麝香保心丸联合增强型体外反搏治疗冠状动脉微血管疾病的疗效及对血管内皮功能的影响

陈保增 冯明静 由文文 张云 左兆凯 王彦哲

摘要  目的：观察麝香保心丸联合增强型体外反搏治疗冠状动脉微血管疾病的临床疗效及对血管内皮功能的影响。方法：选取2022年3月—2022年12月在山东第一医科大学附属聊城市第二人民医院就诊的冠状动脉微血管疾病病人78例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组39例。对照组采用常规西药治疗，观察组在对照组基础上加用麝香保心丸及增强型体外反搏治疗。观察两组治疗前后中医证候评分变化、血管内皮功能［一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）］、心肌断层显像变化，比较两组临床疗效。结果：治疗后，观察组中医证候评分低于对照组（P＜0.05）。观察组临床疗效总有效率为87.18%，高于对照组的64.10%（P＜0.05）。观察组治疗后血清ET-1、AngⅡ水平低于对照组，血清NO水平高于对照组，左室放射性异常积分、靶心图缺损范围小于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：麝香保心丸联合增强型体外反搏治疗可改善冠状动脉微血管疾病病人临床症状，改善血管内皮功能，改善心肌供血不足，提高临床疗效。

关键词  冠状动脉微血管疾病；麝香保心丸；增强型体外反搏；血管内皮功能；心肌断层显像

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.019

Effect of Shexiang Baoxin Pill Combined with Enhanced External Counterpulsation for the Treatment of Coronary Microvascular Disease and Its Influence on Vascular Endothelial Function

CHEN Baozeng， FENG Mingjing， YOU Wenwen， ZHANG Yun， ZUO Zhaokai， WANG Yanzhe

The Second People′s Hospital of Liaocheng， Liaocheng 252600， Shandong， China

Corresponding Author  FENG Mingjing， E-mail： mingjing3484@sina.com

Abstract  Objective：To observe the clinical efficacy of Shexiang Baoxin pill combined with enhanced external counterpulsation in the treatment of coronary microvascular disease and its influence on vascular endothelial function.Methods：Seventy-eight patients with coronary microvascular disease（CMVD） were selected and divided into observation group and control group according to random number table method，with 39 cases in each group.The control group was treated with conventional western medicine，and the observation group was treated with Shexiang Baoxin pill and enhanced external counterpulsation.The changes of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome score，vascular endothelial function［nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），serum angiotensin Ⅱ（AngⅡ）］ and myocardial tomography before and after treatment were observed in the two groups.The clinical efficacy of the two groups were compared.Results：After treatment，the TCM syndrome score of the observation group was lower than that of the control group（P＜0.05）.The total clinical effective rate of the observation group was 87.18%，which was higher than that of the control group（64.10%，P＜0.05）.After treatment，the serum ET-1 and AngⅡ levels in the observation group were lower than those in the control group，the serum NO level was higher than that in the control group，the abnormal scores of left ventricular radioactivity and the scope of bullseye map defect were lower than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Shexiang Baoxin pill combined with enhanced external counterpulsation can improve the clinical symptoms of patients with coronary microvascular disease，vascular endothelial function，and myocardial blood supply insufficiency，and clinical efficacy.

Keywords  coronary microvascular disease; Shexiang Baoxin pill; enhanced external counterpulsation; vascular endothelial function; myocardial tomography

当代社会伴随人们饮食结构以及生活方式的改变，冠心病发病率逐年升高，虽然冠状动脉介入技术也

通讯作者  冯明静，E-mail：mingjing3484@sina.com

引用信息  陈保增，冯明静，由文文，等.麝香保心丸联合增强型体外反搏治疗冠状动脉微血管疾病的疗效及对血管内皮功能的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：2022-2027.

在同步高速发展，但有些问题是冠状动脉介入所解决不了的，比如冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD），由于其对病人预后的深远影响，越来越受到人们的重视。CMVD致病因素复杂多样，其主要发病机制为冠状前小动脉和小动脉的结构与功能发生异常改变，导致心绞痛发作或心肌缺血客观证据的临床综合征［1］。欧洲一项研究曾对11 223例稳定型心绞痛病人进行了长达7.5年的长期随访，研究显示，入院后病人均完善冠状动脉造影检查，有近2/3的女性和1/3的男性病人冠状动脉无明显意义狭窄，但无论病人性别，虽然冠状动脉造影显示正常或没有阻塞性冠状动脉病变，远期心血管事件及全因死亡率却远远高于对照人群，推测造成这种不良预后的最主要的原因可能就是CMVD［2-4］。临床治疗中，部分病人有心肌供血不足的症状，但冠状动脉造影却显示冠状动脉非阻塞性病变，在这类病人中，有45%～60%的病人合并有CMVD［5］，目前介入方法对此疾病没有解决方法，临床治疗主要是以改善生活方式、控制危险因素以及传统药物治疗为主，治疗效果欠佳［6-7］。

CMVD最主要的症状就是胸痛，属于中医学“胸痹心痛”范畴，常规西药很难取得理想的效果，而中医药可作用于多靶点，有助于保护病人血管内皮功能、改善微循环、建立侧支循环、改善缺血心肌的供血以及缓解临床症状［8-10］。麝香保心丸源自宋代著名方书《太平惠民和剂局方》，是常用的心血管领域中成药，除了有急救效果之外，还具有扩张冠状动脉、抑制血管内皮炎症、保护血管内皮、稳定斑块、促进新生血管形成的作用，并且作用途径广、靶点多，除了常规冠心病的治疗外，对CMVD的治疗也具有显著的优势［11］。增强型体外反搏（EECP）为无创的心电门控式循环辅助装置。规范的EECP治疗可以降低内皮素-1（ET-1）、血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、超敏C反应蛋白等炎性因子水平，改善血管内皮功能、微循环，增加心肌灌注量［12-13］。本研究对CMVD病人采用麝香保心丸联合EECP治疗，观察其治疗效果以及对血管内皮功能的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2022年3月—2022年12月在我院就诊的CMVD病人78例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组39例。两组一般资料比较差异有统计学意义（P＞0.05）。详见表1。本研究获得山东第一医科大学附属聊城市第二人民医院伦理委员会批准。

1.2  诊断标准

1.2.1  西医诊断标准

符合《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》［14］中CMVD诊断标准：1）主要或仅由劳力诱发的典型心绞痛症状，胸痛持续时间常大于10 min，硝酸甘油治疗效果不佳；2）具有如下至少1项心肌缺血的客观证据但负荷超声心动图检查无节段性室壁运动异常：自发或劳力诱发的典型胸痛伴随心电图ST段压低、心肌负荷单光子发射计算机断层显像（SPECT）显示可逆性的心肌灌注缺损、多普勒超声或心血管磁共振成像（CMR）检查发现负荷相关的冠状动脉血流储备（CFR）减低（＜2.0）、CMR或正电子发射型计算机断层显像（PET）检查发现有心肌缺血的代谢性证据；3）冠状动脉造影证实管腔正常或狭窄＜20%；4）如临床高度疑诊CMVD但CFR≥2.0，可冠状动脉内注射乙酰胆碱进行激发试验，如冠状动脉无痉挛但有心绞痛发作以及心电图缺血性改变可确诊CMVD；5）排除非心源性胸痛和其他心脏疾病。

1.2.2  中医诊断标准

依据《中医内科学》［15］中胸痹气虚血瘀证诊断标准。主症：胸痛胸闷、心慌；次症：倦怠懒言，气短汗出，面色晦暗；舌脉象：舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脉沉细虚。主症兼备并加任意2项次症，结合舌脉象，即可确诊。

1.3  排除标准

1）3个月内曾发生急性心肌梗死；2）3个月内曾有急性心力衰竭发作病史；3）射血分数＜40%；4）有下肢动脉支架植入病史；5）合并重度瓣膜狭窄或关闭不全；6）近3个月内曾使用复方丹参滴丸等中成药者；7）合并甲状腺功能亢进；8）合并下肢静脉血栓；9）存在认知功能障碍或不能配合研究者；10）合并中重度肺动脉高压；11）合并出血性疾病，正在口服抗凝药物或所患疾病需要抗凝治疗；12）近1个月新发的下肢静脉血栓形成。

1.4  治疗方法

两组均应用常规西药：阿司匹林肠溶片每次0.1 g，每日1次；瑞舒伐他汀钙片每次10 mg，每日1次；硝酸异山梨酯片每次5 mg，每日3次；尼可地尔片每次5 mg，每日3次；琥珀酸美托洛尔缓释片每次47.5 mg，每日1次。观察组加用麝香保心丸（上海和黄药业），每次2丸，每日3次；EECP治疗（重庆普施康公司生产，型号P-ECP/TI），压力为0.020～0.026 MPa，每次30 min，每日1次，连续治疗60 d后观察治疗效果。

1.5  观察指标

1.5.1  中医证候评分

依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》，主症胸痛、胸闷、心慌依据无、轻、中、重分别计0、2、4、6分；次症倦怠懒言、气短汗出、面色晦暗依据无、轻、中、重分别计0、1、2、3分［16］。

1.5.2  血管内皮功能

分别于治疗前后采集病人空腹肘静脉血5 mL，经过离心后在－80 ℃条件下保存，应用酶联免疫吸附法测定AngⅡ、ET-1、一氧化氮（NO）水平。

1.5.3  心肌断层显像的判断指标

分别于治疗前后进行负荷心肌断层显像的测定。观察心肌缺血指标变化，包括左室放射性异常积分与靶心图缺损范围。

1.6  疗效判定标准

显效：治疗后胸痛、胸闷症状基本消失，且证候积分降低≥65%；有效：治疗后胸痛、胸闷症状明显改善，且证候积分降幅在35%～＜65%；无效：治疗后胸痛、胸闷有所改善，但是证候积分降幅＜35%；加重：治疗后胸痛、胸闷症状加剧，证候积分增加［17］。

1.7  统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；定性资料采用χ2检验；等级资料则采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计意义。

2  结  果

2.1  两组治疗前后中医证候评分比较

两组治疗前中医证候评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医证候评分均较治疗前降低，且观察组中医证候评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.2  两组临床疗效比较（见表3）

2.3  两组治疗前后血管内皮功能指标比较

两组治疗前血管内皮功能指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清AngⅡ、ET-1水平均较治疗前明显下降，血清NO水平较治疗前明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后血清AngⅡ、ET-1水平低于对照组，血清NO水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.4  两组治疗前后左室放射性异常积分比较

两组治疗前左室放射性异常积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组左室放射性异常积分低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。

2.5  两组治疗前后靶心图缺损范围比较

两组治疗前靶心图缺损范围比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组靶心图缺损范围较治疗前缩小，且观察组靶心图缺损范围小于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。

3  讨  论

CMVD不容易被冠状动脉造影等常规检查手段所发现，治疗不及时可造成缺血性心肌病以及心功能下降，对冠心病的发生、发展以及预后等各方面都起着至关重要的作用［18］。此外，CMVD并非一个独立的疾病，经常为阻塞性冠状动脉疾病和冠状动脉重建术后的伴发疾病，也是影响此类病人预后的主要因素之一［19］。近年来，伴随技术进步以及基础研究的进展，对微血管结构及功能的诊断和认识水平在逐年提高，临床检出率及确诊率也在逐步上升。CMVD发病的主要机制源自于冠状动脉微血管的功能及结构的异常，功能异常主要为血管内皮功能指标NO、ET-1、AngⅡ分泌紊乱，造成血管收缩、舒张功能的异常，结构性异常主要表现为小动脉中膜和内膜的增厚及血管管腔内径的变化［20-22］。在治疗方面，常规西药治疗除了尼可地尔有一定的疗效外，其他药物均没有明显的治疗效果，但有临床研究显示，部分中药及中成药可以有效地作用于冠状动脉微血管，改善其血管内皮功能、改善循环、增加血液灌注量，对冠状动脉微循环有较好的疗效［23］。

从中医理论角度分析，CMVD的发生因素较为复杂，其中有寒邪侵入体内，影响正常的气血流动；情绪波动和压力累积，影响内脏功能；过度摄入高脂、高糖等不健康食物，从而影响微循环；长期过度劳累，损伤心、脾、肾等脏器功能，导致机体抵抗力下降，易遭遇疾病侵袭；随着年龄增长，人体的整体机能逐渐衰退，特别是心功能减弱，使得老年人更容易罹患CMVD。在病位方面，CMVD主要累及心脏，同时涉及肝、脾、肾等脏器。这些脏器在中医理论中相互联系，共同影响身体的健康状态。《金匮要略》认为胸痹心痛的病机为“阳微阴弦”，本虚标实，本虚指机体根本的气血亏虚，这种亏虚导致心脉得不到充分的滋养，从而影响心脏功能。标实表现为气滞、血瘀、痰浊等，阻碍了心脉的正常运行，进一步加剧了CMVD的病情［24］，治疗上应以益气、强心、芳香温通、活血祛瘀为主［25］。

麝香保心丸已广泛应用于冠心病病人的治疗，主要由麝香、人参、苏合香、蟾蜍、肉桂、牛黄、冰片组成。麝香有芳香温通之效，可缓解胸痛的症状；人参补气行血，增益心脏功能，可改善气短等症状；苏合香行气止痛、蟾蜍辅以开窍，肉桂温阳通脉，牛黄化痰祛浊，冰片开窍止痛。诸药合用具有益气活血、开窍强心、芳香温通等功效［26］。现代药理学研究麝香保心丸的作用机制为：1）抑制血管内皮炎症反应。当代医学分析得出，麝香保心丸可降低超敏C-反应蛋白，进而抑制炎症反应，而且还有降低血脂、保护血管等作用［27］。2）扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流灌注。苏合香可以通过缓解冠状动脉痉挛从而起到扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量的作用；冰片和肉桂可以增强心肌收缩力，从而增加冠状动脉血液灌注量。麝香保心丸可抑制血小板聚集，改善人体微循环［28］。3）改善血管内皮功能。麝香保心丸可降低体内坏胆固醇水平，提升NO与一氧化氮合酶（NOS）水平，降低ET-1、AngⅡ水平，保护血管内皮细胞，改善血管内皮功能［29］。大量的动物及临床试验还证实，麝香保心丸还可促进新生血管的生成，对于改善缺血心肌的血液灌注，挽救缺血心肌，改善CMVD病人长期预后，都有着积极的作用［30-31］。

EECP为无创操作，识别心电信号的R波以触发，在心脏舒张期的早期对病人下肢及臀部的气囊进行充气、加压，方向是由远心端向近心端，通过气囊的压力以及序贯性的充气，促使病人的血流由下肢远端流向主动脉，有利于升高病人主动脉舒张压，从而增加回心血量，增加心肌灌注量，特别是对CMVD病人，可以起到改善心肌供血的作用；在收缩期的早期，气囊放气，降低收缩压，减轻心肌负担［32-33］。EECP能够优化灌注压力，让血管壁的剪切应力出现变化，有益于改善血管内皮功能障碍等状态；另外，规范地应用EECP可以促进NO的分泌，从而促进损伤血管内皮的修复，防止动脉粥样硬化的进展，对改善CMVD病人的症状及远期预后都有着积极的作用［13］。

本研究结果显示，观察组治疗后中医证候评分低于对照组（P＜0.05），观察组总有效率为87.18%，高于对照组的64.10%（P＜0.05），表明麝香保心丸联合EECP治疗CMVD病人可明显改善临床症状。本研究结果显示，两组治疗后血清AngⅡ、ET-1水平明显下降（P＜0.05），血清NO水平明显提升（P＜0.05），而且观察组血清AngⅡ、ET-1、NO水平改善程度优于对照组（P＜0.05）。提示麝香保心丸联合EECP治疗可改善CMVD病人血管内皮功能。本研究结果显示，观察组治疗后左室放射性异常积分、靶心图缺损范围小于对照组（P＜0.05），提示麝香保心丸联合EECP治疗可改善CMVD病人心肌供血、减少缺血心肌面积。

综上所述，麝香保心丸联合EECP治疗可明显缓解CMVD病人胸闷、胸痛、倦怠懒言、面色晦暗等症状，可改善病人血管内皮功能，明显缓解心绞痛，改善病人预后。

参考文献：

［1］  张运，陈韵岱，傅向华，等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识［J］.中国循环杂志，2017，32（5）：421-430.

［2］  AGUIAR ROSA S，ROCHA LOPES L，FIARRESGA A，et al.Coronary microvascular dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy：pathophysiology，assessment，and clinical impact［J］.Microcirculation，2021，28（1）：e12656.

［3］  GODO S，SUDA A，TAKAHASHI J，et al.Coronary microvascular dysfunction［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2021，41（5）：1625-1637.

［4］  JESPERSEN L，HVELPLUND A，ABILDSTRM S Z，et al.Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events［J］.European Heart Journal，2012，33（6）：734-744.

［5］  汤月霞，伍锋.冠状动脉微血管疾病的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（17）：2955-2959.

［6］  朱智慧，李泉红.中医药治疗冠状动脉微血管疾病的机制探讨［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2022，20（3）：463-466.

［7］  FORD T J，STANLEY B，GOOD R，et al.Stratified medical therapy using invasive coronary function testing in angina［J］.Journal of the American College of Cardiology，2018，72（23）：2841-2855.

［8］  褚琳，王胜煌，周宏林，等.麝香保心丸辅助治疗冠状动脉慢血流疗效观察［J］.浙江中西医结合杂志，2011，21（6）：399-400.

［9］  刘琪，杨颖溪，朱亚萍，等.基于“血脉心神”一体观论治微血管性心绞痛［J］.中医杂志，2018，59（22）：1925-1928.

［10］  曾秋悦，谢甜甜，张培影.中医药治疗微血管性心绞痛的研究进展［J］.徐州医科大学学报，2022，42（1）：76-78.

［11］  中国医师协会中西医结合医师分会心血管病专业委员会，国家中医心血管病临床医学研究中心.麝香保心丸治疗冠心病专家共识［J］.中国中西医结合杂志，2022，42（7）：782-790.

［12］  中国医师协会心血管内科医师分会，中国医院协会心脏康复管理专业委员会，上海市康复医学会体外反搏专业委员会.慢性冠状动脉综合征增强型体外反搏治疗中国专家共识［J］.中国介入心脏病学杂志，2022，30（2）：81-87.

［13］  GALLONE G，BALDETTI L，TZANIS G，et al.Refractory angina：from pathophysiology to new therapeutic nonpharmacological technologies［J］.JACC Cardiovascular Interventions，2020，13（1）：1-19.

［14］  中华医学会心血管病学分会基础研究学组，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组，等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识［J］.中国循环杂志，2017，32（5）：421-430.

［15］  吴勉华，王新月.中医内科学［M］.3版.北京：中国中医药出版社，2012：134.

［16］  白玉涵，程艳，任启珣，等.麝香保心丸联合尼可地尔对冠状动脉微循环障碍患者微循环阻力指数的影响［J］.疑难病杂志，2022，21（2）：119-123.

［17］  YANG J H，OBOKATA M，REDDY Y N V，et al.Endothelium-dependent and independent coronary microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction［J］.European Journal of Heart Failure，2020，22（3）：432-441.

［18］  SUDA A，TAKAHASHI J，HAO K，et al.Coronary functional abnormalities in patients with angina and nonobstructive coronary artery disease［J］.Journal of the American College of Cardiology，2019，74（19）：2350-2360.

［19］  张艺琳，乔利杰，卫靖靖，等.中医药治疗微血管性心绞痛的临床试验结局指标分析［J］.中国中药杂志，2023，48（16）：4508-4520.

［20］  SAGRIS M，THEOFILIS P，ANTONOPOULOS A S，et al.Inflammation in coronary microvascular dysfunction［J］.International Journal of Molecular Sciences，2021，22（24）：13471.

［21］  GODO S，TAKAHASHI J，YASUDA S，et al.Endothelium in coronary macrovascular and microvascular diseases［J］.Journal of Cardiovascular Pharmacology，2021，78（Suppl 6）：S19-S29.

［22］  张运，陈文强，张澄，等.进一步深化冠状动脉微血管疾病的研究［J］.中华心血管病杂志，2021，49（12）：1178-1183.

［23］  陈浩，龚涛，王晓霞，等.中国多学科微血管疾病诊断与治疗专家共识［J］.中国循环杂志，2020，35（12）：1149-1165.

［24］  王彤歆，王心意，鞠建庆，等.麝香保心丸治疗心脏X综合征的系统评价［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2023，21（12）：2134-2139.

［25］  王宇，吴洋，李天力，等.基于“络虚风动”理论探讨冠状动脉微血管疾病的治疗［J］.中国循证心血管医学杂志，2021，13（2）：252-253.

［26］  李欣欣，张宁，李叔宝，等.麝香保心丸联合常规西药治疗稳定型心绞痛的Meta分析［J］.中国循证心血管医学杂志，2023，15（3）：270-276.

［27］  《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组.中成药治疗冠心病临床应用指南（2020年）［J］.中国中西医结合杂志，2021，41（4）：391-417.

［28］  GE J B，FAN W H，ZHOU J M，et al.Efficacy and safety of Shexiang Baoxin pill （MUSKARDIA） in patients with stable coronary artery disease：a multicenter，double-blind，placebo-controlled phase Ⅳ randomized clinical trial［J］.Chinese Medical Journal，2020，134（2）：185-192.

［29］  陈羽斐，胡亮，张红旗，等.麝香保心丸对ApoE-/-小鼠心肌梗死后动脉粥样硬化进程和循环单核细胞亚群的影响［J］.中国中西医结合杂志，2020，40（12）：1478-1483.

［30］  LU L，QIN Y T，ZHANG X X，et al.Shexiang Baoxin pill alleviates the atherosclerotic lesions in mice via improving inflammation response and inhibiting lipid accumulation in the arterial wall［J］.Mediators of Inflammation，2019，2019：6710759.

［31］  张阳阳，路岩，朱希芳，等.麝香保心丸对合并左室肥厚的高血压患者氧化应激反应及血管内皮功能的影响［J］.现代中西医结合杂志，2016，25（16）：1718-1721.

［32］  《冠状动脉微血管疾病中西医结合诊疗专家共识》项目组.冠状动脉微血管疾病中西医结合诊疗专家共识［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2022，20（21）：3841-3850.

［33］  SHAKER S R，AL-AMRAN F，FATIMA G，et al.Trimetazidine improves the outcome of EECP therapy in patients with refractory angina pectoris［J］.Medical Archives，2020，74（3）：199-204.

（收稿日期：2023-11-05）

（本文编辑郭怀印）