光动力疗法治疗宫颈病变的临床应用

朱园园，管东东，史文燕，陈迎港

1.滨州医学院附属医院妇产科，山东滨州 256600；2.滨州医学院附属医院妇科，山东滨州 256600

宫颈癌（Cervical Cancer, CC）是全世界女性第四常见的癌症，也居于女性癌症病死率第四位[1]。在中国，宫颈癌的发病率和病死率呈显著上升趋势，尤其是年轻女性[2]。宫颈癌多由于人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）持续感染引起，由HPV感染发展至宫颈癌是一个缓慢过程，长达几十年[3]。因此做好宫颈癌的筛查工作及宫颈病变的治疗至关重要。目前，临床上有效治疗宫颈病变的方法有子宫颈环形电切术（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、宫颈冷刀锥切术（Cold-knife Conization, CKC）、冷冻治疗、激光治疗等[4]。但是，这些疗法也存在一定的复发率及组织结构破坏性。而且随着宫颈病变患者人群的年轻化，人们在追求疗效的同时还期望组织结构完整性及保护生育力。光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）作为一种微创技术，不仅治疗效果好，同时因为其安全性高、创伤小、可重复治疗等优点，已广泛应用于实体肿瘤、癌前病变、皮肤黏膜病变等疾病[5]。近些年，PDT也凭借其有效性及安全性应用于妇科疾病的治疗。现对国内外PDT治疗HPV感染及宫颈病变的临床研究进行综述。

1 光动力疗法

1.1 PDT原理及作用机制

PDT利用特定光敏剂（Photosensitizer, PS）选择性浓集于生长异常、增生活跃的组织，在光及氧的参与下生成活性氧，引起靶组织细胞坏死或凋亡[6]。目前研究表明，PDT作用机制：①对肿瘤细胞具有致死作用；②影响肿瘤血管必需营养物质的供给；③诱导机体免疫系统对肿瘤细胞进行反应[7]。

1.2 光敏剂、光源、氧气

经过技术的改革，用于PDT的光敏剂已发展到第3代。血卟啉的衍生物是第一代PS，因其半衰期长、穿透组织能力差等缺点，在临床应用受到限制[8]。第二代PS在长波吸收、组织选择性等方面都有所提高。其中，妇科最常用的光敏剂是氨基酮戊酸（Aminolevulinic Acid, ALA）[9]。第三代PS是第二代PS经过生物偶联物修饰的物质[7]，目前还处于实验室研究阶段。

多种光源可以应用于PDT，例如紫外光、红光和近红外光[10]。最常用的是具有630 nm吸收峰的红光，因为其组织渗透性强[11]。由于宫颈是处于腔道中，不同于皮肤处的病变，所以PDT治疗宫颈病变对于光源有一定的要求。光动力治疗研究中心指出，用于腔道的特制的发光二极管、带有光纤的半导体、氦氖适用于治疗腔道内病变[12]。

同时，病变组织中的氧也是PDT发挥作用的关键。肿瘤部位血管的不完整以及PDT作用进一步耗氧后均导致供氧不足，PDT的杀伤效果则受到限制[13]。因此，提高乏氧病变处氧供无疑是PDT发挥作用的关键点。

2 光动力疗法对HPV感染及宫颈病变的治疗情况

2.1 HPV感染

HPV是一种无包膜的环状双链DNA病毒。其有两种类型：低危型HPV与高危型HPV。最常见的性传播疾病是HPV。年轻女性群体中，HPV最高患病率为25%～35%[14]。而临床上无特效药治疗宫颈HPV感染，目前常用的药物有免疫增强剂、抗代谢药物、新型生物制剂等，主要通过HPV转阴率来评估药效[15]。PDT是一种非手术方法，国内外均有研究表明，其对于高危型HPV感染的治疗具有较高的缓解率。在Fu Y等[16]的前瞻性研究中，39例患者采用氨基酮戊酸光动力（Aminolevulinic Acidphotodynamic Therapy, ALA-PDT）治疗，每两周1次，共3次；37例患者不做任何治疗。在治疗后3、9个月随访中，治疗组高危型HPV缓解率及液基细胞学异常结果的转化率均高于对照组（P＜0.05）。国内向耘等[17]采用ALA-PDT治疗高危型HPV的随机对照研究中也得到了相似的结论。此外，研究发现ALA-PDT通过调节HeLa细胞的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，通过自噬和凋亡有效降低HPV病毒载量[18]。研究认为高危型HPV的病毒载量越高，宫颈高级别病变的可能性更高。这提示PDT不仅可提高HPV转阴率，还可能降低病毒载量，以缓解甚至逆转宫颈病变。

2.2 子宫颈上皮内病变

子宫颈上皮内病变分为两类，即低级别鳞状上皮内病变、高级别鳞状上皮内病变。目前临床治疗子宫颈上皮内病变的方法有LEEP、CKC等。与以上破坏性治疗方式相比，PDT不仅能选择性地有效靶向治疗宫颈病变，而且几乎没有瘢痕风险，不会对有生育期望的患者有风险。

多项临床研究肯定了PDT治疗子宫颈上皮内瘤变的效果。一项Meta分析表明PDT显著提高了宫颈鳞状上皮内瘤变（Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN）患者的完全缓解率[19]。Inada MN等[20]的研究中显示，2年后随访显示75%的CIN 1患者对PDT治疗有效，而90%的CIN 2/3患者治愈。Ma L等[21]的一项单中心、前瞻性队列研究中，研究表明ALAPDT疗法对CIN 2具有确切疗效。在Hillemanns P等[22]的双盲、随机、剂量临床研究中发现，剂量为5%的氨基乙酰丙酸光动力疗法（Hexaminolevulinatephotodynamic Therapy, HAL-PDT）对CIN 2患者具有疗效，在治疗后6个月随访中该组缓解率为95%，显著高于慰剂组（P＜0.05）。这提示PDT可作为治疗CIN的安全且有效的方法，但对于光敏剂及其剂量的选择需要更多临床研究的支持。Mazdziarz A[9]为评估PDT对年轻女性生育的影响，纳入CIN I、CINⅢ各2例患者，其在PDT治疗后均产下健康足月婴儿。Choi MC等[23]进行了相似的临床研究，表示PDT对于保持生育能力的宫颈CIN年轻女性患者是有效的治疗方案。此外，Kim M等[24]对子宫颈锥切术后切缘阳性的CIN 3患者行PDT治疗进行研究，研究共纳入34例切缘阳性患者，PDT治疗后1年完全缓解率为97.1%。对于子宫颈锥切术后切缘阳性的患者行PDT治疗可能是一种有效的治疗方法。

2.3 宫颈癌

目前，PDT已经在食管癌、肺癌等肿瘤治疗中取得一定的进展，有临床研究支持PDT还具有作为宫颈癌等其他肿瘤治疗的潜力[10,25]。在Ahn TG等[26]开发一种同步化学光动力疗法，用于治疗IB1和IB2期子宫颈癌。研究的3名患者均成功分娩，并至随访结束时无复发。Choi MC等[27]开展了一项利用PDT与宫颈锥切术结合治疗早期宫颈癌年轻患者的研究。受孕的10例妇女中分娩8例，同时观察到没有肿瘤相关死亡或PDT相关的严重不良反应。这提示PDT在早期子宫颈癌且有生育需求的患者的治疗中有一定的价值，需要更多的临床研究来验证其疗效。

3 光动力疗法的优势

PDT是一种无创操作，其产生的不良反应比较少，比如阴道分泌物增多、烧灼感等，往往不需要干预[14,17]。光动力具有很高的组织修复能力。Inada MN等[20]的研究显示患者经PDT治疗2年9个月之后宫颈是完整的。而且，PDT可以重复治疗而没有耐药性，这可能是因为DNA不是靶向的，因此没有治疗诱发突变或选择的机会[9]。最后，PDT在门诊进行实施，同时也不需要麻醉，由此节约时间及避免麻醉不良反应。

综上所述，相对于治疗宫颈病变的传统方法，PDT具有有效、组织选择性高、可重复治疗、不易耐药、不良事件风险低等优势，可作为治疗女性宫颈病变的有效手段。同时，对于子宫颈锥切术后切缘阳性、早期宫颈癌及有生育需求的女性，PDT也是一种有前景的治疗方法。