头颈部鳞癌的研究趋势及新进展

2024-05-18张洪瑞苏本香庞艳孙月茹

系统医学 2024年2期

张洪瑞，苏本香，庞艳，孙月茹

呼伦贝尔职业技术学院口腔教研室，内蒙古呼伦贝尔 021000

头颈部鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）是一组起源于口腔、咽、喉的鳞状上皮细胞的异质性肿瘤，当前其发病率逐年增加，且病死率一直居高不下[1]。头颈部鳞癌起源于口腔黏膜、咽部、喉部黏膜上皮细胞，逐渐发展成为头颈部鳞癌，开始是上皮细胞增生，发展成为轻中重度不典型增生、原位癌，最终形成侵袭性癌[2]。头颈部鳞癌危险因素包括吸烟、酗酒及环境污染、人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）感染、EB病毒（Epstein-barr Virus, EBV）感染，并且一些危险因素也具有地理、文化、习惯的流行特征[3]。随着现代医学的发展，头颈部鳞癌的发生机制得到了有效阐述，通过控制细胞增殖和转移的治疗方法可以改善治疗效果，而已使用免疫检查点抑制剂的恶性肿瘤免疫治疗取得了重要突破[4]。本文具体综述了头颈部鳞癌的研究趋势及新进展，希望为明确头颈部鳞癌的发生机制与治疗药物选择提供参考。现报道如下。

1 头颈部鳞癌的流行病学状况

头颈部鳞癌在全球范围内有较高的发病率及病死率，全世界每年有超过50万人罹患头颈部鳞癌，病死率也一直居高不下。调查显示，HPV与EBV的持续性感染分别是口咽癌和鼻咽癌的高危因素，HPV阳性的头颈部鳞癌男性是女性的3～6倍，没接种HPV疫苗的人群罹患HPV的概率更高[5]。在亚太地区，尤其是东南亚及中国的南方省份的大量使用槟榔或槟榔嚼块，可促进口腔癌的发生。并且头颈部鳞癌与嗜烟酒等高危行为有关，烟酒的协同作用，可共同促进癌症的形成。环境中的污染物对头颈部鳞癌的发病率的影响呈现地区特征，有调查显示基因的多态性增加患癌风险，包括细胞毒性T淋巴细胞、白细胞介素-10（Interleukin 10, IL-10）、细胞色素及谷胱甘肽S转移酶的多态性[6]。其他危险因素包括老龄化、生理功能减退、口腔卫生差及缺乏蔬菜饮食等，同时代谢致癌物质的能力及免疫力低下均可导致头颈部鳞癌。

2 头颈部鳞癌的形成机制

当前头颈部鳞癌危险因素的变化在一定程度上改变了患者的人口特征以及疾病的预后，特别是吸烟相关的头颈部鳞癌发病率下降，而HPV相关头颈部鳞癌发病率上升。传统的头颈部鳞癌的临床治疗是根据临床分期和原发部位的不同而进行针对性选择，局限性或早期头颈部鳞癌患者通常只通过手术或放疗进行治疗，但是对于晚期头颈部鳞癌患者，多采用放化疗治疗[7]。

发生于消化系统及肺部的肿瘤需要考虑第二原发性肿瘤的形成，又称为多原发癌，同时或先后发生≥2个相互独立的原发性恶性肿瘤，同时多原发癌或异时多原发癌有着非常高的发病率，多原发癌经常是致命的。正常成人干细胞或祖细胞在外部因素的作用下转变为癌症干细胞，其中只有大约1.0%～3.0%的细胞有能力产生肿瘤[8]。有研究认为，在致癌因素的长期作用下，上消化道或上呼吸道组织内细胞基因发生异常改变，进而导致整个区域内转癌的危险性升高[9]。并且在肿瘤干细胞的分子生物标记物中，CD44、CD133、乙醛脱氢酶1（Aldehyde Dehydrogenas 1, ALDH1）的表达与头颈部鳞癌中肿瘤细胞的自我更新、局部侵袭及远处转移有关。并且头颈部鳞癌的肿瘤干细胞标志物OCT3、OCT4及SOX2、NANOG表达的水平显著升高，与肿瘤的分级也存在相关性[10]。

HPV阳性与HPV阴性的基因表达、基因变异及免疫状况也存在差异，HPV阳性的头颈部鳞癌具有独特的生物特性。HPV感染最常发生在口咽部，少数发生在头颈部其他解剖部位。HPV16是引起头颈部鳞癌的主要类型，HPV18、HPV31、HPV33、HPV52仅在少数患者中被检测到[11]。HPV基因组由7个早基因和2个晚基因构成，L1和L2基因编码病毒衣壳蛋白，而E1-E5基因编码的蛋白，主要参与病毒基因组的复制和翻译，E6和E7是宿主致癌性转变的关键。E6与细胞内泛素化蛋白结合形成复合体，促进肿瘤抑制物P53的降解。与HPV阴性的头颈部鳞癌相比，编码P53的基因经常被删除或变异，这种基因很少在HPV阳性的患者中发生变化，因为P53的消除是由于E6的活动。E6可能具有其他转化活性促进P53的降解，而这些功能没有得到很好的阐明。E7蛋白与细胞周期调节因子RB1紧密结合，促进蛋白酶对RB1的降解，释放E2F家族转录因子，被释放出来的E2F蛋白加速细胞周期。E7也与其他的细胞周期调节蛋白接触，并影响其表达水平和细胞活性，同时E7干扰RB1的功能导致反馈性下降P16INK4A，检测P16INK4A的表达可以用来分级HPV阳性的头颈部鳞癌。

随着医学技术的发展，当前分子标志物得到了广泛应用，其可用于预测头颈部鳞癌的进展、预后生存率，提示干预的靶点和预测药物治疗的反应。特别是头颈部鳞癌的基因不稳定，染色体的缺失或增加，正常头颈部上皮黏膜进展成为异常增生时9p21发生丢失。9p21区域包括肿瘤抑制基因TSGs、CDKN2A和生长素响应因子（Auxin Response Factors, ARF）基因。从细胞增生到异常增生3p21和17p13缺失，从异常增生到原位癌11q13、13q21、14q32缺失，而在侵袭性癌中可以观察到6p、8、4q27和10q23的缺失[12]。人类癌症数据库研究显示头颈部鳞癌HPV阴性CDKN2A和TP53表现出高频度变异，而HPV阳性表现出TRAF3和E2F的扩增。有研究显示，染色质的异常提示头颈部鳞癌多基因的变化是转化成侵袭性癌所必需的，但是头颈部鳞癌的形成是严格依赖于这些序列的暂时改变还是共同积累的结果，还需要进一步分析[13]。

3 头颈部鳞癌的分子靶向治疗进展

目前头颈部鳞癌的综合治疗包括手术治疗、抗癌药物治疗和放射治疗。其中药物治疗发展迅速，顺铂是治疗头颈部鳞癌的主要的药物，20世纪70年代顺铂类药物应用于头颈部鳞癌的治疗以来，各种类型的细胞毒性药物应用于癌症治疗[14]。顺铂和5-氟尿嘧啶联合化疗成为治疗头颈部鳞癌的标准治疗方案，多西紫杉醇与铂类药物联合治疗局部进展期头颈部鳞癌反应率达到50.0%以上。同时抗表皮生长因子受体抗体的西妥昔单抗，免疫检查点分子抑制剂纳武单抗及帕博利珠单抗已被批准应用于口腔鳞癌。除此之外，抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen-4, CTLA-4）的抗体，易普利姆玛以及阿维鲁单抗和阿特珠单抗也已应用于临床[15]。具体如下。

3.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体靶向药物，用于治疗有远处转移的大肠癌、伴远处转移的非小细胞肺癌和头颈部鳞癌。90.0%以上的恶性肿瘤患者表皮生长因子受体高表达，当表皮生长因子或转化生长因子-α与受体相结合后形成二聚物。细胞内的酪氨酸激酶区域磷酸化，进一步激活下游的Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt信号通路，从而促进肿瘤的增殖和远处转移[16]。西妥昔单抗获批用于头颈部鳞癌的分子靶向治疗的一线用药，不过对于RAS基因变异的病例，西妥昔单抗的应用无效。当前无预测西妥昔单抗治疗头颈部鳞癌效果的生物标志物，有研究证实与rash的表达有关，rash高表达总生存率要高于低表达患者[17]。Rash作为西妥昔单抗的不良反应标志，未来可以成为预测西妥昔单抗治疗效果的分子标志物，有研究发现西妥昔单抗治疗复发/远处转移的头颈部鳞癌的治疗反应率和疾病控制率Rash高表达组要远高于Rash无表达组（P＜0.05）。有研究显示顺铂联合放疗及西妥昔单抗联合放疗是治疗局部进展期肿瘤的最佳方案，提出顺铂联合放疗在局部控制率及总生存率方面优于西妥昔单抗联合放疗方案，在用药后出现的不良反应，顺铂联合放疗与西妥昔单抗联合放疗相比较没有明显优势[18]。

3.2 免疫检查点分子抑制剂

当免疫系统的免疫监视功能被抑制的时候，头颈部鳞癌逐渐形成，淋巴细胞绝对计数、NK细胞功能的降低以及抗原呈递细胞的抗原呈递功能降低、肿瘤浸润淋巴细胞功能降低，调节T淋巴细胞功能增强，由于病毒感染引起的T细胞免疫逃逸[19]。目前临床治疗复发/远处转移头颈部鳞癌的免疫检查点分子抑制剂是抗PD-1的抗体-纳武单抗和帕博利珠单抗。有学者选择头颈部鳞癌复发或远处转移、6个月内用包括顺铂在内的多种药物治疗后复发或者是病情恶化病例，显示纳武单抗的总生存率显著延长，而且纳武单抗在症状缓解及维持生存质量等负方面有明显优势[20]。帕博利珠单抗最开始用来检测肿瘤组织中程序性死亡受体配体1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1, PD-L1）的表达水平，如阳性联合分数（Combined Positive Score,CPS）≥20%，帕博利珠单抗联合西妥昔单抗生存率明显高于帕博利珠单抗。但是CPS提出是由受训的病理医生提出的，尚没有统一的评判标准，未来希望用计算机图像分析工具，使评判标准标准化。还有学者研究显示，对于接受过铂类为基础的化疗且未接受免疫治疗的患者，纳武利尤单抗与帕博利珠单抗是重要的方案。还有研究显示对于具有低CPS表达的复发性或转移性不能手术的头颈部鳞癌，帕博利珠单抗并不比标准西妥昔单抗、铂类和5-氟尿嘧啶联合治疗更有效[21]。因此，对于CPS低表达的患者，西妥昔单抗联合铂类、5-氟尿嘧啶的治疗方案依然具有重要价值。有研究显示，免疫治疗对进展期肿瘤的反应率相对较低，对病情稳定的病例反应率较高，对肿瘤的抑制是持久的，可有效延长患者的生存时间[22]。当使用免疫检查点分子抑制剂治疗时，就要密切关注免疫相关的不良反应，受累的器官包括消化道、肺、肝、皮肤和内分泌器官。尽管患者的不良反应表现各不相同，但平均5～15周出现不良反应，为此要积极进行预防管理[23-24]。

3.3 贝伐珠单抗

随着医学技术的发展，抗血管生成治疗已成为多种恶性肿瘤的标准治疗方法，其中就包括头颈部鳞癌等[25]。其中在抗血管生成药中，贝伐珠单抗是一种有效的血管内皮细胞分裂抑制剂，可以促进树突状细胞成熟，在抑制肿瘤免疫逃逸过程中发挥了重要作用[26]。有学者对头颈部鳞癌患者采用贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗，结果显示其治疗效果与铂类、5-氟尿嘧啶和西妥昔单抗的标准方案相当，且有很好的安全性[27]。抗血管生成药物目前未被美国食品和药物管理局批准用于治疗头颈部鳞癌，抗血管生成治疗在头颈部鳞癌中的应用仍有待进一步探索。