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痰瘀同治方稳定和消退动脉粥样硬化斑块有效性和安全性的临床研究

2024-06-18洪诗卉伍锋樊民

中西医结合心脑血管病杂志 2024年11期
关键词:中医证候动脉粥样硬化斑块

洪诗卉 伍锋 樊民

摘要  目的:评价痰瘀同治方稳定和消退动脉粥样硬化斑块的有效性和安全性,为中医药治疗动脉粥样硬化提供理论依据。方法:选取 2021年6月—2022年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科收治的动脉粥样硬化病人120例。采用分层区组随机化方法,使用封闭信封法分为对照组、试验组,各60例。对照组给予阿托伐他汀20 mg/d,安慰剂每次4粒,每日3次,口服;试验组给予阿托伐他汀20 mg/d,痰瘀同治方每次4粒,每日3次,口服。两组疗程均为12个月。比较两组临床疗效、中医证候评分、冠状动脉血管内超声、颈动脉及股动脉超声等指标。结果:治疗后9、12个月,试验组治疗有效率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,试验组治疗后12个月股动脉斑块长径、厚径出现明显下降,治疗后9、12个月颈动脉斑块长径、厚径出现明显下降,治疗后3个月开始三酰甘油、总胆固醇水平出现明显下降,治疗后9个月低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平出现明显下降,治疗后6个月开始高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平出现明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);两组治疗前后心肌损伤标志物、肝功能、肾功能比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:痰瘀同治方联合西药稳定和消退动脉粥样硬化斑块的疗效优于单纯西药治疗,能明显改善痰瘀互结症状,缩小颈动脉、股动脉斑块的长径和厚径,且安全性较好。

关键词  动脉粥样硬化;斑块;痰瘀同治方;中医证候;血脂;心肌损伤标志物

doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.001

Efficacy and Safety of Tanyu Tongzhi Prescription in Stabilizing and Subsiding Atherosclerotic Plaque

HONG Shihui, WU Feng, FAN Min

Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

Corresponding Author  FAN Min, E-mail: 13564528699@qq.com

Abstract  Objective:To evaluate the efficacy and safety of Tanyu Tongzhi prescription in stabilizing and subsiding atherosclerotic plaque.Methods:A total of 120 patients with atherosclerosis were selected.Stratified block randomization method and closed envelope method were used to divide the patients into control group and experimental group,with 60 cases in each group.The control group was given atorvastatin 20 mg/d,placebo 4 capsules,3 times a day,orally.The experimental group was given atorvastatin 20 mg/d,Tanyu Tongzhi prescription 4 capsules,3 times a day,orally.The treatment course of both groups was 12 months.The clinical efficacy,traditional Chinese medicine syndrome score,coronary ultrasound,carotid and femoral ultrasound were compared between the two groups.Results:At 9 and 12 months after treatment,the effective rate of experimental groups was higher than that of control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).Compared with the control group,the length and thickness of femoral artery plaque in the experimental group decreased significantly at 12 months after treatment,the length and thickness of carotid artery plaque decreased significantly at 9 and 12 months after treatment,the levels of triglyceride and total cholesterol decreased significantly at 3 months after treatment,and the levels of low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) decreased significantly at 9 months after treatment,the level of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) increased significantly at 6 months after treatment,with statistical significance(P<0.05 or P<0.01).There were no significant difference in myocardial injury markers,liver function and renal function between the two groups before and after treatment(P>0.05).Conclusion:Tanyu Tongzhi prescription combined with western medicine show better effect on stabilizing and and subsiding atherosclerotic plaque than western medicine alone,they can significantly improve the symptoms of phlegm-stasis interjunction,reduce the length and thickness of carotid artery and femoral artery plaque,with better safety.

Keywords  atherosclerosis; plaque; Tanyu Tongzhi prescription; traditional Chinese medicine syndrome; blood lipid; myocardial injury markers

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性、进行性的疾病,主要涉及动脉血管壁的炎症反应、胆固醇沉积和斑块形成[1]。动脉粥样硬化是导致心血管疾病(包括冠心病、脑卒中和周围动脉疾病)的主要原因之一[2],根据世界卫生组织(WHO)的统计数据,全球每年有超过1 700万人死于心血管疾病,其中与动脉粥样硬化相关的冠心病和脑卒中是最常见的死因[3]。

基金项目  上海市卫健委基金项目(No.202040306,20214Y0179)

通讯作者  樊民,E-mail:13564528699@qq.com

引用信息  洪诗卉,伍锋,樊民.痰瘀同治方稳定和消退动脉粥样硬化斑块有效性和安全性的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(11):1921-1928.

我国心血管病负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题,防治心血管病刻不容缓。

近年来,越来越多的研究将中药纳入动脉粥样硬化的综合治疗方案中探索其临床疗效和作用机制。然而,临床实践中对于中药治疗动脉粥样硬化的临床证据仍然相对不足[4]。因此,有必要进行更多的临床研究,以进一步评估中药在治疗动脉粥样硬化中的有效性和安全性,为中医药治疗动脉粥样硬化提供更可靠的临床证据。

1  资料与方法

1.1  研究对象

根据TWINS研究中亚太人群给予阿托伐他汀干预,参考颈动脉动脉粥样硬化病变发生进展的年平均风险约为10%,采用中医证候评分作为评估指标,随访研究时间为12个月,本研究为均等(1∶1)优效性设计,主要疗效指标为定量变量,估算公式为n=2(Zα/2+Zβ)2×σ2(μt-μc-Δ)2,其中统计优效性界值Δ=0,设定Ⅰ类错误单侧概率α=0.025,Ⅱ类错误β=0.1,k=1,Zα=1.96,Zβ=1.28,再考虑20%的脱落率,计算得出每组需要纳入60例受试者,两组共计120例。选取 2021年6月—2022年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科收治的动脉粥样硬化病人120例。本研究经上海市中医药大学附属岳阳中西医结合医院医学伦理委员会批准(批号: 2021-025)。

1.2  纳入标准

1)年龄18~75岁,性别不限。2)符合《冠心病痰瘀互结证临床诊断标准(T/CACM1060—2018)》。3)冠状动脉血管内超声(IVUS)评估冠状动脉病变狭窄30%~70%,无须行血管重建的病人。4)血管彩超显示股动脉或者颈动脉斑块形成:颈动脉血管彩超显示颈总动脉离分叉1 cm处内-中膜厚度(IMT)≥1.3 mm,颈动脉可见软斑块,且管腔狭窄<70%;股动脉血管彩超显示股深动脉分叉以上1 cm处IMT≥1.0 mm,可见软斑块,且管腔狭窄<70%。5)满足以上3)和4)至少1项即可。6)冠状动脉粥样硬化病人占比≥10%。7)自愿参加,并且签署知情同意书。

1.3  排除标准

1)妊娠、哺乳期妇女或未采取有效避孕措施的育龄期妇女[5];2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)大于或等于正常值上限的2倍者;3)严重肾功能不全者[血肌酐(Cr)>177 μmol/L];4)血红蛋白<90 g/L或血小板计数<100×109/L或白细胞计数<3.0×109/L者;5)最近3个月内,患急性心肌梗死、脑卒中、急性冠脉综合征及行经皮冠状动脉介入(PCI)术者;6)正在参与其他临床药物研究项目或结束不足1个月者;7)筛选前5年内有恶性肿瘤病史者;8)有活动性感染者;9)有精神性疾病者;10)研究者认为不适合参加试验者。

1.4  试验设计及随机化和盲法

本研究为随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的单中心研究,采用分层区组随机化方法,使用封闭信封法将符合纳入标准的参与者随机分配到对照组、试验组,确保随机化的过程随机、无偏。对照组、试验组各60例病人。

1.5  治疗方法

对照组予抗动脉粥样硬化标准治疗:阿托伐他汀20 mg/d,安慰剂(模拟丸剂,由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科提供)每次4粒,每日3次,口服;试验组予抗动脉粥样硬化标准治疗:阿托伐他汀20 mg/d,痰瘀同治方(丸剂,由瓜蒌、薤白、三七、丹参、川芎、半夏、陈皮、茯苓、党参、甘草组成,由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科提供)每次4粒,每日3次,口服。两组疗程均为12个月,包括筛选期(筛选前3个月)和双盲治疗期。其他原服药物原则上用法用量不予增减;禁止再加用其他治疗冠心病的中成药物。

1.6  观察指标

观察指标包括主要指标、次要指标及安全性指标。主要指标采用中医证候评分及疗效指数,疗效指数=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。疗效指数≥90%为治愈,疗效指数在70%~<90%为显效,疗效指数在30%~<70%为有效,疗效指数<30%为无效。次要指标包括冠状动脉血管内超声、颈动脉超声、股动脉超声检测的动脉斑块大小(包括动脉斑块的长径、厚径)及血脂、心肌损伤标志物(肌钙蛋白T、肌红蛋白、B型钠尿肽前体、肌酸激酶同工酶)水平。安全性指标包括一般体格检查、实验室安全性检查、肝肾功能等。

1.7  统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。频数分析是通过交叉表和饼图来展示数据在不同类别上的分布情况。符合正态分布的定量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用重复测量的方差分析、t检验;不符合正态分布的定量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,采用非参数检验。定性资料采用χ2检验或Fisher′s确切概率法。等级资料采用秩和检验。通过R Studio绘制组间分析的柱状图和组内分析的箱线图。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  两组病人一般资料比较

两组病人一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,详见表1。 研究期间,对照组脱失1例,违背方案用药剔除1例,完成58例;试验组中违背方案用药剔除1例(自行停用本试验研究用药),完成59例。两组完成试验病人共计117例。

2.2  主要指标

2.2.1  两组中医证候评分比较

重复测量数据的方差分析显示,时间、组间及交互效应明显,即两组的治疗效应对于中医证候评分改善是不同的,具有不同的变化趋势。试验组治疗后6、9、12个月时中医证候评分明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

2.2.2  两组临床疗效比较

治疗后9、12个月,试验组治疗有效率明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。即治疗9个月后病人治疗有效率开始明显改善。详见图1。

2.2.3  痰瘀互结症状分布情况

为了进一步明确痰瘀同治方对痰瘀互结证改善的具体症状,将数据统计得到对照组和试验组的症状-随访时间频数分布表。将以上数据进行统计,采用R Studio软件进行数据分析,得到两组痰瘀互结症状(舌胖且边有齿痕、苔腻、脉濡或滑、肢体困重、大便黏滞、脘腹痞满、舌质色紫或暗、舌有瘀斑瘀点、口唇或齿龈色暗、舌下脉络粗胀、脉涩)随时间变化的热图(见图2),可见两组组内随着时间的推移色块以红色居多逐渐演变为以蓝色居多,这表明随着治疗时间的延长,痰瘀互结症状分布的人数逐渐减少,即治疗可以改善痰瘀互结症状。而两组间比较可发现,试验组较对照组改善的速度更快,更早出现人数下降,表明联合应用痰瘀同治方后病人痰瘀互结症状更早缓解和改善。

2.2.4  两组痰湿证候评分比较

在中医证候评分表中,将痰瘀互结症状主要分为痰湿证和血瘀证,痰湿证主要表现为舌胖且边有齿痕、苔腻、苔滑,血瘀证主要表现为胸痛位置固定、舌质色紫或暗等,为进一步明确痰瘀同治方对痰湿证与血瘀证的差异,分别统计痰湿证与血瘀证的总分,并进行统计分析。结果表明,试验组治疗后3、6、9、12个月痰湿证候评分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),表明在痰瘀同治方治疗3个月后痰湿证候评分明显下降,痰湿证症状明显改善。 为了能够减小误差,将各访视期得到痰湿证候总分与治疗前的差值进行比较,并获取柱状图及箱线图,结果显示,试验组治疗后3、6、9、12个月痰湿证候评分差值大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。表明服用痰瘀同治方3个月后痰湿证症状即可明显改善。详见图3~图5。

2.2.5  两组血瘀证候评分比较

试验组治疗后6、9、12个月血瘀证候评分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),表明在痰瘀同治方治疗6个月后血瘀证候评分明显下降,血瘀证症状明显改善。分析血瘀证候总分与治疗前差值的柱状图及箱线图显示,试验组治疗后3、6、9、12个月血瘀证候评分差值大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。表明服用痰瘀同治方3个月后血瘀证症状即可明显改善。详见图6~图8。

2.2.6  痰湿证与血瘀证候评分比较

为了进一步得出痰瘀同治方改善痰湿证与血瘀证是否有不同,比较两个证型评分的差值结果表明痰瘀同治方对改善痰湿证和血瘀证的趋势不同。改善痰湿证症状更明显。详见图9。

2.3  次要指标

2.3.1  两组血管内超声检查结果比较

纳入冠状动脉粥样硬化病人共计15例,其中对照组8例,试验组7例,分别于治疗前及治疗12个月后进行血管内超声检查,得到冠状动脉左前降支狭窄程度及最小管腔面积。结果显示,两组治疗前后冠状动脉左前降支狭窄程度及最小管腔面积均无明显改善,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2  两组颈动脉斑块大小比较

试验组治疗后9、12个月颈动脉斑块长径、厚径小于对照组(P<0.05或P<0.01),表明在痰瘀同治方治疗后9个月颈动脉斑块长径、厚径出现明显变小。详见图10、图11。

2.3.3  两组股动脉斑块大小比较

试验组治疗后12个月股动脉斑块长径、厚径小于对照组(P<0.05或P<0.01),表明在痰瘀同治方治疗后12个月颈动脉斑块长径、厚径明显变小。详见图12、图13。

2.3.4  两组血脂水平比较

试验组治疗后3、6、9、12个月三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)水平明显低于对照组,治疗后9、12个月低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显低于对照组,治疗后6、9、12个月高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图14。

2.3.5  两组心肌损伤标志物比较

治疗期间两组肌钙蛋白T、肌红蛋白、B型钠尿肽前体、肌酸激酶同工酶水平无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4  安全性指标

治疗期间,两组ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、血清碱性硝酸酶(ALP)、肌酐、尿酸、尿素水平无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。表明痰瘀同治方治疗无肝损伤作用,安全性较好。

3  讨  论

文献检索发现当前已有大量的研究采用痰瘀同治法治疗动脉粥样硬化,并且获得较好的临床疗效,成为治疗动脉粥样硬化重要的突破口。目前的研究以痰瘀同治为原则指导的方药众多。如国医大师沈宝藩常用药物牛膝、郁金、丹参、天麻、浙贝母、钩藤、陈皮、胆南星、远志、赤芍[6],目前临床使用较多的成药和方剂包括丹蒌片[7]、养心通络颗粒[8]、枳实薤白桂枝汤加减、瓜蒌薤白半夏汤加减、白玉参景脉通汤、温胆汤加减、自拟丹曲方、二陈汤加减、稳斑汤、银丹心脑通软胶囊、化瘀祛痰汤等[9]。大量研究均表明其具有明显优势,其中瓜蒌薤白半夏汤与枳实薤白桂枝汤加减在改善临床总有效率、心绞痛与心电图疗效以及降低炎性因子水平方面具有明显优势。但受现有研究的局限性,还需开展大量设计合理的随机对照试验予以证实[10]。

本课题组以痰瘀同治理论为依据开发并研制了痰瘀同治方,并制成院内协定方。该方源自《金匮要略》的栝楼薤白半夏汤,效法丹蒌片核心理论改良后确定其成分为瓜蒌、薤白、三七。瓜蒌理气宽胸、祛痰散结,薤白温通滑利、通阳散结,三七化瘀止血、活血定痛,是为阳气通、痰浊消、血瘀化、气结散,最终动脉粥样硬化斑块消退,血脉流畅,胸痹改善。前期的动物实验证实痰瘀同治方不但有明确的调脂作用,调节内皮素(ET)/一氧化氮合酶(NOS)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平,对血管内皮细胞有一定的保护作用;通过调控巨噬细胞M1型向M2型极化改善载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠主动脉损伤[11];可通过降低血清抵抗素水平,抑制抵抗素对细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路的激活,减缓血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖效应,从而明显抑制VSMC增殖[12]。临床研究表明,痰瘀同治方可降低痰瘀互结型冠心病病人的超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)和颈动脉内中膜厚度[13];联合瑞舒伐他汀可能通过下调C反应蛋白(CRP)、核因子κB(NF-κB)等炎性因子水平有效调节血脂水平,干预颈动脉粥样硬化斑块的发生发展[14];还可明显降低斑块负荷、改善冠状动脉微循环[15];小样本临床研究也证实其具有稳定并逆转病人颈动脉斑块的作用[16]。

本研究通过严格设计的随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究,参照《冠心病痰瘀互结证临床诊断标准(T/CACM1060—2018)》列出的中医证候评分表为主要观察指标,经过统计分析显示,痰瘀同治方治疗后6个月中医证候评分出现明显下降,痰瘀互结症状明显改善,治疗后9个月临床有效率明显增加。痰瘀同治方能够明显改善舌胖边有齿痕、苔腻、脉濡或滑等症状。治疗后3个月痰湿证候评分即出现明显下降,治疗后6个月血瘀证候评分即出现明显下降,表明相比血瘀证,痰瘀同治方改善痰湿证症状更明显。本研究不仅将中医证候评分作为观察指标,并将该指标进一步计算得出了临床有效率,多层次地了解痰瘀同治方的治疗效果,还将痰瘀互结证症状划分为痰湿证和血瘀证,统计分析痰瘀同治方的治疗效果,也得到了新的结果、新的认识,丰富了痰瘀同治理论的实践。

乔鑫[17]在观察化痰通络汤辅助治疗颈动脉粥样硬化的效果时将中医症状积分作为主要疗效指标,其中医症状积分参照《中医新药临床研究指导原则(试行)》,包括头晕目眩、胸闷、手足肢麻等6项,每项最高分均为6分,分数越高表示症状越严重。结果表明化痰通络汤可降低中医证候评分,提高有效率。赵若楠等[18]在观察消溶稳斑方对气虚痰瘀阻滞型颈动脉粥样硬化不稳定斑块的影响和作用时也将中医证候评分作为主要疗效指标,结果表明,消溶稳斑方能够明显改善胸闷,胸痛,心悸头晕,头痛,记忆力减退,不寐,四肢麻木,紫暗舌或舌上有瘀点瘀斑、胖大舌伴有齿痕、舌下脉络曲张,苔腻等症状,且能明显提高有效率。杜文婷等[19]评价复方软脉煎对颈动脉粥样硬化病人中医证候(腰膝酸软、发脱齿摇、健忘、耳鸣、耳聋、精神呆钝、足痿无力)的影响,于治疗后3、6个月根据中医证候积分表评分,结果表明,复方软脉煎能够有效改善腰膝酸软、发脱齿摇、健忘、耳鸣、耳聋、精神呆钝、足痿无力等症状。

总之,以痰瘀同治为理论指导的中药能够明显改善痰瘀互结症状,其中包括胸闷、胸痛、心悸头晕、头痛、舌胖边有齿痕、苔腻、脉濡或滑、肢体困重等症状,大多数研究未说明治疗起效时间,研究因随访次数多、随访时间长,可明确痰瘀同治方起效时间。

本研究表明,痰瘀同治方治疗后9、12个月颈动脉斑块长径、厚径明显下降。表明痰瘀同治方作用于全身多处大血管处,改善动脉粥样硬化。两组血管内超声检测的冠状动脉斑块大小比较差异无统计学意义,这可能与行血管内超声病人人数较少有关。血管内超声为创伤性检查,无特殊指征无须进行检查,另该检查完成一次后,多数病人无须在1年之内行第2次血管内超声检查。为了能够进一步明确痰瘀同治方对冠状动脉粥样硬化的影响,可增加样本数量、延长观察时间进一步研究。

目前有较多研究观察中药对颈动脉、股动脉斑块的影响,马娉娉等[20]研究表明,益肾逐瘀解毒法治疗维持性血液透析(MHD)伴营养不良-炎症-动脉粥样硬化(MIA)综合征病人,能够明显降低颈动脉内膜中层厚度和缩小双侧颈动脉斑块面积。吴丽敏等[21]研究发现,中西医结合治疗能明显降低脾虚血瘀型病人颈动脉粥样硬化斑块Crouse积分和颈动脉内膜中层厚度。李诗雨[22]研究表明,益气通脉降脂方能够明显降低颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块面积及肱-踝脉搏传导速度。曹力元[23]研究表明,豁痰解毒化斑汤治疗稳定型心绞痛合并下肢动脉粥样硬化病人(痰瘀互结型),能明显降低下肢股动脉内膜中层厚度、最大斑块面积及Crouse积分、踝肱指数(ABI)。

总之,以痰瘀同治为理论指导的中药能够明显改善颈动脉、股动脉的内膜中层厚度、斑块面积、Crouse积分等。本研究中仅将斑块的长径、厚径作为观察指标,后续应多方面、多层次地描述动脉斑块的大小、性质、位置等,更好地反映研究药物的疗效及作用机制,为痰瘀同治方的临床使用提供更全面的依据。

中医药对于动脉粥样硬化的治疗具有潜在的前景。通过进一步的研究和临床实践,可以更好地理解中医药在动脉粥样硬化治疗中的作用机制,并为开发更有效的治疗策略提供借鉴。综上所述,在他汀类药物治疗的基础上,痰瘀同治方能够使动脉粥样硬化稳定和消退动脉粥样硬化斑块,具有降脂、抗炎等作用,有着较好的临床疗效,安全性较好,值得临床推广应用。

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(收稿日期:2024-03-26)

(本文编辑郭怀印)

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