格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑在支气管扩张合并真菌感染中的临床应用

黄婷婷　许承琼　徐云欢　张翔宇　黄汉玲

【摘要】目的 评估格隆溴铵福莫特罗与伏立康唑联合疗法对支气管扩张合并真菌感染患者的临床疗效，以及对肺功能指标的影响。方法 选取2021年1月至2023年9月钦州市第二人民医院收治的60例支气管扩张合并真菌感染患者，按随机数字表法分为对照组（30例，支气管扩张对症治疗方案+伏立康唑）和观察组（30例，支气管扩张对症治疗方案+伏立康唑+格隆溴铵福莫特罗吸入剂）。两组患者均连续治疗14 d。对比两组患者治疗后临床疗效、治疗期间不良反应发生情况，治疗前后肺功能指标和炎症因子水平。结果 观察组患者临床总有效率高于对照组；与治疗前比，治疗后两组患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气量（FEV1）、呼气峰值流速（PEF）均升高，且观察组均高于对照组；两组患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平均降低，且观察组均低于对照组（均P<0.05）；两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 格隆溴铵福莫特罗与伏立康唑联合治疗支气管扩张合并真菌感染患者，可改善临床症状与肺功能，降低炎症因子水平，且安全性良好。

【关键词】支气管扩张 ; 肺部真菌感染 ; 格隆溴铵福莫特罗 ; 伏立康唑

【中图分类号】R562.2+2【文献标识码】A【文章编号】2096-3718.2024.10.0050.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.017

支气管扩张症的发病机制为支气管壁因炎症和结构损伤导致弹性下降，进而造成支气管永久性异常扩张，患者痰液在支气管内积聚使感染风险增加，且由于支气管扩张病情反复、久治不愈，需长期使用多种抗生素治疗细菌感染，使细菌耐药性增加继发真菌感染。支气管扩张患者呼吸道被真菌直接侵袭的可能性会随着其呼吸道感染的敏感性增加而变大，易引发气道黏膜的炎症反应和肺部的炎症性肉芽肿，严重时还可能发展成坏死性肺炎[1]。因此，对于支气管扩张合并真菌感染的患者需要联合使用抗真菌感染药物治疗。伏立康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药具有良好的治疗效果和安全性，在临床上广为使用[2]。临床治疗支气管扩张以抗感染、祛痰、抗炎结合气道廓清技术为主，但是存在症状改善不持久，易复发等局限性。研究发现，格隆溴铵福莫特罗治疗支气管扩张合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者时具有持久改善呼吸困难症状的功效，且与常规治疗相比，未增加不良反应[3]。其中的长效抗胆碱药格隆溴铵能阻断呼吸道中的M受体，来减少气道分泌和炎症，从而减轻气道痉挛和阻塞，同时富马酸福莫特罗可以激活肺部平滑肌细胞上的β2肾上腺素受体，导致气道平滑肌松弛，扩张气道，减轻呼吸困难[4]。但目前尚缺乏足够的临床数据支持两者联合使用治疗支气管扩张症合并真菌感染患者的有效性和安全性。鉴于此，本研究旨在分析格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑的治疗效果及对肺功能指标、炎症水平和安全性的影响，以期为支气管扩张症合并真菌感染的治疗提供新的见解，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2023年9月钦州市第二人民医院收治的60例支气管扩张合并真菌感染患者。按随机数字表法分为对照组（30例）和观察组（30例），对照组患者年龄38～78岁，平均（52.00±9.90）岁；男性16例，女性14例；每日痰量8～23 mL，平均（14.97±4.61） mL；病程3～8年，平均（5.80±1.32）年。观察组患者年龄40～68岁，平均（53.23±8.47）岁；男性19例，女性11例；每日痰量10～24 mL，平均（15.87±4.66） mL；病程4～8年，平均（5.73±1.04）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间有可比性。纳入标准：⑴符合《成人支气管扩张症诊治专家共识》 [5]《肺真菌病诊断和治疗专家共识》 [6]中支气管扩张和真菌感染的诊断标准；⑵近2周未使用糖皮质激素；⑶病情处于稳定期。排除标准：⑴对研究中使用的药物存在过敏史；⑵患有严重的恶性肿瘤或其他严重的系统性疾病；⑶合并心、肝、肾功能不全；⑷免疫抑制状态，如艾滋病感染。本研究经钦州市第二人民医院医学伦理委员会批准，且患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者支气管扩张症对症治疗方案，使用祛痰药物，如N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等；根据病原体培养和药物敏感性测试结果，选择适当的抗生素进行治疗；接受治疗过程中出现呼吸困难、气道分泌物增多、频繁咳嗽、痰液黏稠或排痰困难时，使用气道廓清技术。对照组患者在此基础上给予注射用伏立康唑（四川美大康华康药业有限公司，国药准字H20058962，规格：0.2 g/支）治疗，静脉滴注前先使用5 mL生理盐水溶解后，稀释至给药所需浓度，首次给药浓度为6 mg/kg体质量，2次/d，维持剂量浓度为4 mg/kg体质量，2次/d。观察组患者在对照组的基础上接受格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂（Recipharm HC Limited，注册证号H20200012，规格：120揿/罐，7.2 μg格隆溴铵/5.0 μg富马酸福莫特罗/揿）治疗，2揿/次，2次/d。两组患者均治疗14 d。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。临床疗效的评定基于患者的体征、症状以及影像学检查结果，具体分为4个等级，其中痊愈：影像学检查结果正常，且患者咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、发热等症状消失；显效：影像学检查病灶吸收≥50%，且患者咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、发热等症状基本消失；有效：影像学检查病灶吸收<50%，且患者咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、发热等症状仅部分好转；无效：治疗前后患者临床症状无显著变化，影像学检查病灶吸收与治疗前比无变化。总有效率=[（痊愈+显效+有效）例数/总例数]×100%。⑵肺功能指标。治疗前后肺功能测试系统（伟亚安医疗器械公司，国械注进20152070627，型号：MasterScreen SeS）分别检测两组患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气量（FEV1）及呼气峰值流速（PEF）。⑶炎症水平。治疗前后抽取两组患者空腹静脉血3 mL，经2 000 r/min转速离心20 min后，取上层血清，用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-8（IL-8）水平。⑷不良反应发生情况。治疗期间观察记录两组患者的呕吐、肝肾功能损害、胃肠道不适、胸痛及头痛等不良反应发生情况，不良反应总发生率为各不良反应发生率之和。

1.4 统计学方法 采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料经S-W检验证实符合正态分布且方差齐，以（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者肺功能指标比较 治疗后两组患者FVC、FEV1、PEF与治疗前比均上升，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者炎症因子水平比较 治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平与治疗前比均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

支气管扩张症病因繁杂，一般表现为支气管壁的结构由于慢性炎症引起中小支气管反复损伤和堵塞而被破坏，使支气管扩张异常且持久。支气管扩张患者临床中常使用抗生素治疗细菌感染，抗生素使用时间较长易继发真菌感染，且由于支气管扩张易反复感染导致患者免疫力变差，真菌感染也更容易侵袭肺部。支气管扩张导致患者咳嗽加重、咳痰增多，严重者导致咯血，真菌感染降低了痰液的清除效率，使气道分泌物清除减少，加重咳嗽咯痰，如果治疗不及时，致死率很高，三唑类药物伏立康唑目前广泛用于临床治疗肺部真菌感染，效果良好[7]。

由于现有的支气管扩张症临床治疗方法易反复、不持久，目前亟待寻求长效支气管扩张治疗方法。不同呼吸道疾病在疾病发展过程中可能会展现出与支气管扩张相同的症状，如COPD患者可能因为反复感染而发展出支气管扩张，而哮喘患者如果存在严重的气道重塑，也可能表现出支气管扩张的特征[8]。因此，上述两种疾病的治疗策略也具备治疗支气管扩张症的可能性。由于双长效支气管扩张剂格隆溴铵福莫特罗在COPD的临床治疗中展现出长效的治疗支气管扩张症状的临床表现。因此，本研究使用格隆溴铵福莫特罗以探究其治疗支气管扩张症的疗效。此外，雾化吸入给药方式能直接将药物送入呼吸道，从而快速作用于肺部和气道，能够实现局部高浓度药物分布，提高药物的生物利用度。本研究中，观察组患者临床总有效率高于对照组；两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，这提示支气管扩张合并肺部真菌感染患者使用格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑治疗可有效提高患者的疗效，安全性良好。

支气管扩张患者会出现反复化脓感染，导致肺通气功能下降及肺功能损伤。因此，FVC、FEV1、PEF水平降低。本研究中，两组患者治疗后的FVC、FEV1、PEF水平与治疗前比均上升，且观察组均高于对照组，这提示应用格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑治疗支气管扩张合并真菌感染患者可提高患者的肺功能指标，改善患者的呼吸道症状。格隆溴铵福莫特罗中的长效抗胆碱药格隆溴铵可以抑制气道平滑肌M受体引起的气道痉挛，肾上腺素受体激动剂富马酸福莫特罗可以舒张支气管平滑肌，两者协同作用可以改善肺功能损伤症状，提高肺功能水平。现代研究认为，双长效支气管扩张剂的协同作用、疾病症状的长期控制是提高患者生活质量和治疗有效性的关键因素[9]。

支气管扩张通常为反复气道感染与慢性炎症所导致，常伴随大量炎症因子释放，损伤支气管黏膜。本研究中，治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平与治疗前比均降低，且观察组均低于对照组，这提示格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑治疗支气管扩张合并肺部真菌感染可抑制患者的炎症因子释放，改善患者症状。这是因为格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂中，福莫特罗可抑制气道血管通透性增高和抗原引起的炎症细胞在气道的浸润，能够显著减少多种炎症细胞因子和趋化因子的合成，减轻气道炎症反应[10]。现代研究进一步明确了格隆溴铵和富马酸福莫特罗能够降低病毒RNA水平和滴度，从而减少感染引起而产生的细胞因子如IL-6、IL-8和IFN-β等[11]。格隆溴铵可能通过阻断炎症细胞、黏膜下腺体和上皮细胞上的M受体来发挥抗炎作用，这可能涉及减少炎症细胞的活化和迁移，以及减少炎症介质的释放；富马酸福莫特罗等长效β2受体激动剂则通过提高细胞内的环磷酸腺苷水平和抑制多种炎症相关信号通路的激活来发挥抗炎作用[12]。

综上，与对症治疗联合伏立康唑治疗支气管扩张合并真菌感染相比，格隆溴铵福莫特罗吸入联合伏立康唑的治疗方案显示出了更高的疗效，可有效改善患者的肺功能指标，降低炎症水平，安全可行。但本研究总样本量较少，随访时间较短，还未能体现出格隆溴铵福莫特罗在控制支气管扩张症症状上的持久性，需要进一步深入探讨。

参考文献

蔡建顺. 布地奈德福莫特罗吸入剂对支气管扩张症患者微炎症状态及肺功能的影响[J]. 中外医学研究， 2023， 21（25）： 133-136.

胥亚， 孙杨， 胥琳琳.伏立康唑治疗对肺部侵袭性真菌感染患者肺功能的影响[J]. 系统医学， 2023， 8（6）： 60-63.

李森， 杨渊， 侯亚儒， 等. 双支气管扩张剂治疗支气管扩张合并慢性阻塞性肺疾病的临床效果[J]. 临床医学研究与实践， 2023， 8（29）： 53-56.

李倩， 毛山. 双长效支气管扩张剂在慢性阻塞性肺疾病治疗中的研究进展[J]. 世界临床药物， 2020， 41（2）： 149-154.

成人支气管扩张症诊治专家共识编写组. 成人支气管扩张症诊治专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2012， 35（7）： 485-492.

中华医学会呼吸病学分会感染学组， 中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断和治疗专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2007， 30（11）： 821-834.

赵波， 刘思佳， 赵博欣， 等. 呼吸科肺部真菌感染住院患者伏立康唑血药浓度监测分析[J].中国医院药学杂志， 2018， 38（15）： 1644-1647.

赵文驱， 黄敏於， 李博厚， 等. 哮喘合并支气管扩张症流行病学及诊治现状分析[J]. 实用医学杂志， 2019， 35（22）： 3427-3430.

王蕾， 陈忠仁， 梁海梅， 等. 格隆溴铵福莫特罗联合呼吸训练对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者呼吸功能及炎症因子水平的影响研究[J]. 中国医药， 2024， 19（4）： 510-514.

ROGLIANI P， RITONDO B L， FACCIOLO F， et al. Indacaterol， glycopyrronium， and mometasone： Pharmacological interaction and anti-inflammatory profile in hyperresponsive airways[J]. Pharmacol Res， 2021， 17（2）： 105801.

YAMAYA M， NISHIMURA H， DENG X， et al. Inhibitory effects of glycopyrronium， formoterol， and budesonide on coronavirus

HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells[J]. Respir Investig， 2020， 58（3）： 155-168.

AILONSY M O， MOSTAFA M M， GERBER A N， et al. Long-acting β2-agonists promote glucocorticoid-mediated repression of NF-κB by enhancing expression of the feedback regulator TNFAIP3[J]. Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2017， 312（3）： L358-

L370.

作者简介：黄婷婷，硕士研究生，副主任医师，研究方向：呼吸系统疾病的诊断与治疗。