的相关性，为PDM患者可能的疼痛机制及针刺治疗后的镇痛机制提供了影像依据。

本研究结果发现，PDM患者双侧半球间对称脑区的功能连接减低主要位于前额叶皮层。前额叶皮层在急慢性疼痛期间扮演着非常重要的角色，是疼痛传导通路中的重要组成部分，在处理伤害性感受信息和调节疼痛方面起着重要的作用，与感觉、情绪和疼痛调节有关［21-22］。疼痛的处理过程是复杂的，可以受到个体的疼痛认知调节影响［23］。既往研究表明，在啮齿类动物慢性疼痛期间，观察到前额叶皮层形态发生了改变［24］。当痛觉刺激前额叶皮层时，脑区会出现兴奋性增高的表现［25］。有研究发现双侧大脑半球间前额叶皮层的功能连接的改变对疼痛忍受力有一定的影响［26］；有研究显示前额叶皮层在双侧大脑半球间疼痛调节及加工方面具有重要的作用［27］；还有研究发现慢性腰痛患者在治疗后，双侧前额叶皮层的功能连接发生了变化［28］。以上研究均说明前额叶皮层参与了疼痛与情绪的处理。本研究结果显示双侧前额叶皮层的VMHC值减低，与既往研究一致，双侧前额叶皮层间信息交流发生了障碍，在疼痛传导中可能也出现了障碍，说明其在PDM的疼痛机制中扮演着非常重要的角色。

本研究PDM组双侧后扣带回的VMHC值增加，后扣带回是边缘系统的一部分，参与处理情绪、感知和行为调节，是默认网络中的中心节点，在许多认知任务中与活动有很强的关联性。有研究发现，疼痛的激活和后扣带回相关［29］。慢性腰痛患者后扣带回皮层体积较无慢性疼痛者显著降低［30］。本研究发现双侧后扣带回的同伦功能连接增加，与既往的结构研究不一致，可能是因为分析方法不同导致结果的差异，只能说明部分默认网络存在异常，后扣带回皮层参与了疼痛信息的处理。本研究还显示，双侧梭状回、颞上回/颞中回VMHC值增加，梭状回主要参与了更高层次的视觉处理，颞上回/颞中回参与记忆处理、视听觉和语言处理，这些脑区的同伦连接改变可能导致默认网络出现了异常，进而导致了疼痛，并且可能还会导致PDM患者记忆力、视听觉及语言方面的减退，这在既往文献中还未进行明确报道。

本研究PDM组在针刺治疗后，双侧中扣带皮层、枕下回较针刺前VMHC值明显减低。中扣带皮层作为边缘系统的组成部分，主要参与疼痛和情绪调节。有文献报道，伤害性刺激后最早的大脑活动发生在中扣带皮层［31］，双侧中扣带皮层针刺后的同伦连接减低。有学者对既往PDM针刺治疗的文献进行了总结，研究发现针刺治疗PDM患者主要发生脑功能改变的脑区为扣带回、丘脑、岛叶、中央前回、额中回、中央后回、壳核和小脑［32］。有研究在PDM针刺后发现改变的脑区为中扣带皮层、枕叶［33］。本研究与既往研究一致，PDM组中扣带皮层在针刺治疗后较早表现出同伦连接的改变，提示其在PDM疼痛机制及镇痛机制中发挥着重要的作用，疼痛时双侧中扣带皮层之间的同伦连接增加，导致更加疼痛，针刺治疗可能较早的激活了该对称脑区，致使同伦连接减低，进而缓解疼痛及消极情绪。本研究发现针刺后双侧枕下回的VMHC值减低，与既往研究一致，提示枕下回参与了PDM患者的镇痛机制，在针刺治疗后发生了一定的同伦连接改变，说明其在PDM镇痛机制方面有着较重要的作用，并且针刺对PDM患者视觉方面可能也有一定的治疗效果。另外，本研究还发现PDM患者针刺后双侧枕下回VMHC值的减低与CMSS总发作时间量表评分改变存在正相关，说明PDM患者针刺通过减低双侧枕下回VMHC值来改善疼痛症状及情绪反应，更加揭示了其参与PDM针刺治疗的镇痛机制。

本研究存在一定的局限性：样本量较少；所涉及年龄范围较小。后续研究中将会扩大样本量，纳入不同年龄段PDM患者，进一步探讨PDM的疼痛及镇痛机制。

综上所述，本研究基于rs-fMRI技术及VMHC分析方法，分析PDM患者在经期及针刺治疗前后与疼痛及情绪调节相关的双侧大脑半球间对称脑区VMHC值的改变，为PDM患者的疼痛机制及针刺镇痛机制提供了神经影像学依据。

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（编辑：郎 "朗）