苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗阳虚水泛型CHF的疗效及其预后的影响因素

南岳龙 孙东辉 张晓亮 陆强 郭晓平 袁艳敏 鲍文悦 韩文忠

摘要  目的：观察苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗阳虚水泛型慢性心力衰竭（CHF）的疗效，探讨病人治疗短期内炎症反应、神经内分泌及血管内皮功能变化与预后的关系。方法：选取2019年6月—2022年6月河北省沧州中西医结合医院收治的100例阳虚水泛型CHF病人，按照随机数字表法分为研究组和对照组，各50例。对照组给予常规治疗及沙库巴曲缬沙坦钠片治疗，研究组在对照组基础上加用苓桂术甘汤加减治疗。治疗3个月后比较两组临床疗效，观察两组治疗前后炎性因子、神经内分泌、血管内皮功能指标变化，分析1年后病人预后情况并分析其影响因素。结果：研究组短期疗效总有效率高于对照组（96.0%与82.0%，P＜0.05）。两组治疗后白介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑钠肽（BNP）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、内皮素（ET）水平低于治疗前（P＜0.05），且研究组低于对照组（P＜0.05）；两组治疗后一氧化氮（NO）水平高于治疗前，且研究组高于对照组（P＜0.05）。心功能改善组IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET水平低于心功能未改善组（P＜0.05），NO水平高于心功能未改善组（P＜0.05）。IL-6、BNP、ET是阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素（P＜0.05），且均可有效评估阳虚水泛型CHF病人预后情况，其中IL-6的敏感度最高，3项指标联合评估的特异度最高。结论：阳虚水泛型CHF病人治疗短期内IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET、NO水平变化显著，IL-6、BNP、ET与阳虚水泛型CHF病人预后有关，可评估病人预后。

关键词   慢性心力衰竭；阳虚水泛型；苓桂术甘汤；沙库巴曲缬沙坦钠；炎症反应；神经内分泌；血管内皮功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.016

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指病程在3个月以上的心功能不全，是心血管疾病终末阶段的主要表现和最主要死因［1］。据调查，我国CHF成年人患病率为0.9%，年发病率为0.5%～1.0%，70岁以上的人群患病率为10.0%，同时死亡率较高，病情严重CHF病人年死亡率高达50.0%［2］。CHF原发病以冠心病居首，主要由心肌病、炎症、血流动力学负荷过重引起，与炎症反应、神经内分泌及血管内皮功能有关，病人主要表现为呼吸困难、乏力、液体潴留，对病人生活、健康造成严重影响［3］。中医认为CHF属于心悸、胸痹等范畴，与肾阳虚衰、元气不足、心血痹阻、水饮内停有关，多见于阳虚水泛型，属于本虚标实，虚实夹杂之证［4］。西医常采用强心利尿、扩血管药物治疗CHF，但效果多不理想。沙库巴曲缬沙坦钠是近年来开发的一种抗心力衰竭新型药物，具有血管紧张素Ⅱ受体以及脑啡肽酶双重抑制作用，可发挥心脏保护作用［5］。中医认为CHF初始病位在心，随着疾病进展可累及多脏腑，导致阳虚水泛情况，苓桂术甘汤有健脾利

基金项目  河北省中医药管理局2022年度中医药类科研计划项目（No.2022261）

引用信息  南岳龙，孙东辉，张晓亮，等.苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗阳虚水泛型CHF的疗效及其预后的影响因素［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：2008-2013.

湿、温阳化饮之功效［6］。本研究观察苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗阳虚水泛型CHF的临床疗效，探讨阳虚水泛型CHF（阳虚水泛）病人治疗短期内炎症反应、神经内分泌及血管内皮功能变化与预后的关系。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年6月—2022年6月我院收治的100例阳虚水泛型CHF病人，按随机数字表法分为研究组和对照组。研究组50例，男28例，女22例；年龄55～75（60.41±3.52）岁；病程1～9（4.36±2.14）年；既往史：吸烟史25例，糖尿病24例，高血压20例；原发病：冠心病20例，风湿性心脏病8例，扩张型心肌病8例，高血压性心脏病14例；美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级［7］：Ⅱ级26例，Ⅲ级24例。对照组50例，男26例，女24例；年龄54～75（60.35±3.54）岁；病程1～10（4.39±2.16）年；既往史：有吸烟史23例，糖尿病26例，高血压23例；原发病：冠心病21例，风湿性心脏病7例，扩张型心肌病10例，高血压性心脏病12例；NYHA心功能分级：Ⅱ级23例，Ⅲ级27例。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。病人均知晓并自愿参与本研究，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：1）符合《慢性心力衰竭的诊断和治疗》［8］中CHF的诊断标准并经胸部X线片、心电图、超声心动图检查确诊；2）符合《中药新药临床研究指导原则》［9］中CHF诊断标准，辨证为阳虚水乏型，主症为呼吸困难、畏寒肢冷、尿少、面肢浮肿，次症为心悸、气短乏力、自汗盗汗、胸闷（痛）、咳嗽、腹胀，舌脉象为舌暗淡、苔润滑或白腻、脉细、沉或滑、虚无力，具备主症2项或主症1项加次症1项或主症1项加典型舌脉象，即可诊断为阳虚水泛型；3）病人年龄54～75岁；4）NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ级。

排除标准：1）合并内科无法解决的严重心脏器质性疾病及其他器官衰竭病人；2）肝肾功能异常并存在严重精神疾病者；3）存在免疫性、传染性疾病以及恶性肿瘤者；4）对苓桂术甘汤或沙库巴曲缬沙坦钠片有过敏史者或正在参与其他临床试验病人。

1.3  治疗方法

对照组给予常规治疗，视病人病情需要在无禁忌证情况下给予螺内酯片（大连百利天华制药有限公司生产，国药准字 H20053281，规格：每片20 mg）20～40 mg，每日1次口服；酒石酸美托洛尔（AstraZeneca ABS-15185，Sōdertālje生产，国药准字J20050061）每次6.25～100.00 mg，每日2次，口服，视病情情况加用呋塞米片或地高辛片，呋塞米片（北京太洋药业有限公司生产，国药准字 H11020844，规格：每片20 mg）每次20～80 mg，每日1次，口服；地高辛片（成都第一制药有限公司生产，国药准字 H51022119，规格：每片0.25 mg）每次0.125～0.250 mg，每日1次，口服。口服沙库巴曲缬沙坦钠片（NovartisPharmaSteinAG生产，批准文号：H20170362，规格：每片50 mg），早、晚饭后各服50 mg，逐渐加量至每次100 mg。

研究组在对照组基础上加用苓桂术甘汤加减治疗，组方：泽兰10 g，葶苈子25 g，桂枝10 g，茯苓12 g，丹参12 g，白术12 g，炙甘草5 g。血瘀重者加赤芍9 g、红花9 g、川芎12 g；痰湿重者加半夏18 g、陈皮9 g；纳差者加焦山楂18 g、焦麦芽18 g、焦神曲15 g；脾虚明显者加党参18 g、山药15 g。加水煎煮至250 mL，每日1剂，早、晚分2次服用。中药均来源于河北省沧州中西医结合医院，上药1剂加清水500 mL温火煎至250 mL，滤出，再加清水400 mL煎至250 mL，滤出，滤出的两煎相兑，早晚饭后各半量分服，每日1剂，由河北省沧州中西医结合医院煎药室按此标准进行煎煮，装袋密封。两组疗程均为3个月。

1.4  观察指标

1.4.1  炎性因子

分别于治疗前后采集病人清晨空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min离心10 min后取上清，采用白介素-6（interleukin-6，IL-6）酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测IL-6水平，超敏C反应蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平采用Boditech Med Inc公司生产i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪检测。

1.4.2  神经内分泌指标

分别于治疗前后采用脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）ELISA试剂盒，根据试剂盒检测步骤检测BNP、CgA水平。

1.4.3  血管内皮功能

分别于治疗前后采用内皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric oxide，NO）ELISA试剂盒，根据试剂盒说明检测ET、NO水平。

1.4.4  预后

比较不同预后病人一般资料和实验室检查指标，一般资料包括病人性别、年龄、病程、吸烟史、糖尿病、高血压、原发疾病、NYHA心功能分级等，实验室检查包括炎性因子、神经内分泌指标、血管内皮功能指标等。预后：对病人进行1年随访，按超声心动参数评分［10］评价预后，评分降低超过1分为心功能改善作为心功能改善组（65例），评分降低低于1分为心功能未改善作为心功能未改善组（35例）。

1.5  短期疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［9］评估短期疗效，显效：症状、心功能明显改善，临床证候积分减少超过70%；有效：症状、心功能改善，证候积分减少30%～70%；无效：症状、心功能无改善甚至加重，证候积分减少低于30%。

1.6  统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。定量资料符合正态分布时用均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布时用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示。符合正态分布、方差齐时两组间比较采用独立样本t检验；同一组内治疗前后比较，符合正态分布时用配对样本t检验，不符合正态分布时用 Wilcoxon 符号秩检验。定性资料用例数、百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析阳虚水泛型CHF病人预后的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析各指标评估阳虚水泛型CHF病人预后的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  两组短期疗效比较（见表1）

2.2  两组治疗前后IL-6、hs-CRP水平比较

两组治疗前IL-6、hs-CRP水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后IL-6、hs-CRP水平低于治疗前（P＜0.05），且研究组治疗后IL-6、hs-CRP水平低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

2.3  两组治疗前后BNP、CgA水平比较

两组治疗前BNP、CgA水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后BNP、CgA水平低于治疗前（P＜0.05），且研究组治疗后BNP、CgA水平低于对照组（P＜0.05）。详见表3。

2.4  两组治疗前后血管内皮功能比较

两组治疗前ET、NO水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后ET低于治疗前，NO高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后ET低于对照组，NO高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.5  不同预后病人一般资料和实验室检查指标比较

心功能改善组IL-6、hs-CRP、BNP、CgA、ET水平低于心功能未改善组（P＜0.05），NO水平高于心功能未改善组（P＜0.05）。详见表5。

2.6  阳虚水泛型CHF病人预后影响因素的多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析显示，IL-6、BNP、ET是阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素（P＜0.05）。详见表6。

2.7  IL-6、BNP、ET评估阳虚水泛型CHF病人预后的效能

IL-6、BNP、ET评估阳虚水泛型CHF病人预后的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.982，0.829，0.964，3项指标联合评估的AUC为0.898，其中IL-6评估的敏感度最高，3项指标联合评估的特异度最高。详见表7、图1。

3  讨  论

CHF多见于有高血压、冠心病的老年人群，是持续存在的心力衰竭状态，发病率较高，疾病进展比较缓慢，病死率高，常以药物、吸氧治疗为主［11］。中医认为CHF的根本原因是自身体虚，累及肝、肺、脾功能，中医认为，CHF发生诱因与外邪反复侵袭、劳累过度、脏腑失调有关，脏腑之间与心相互制约影响，可加重心力衰竭［12］。阳虚水泛型CHF一般为肾的阳气虚弱、肾阳蒸腾气化功能减退，导致机体水液运行障碍，造成水液滞留形成水肿，需以温阳利水、益气活血治疗［13］。

西医通过强心利尿、舒张血管药物治疗CHF，可有效改善病人心悸、呼吸困难、水肿等症状，但对于炎症反应、神经内分泌、血管内皮功能的改善作用较弱，也无法有效阻止病情进展，长期疗效不理想［14］。沙库巴曲缬沙坦钠是一种心血管系统用药，含沙库巴曲和缬沙坦，具有较好的舒张血管、排钠利尿、抑制心血管重塑等作用。阳虚水泛型CHF病人的治疗，中医以温补阳气为主，苓桂术甘汤出自张仲景《伤寒论》，为祛湿剂，具有温阳化饮、健脾利湿的功效，苓桂术甘汤方加减温阳化水可用于治疗中阳不足、水湿内停之证［15］。张仲景《金匮要略》云：“病痰饮者，当以温药和之”，治当温阳化饮、健脾利水。本研究结果显示，研究组短期疗效总有效率为96.0%，高于对照组的82.0%（P＜0.05）。提示苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗阳虚水泛型CHF的疗效显著。沙库巴曲缬沙坦钠可通过沙库巴曲的活性代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，增加脑啡肽酶所降解的利钠肽，而沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，能够使血液循环中利钠肽的水平增高，可以有效对抗肾素-血管紧张素系统和交感神经激活产生的有害作用，起到排钠、排水、扩血管效果，从而减缓左心室重构，改善病人心功能和胸闷症状，达到延缓疾病进展的目的。苓桂术甘汤加减方中泽兰、葶苈子、茯苓具有行水消肿、泻肺平喘的功效；桂枝发汗解肌、温通经脉、助阳化气；茯苓补益健脾、宁心；丹参活血通经、清心除烦；白术具有提高机体免疫力、解毒、调理脾胃、抗氧化和抗衰老的作用；炙甘草与桂枝同用可振奋阳气、强心升压、改善血液循环的作用。诸药合用具有利水健脾、益气温阳的功效。将沙库巴曲缬沙坦钠与苓桂术甘汤加减联合应用，能起协同作用，提高疗效。袁国祥等［16］研究表明，苓桂术甘汤加减与西药联合使用可有效缓解病人症状，提高治疗效果，与本研究结果一致。

近年来，炎性因子逐渐成为评估CHF疾病进展、预后的独立因子，在CHF的发展中起重要作用［17］。阳虚水泛型CHF的发生发展过程中伴炎症反应，多种炎性因子水平可增高，导致心室发生重构、心肌细胞凋亡，加重心肌损伤和疾病进展，被认为是引发CHF的重要机制。IL-6是免疫细胞作用于其他细胞所产生的蛋白质，也是多功能肽类物质，具有调节心功能、促进免疫反应、抑制心脏乳突肌收缩的作用［18］。hs-CRP是机体重要的炎性细胞因子，由肝细胞分泌合成，是反映CHF病人心功能的敏感指标，常作为CHF诊断、治疗、预后评估的特异性炎症反应标志物［19］。本研究结果显示，阳虚水泛型CHF病人IL-6、hs-CRP水平较高，经治疗后其水平逐渐降低，经1年随访后，心功能改善病人IL-6、hs-CRP水平较低，IL-6是阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素，对阳虚水泛型CHF评估预后心功能改善的AUC为0.982，特异度为94.3%，敏感度为93.8%。提示苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠可改善阳虚水泛型CHF炎性因子水平，而炎性因子IL-6、hs-CRP与阳虚水泛型CHF病人预后有关，其水平越高，预后越差，可作为评估CHF病人预后的指标。IL-6具有破坏血管壁完整性和促进血管平滑肌细胞增殖作用，诱发血管腔狭窄和阻力增高；hs-CRP可加剧血管内皮功能紊乱，诱发外周血管阻力增高，促进疾病进展，苓桂术甘汤加减方中丹参、炙甘草具有抗菌消炎作用，白术提取物中白术醇具有抗炎、镇痛作用，经3个月治疗后IL-6、hs-CRP水平降低。

神经内分泌过度激活是目前公认的CHF发病机制，在早期CHF中具有积极代偿作用，近年研究发现，心血管系统不仅是循环器官，还有内分泌功能［20］。BNP是调节循环系统的一类物质，也是心肌细胞分泌的一种激素，存在于心室，可导致炎症反应和血栓形成，也可调节血压平衡，在心脏合成并分泌，存在于脑、心、肺中，具有利尿利钠、抗醛固酮、舒张血管、降低血压的作用。研究发现，CHF发生时，BNP可由心肌细胞分泌入血，BNP水平在CHF病人的血液中明显升高，并随病人病情加重而增加，对于CHF的诊断、危险分层、预后等有重要价值［21］。CgA是位于神经内分泌细胞嗜铬性颗粒内的一个48 kD 酸性、亲水性分泌蛋白，分布于神经内分泌系统，是评估整个神经内分泌系统活性的强有力指标，参与调节心血管功能、代谢、免疫、血管生成、组织修复等，目前在心血管疾病中的作用也越来越受到关注［22］。本研究结果显示，阳虚水泛型CHF病人BNP、CgA水平较高，经治疗后其水平逐渐降低，经1年随访后，心功能改善病人BNP、CgA水平较低。BNP是阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素，对阳虚水泛型CHF评估预后心功能改善的AUC为0.829，特异度为77.1%，敏感度为81.5%。提示苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠可改善阳虚水泛型CHF神经内分泌，而BNP、CgA与阳虚水泛型CHF病人预后有关，其水平越高，预后越差，可作为评估病人预后的指标。水江宜［23］研究表明，苓桂术甘汤加减与西药联合治疗CHF可提高治疗效果，降低BNP水平。王鑫等［24］研究认为，BNP水平可随心功能加重而升高，水平越高，病人存活期越短，与本研究心功能未改善病人BNP水平较高结果一致。李新玥等［25］研究表明，八段锦联合西药治疗可降低BNP、CgA水平，与疾病严重程度呈正相关，可作为预后评估指标。

血管内皮是人体最大内分泌腺，主要功能是维护血管稳定、预防血栓形成，血管内皮功能是影响机体血液循环的重要因素，其功能障碍是造成心血管疾病的主要原因，ET可收缩血管，NO可使机体舒张血管，是维持血管内皮功能平衡的重要物质。本研究发现，阳虚水泛型CHF病人ET水平较高，NO水平较低，经治疗后ET水平降低，NO水平升高，经1年随访后，心功能改善病人ET水平较低，NO水平较高。ET是影响阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素，对阳虚水泛型CHF评估预后心功能改善的AUC为0.964，特异度为94.3%，敏感度为92.3%。提示苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠可改善阳虚水泛型CHF血管内皮功能，而ET、NO与阳虚水泛型CHF病人预后有关，可作为评估病人预后指标。中医认为心主血脉，阳气可推动血液运行，苓桂术甘汤加减可活血化瘀、健脾利湿、温阳化饮，改善血管生理环境，消散瘀血，改善血管内皮功能。ET可拮抗NO扩血管功能，引起血管痉挛，加重心肌缺血，引起心功能恶化，因此，ET、NO是影响阳虚水泛型CHF病人预后的危险因素。朱韶萍［26］研究显示，阳虚水泛型CHF病人治疗后ET水平降低，NO水平升高，与本研究结果相符。

综上所述，阳虚水泛型CHF病人经苓桂术甘汤加减联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗的短期疗效较佳，可改善病人炎症反应、神经内分泌及血管内皮功能，IL-6、BNP、ET与阳虚水泛型CHF病人预后有关，IL-6、BNP、ET可作为评估阳虚水泛型CHF病人预后的指标。

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（收稿日期：2023-01-05）

（本文编辑郭怀印）