面向阿尔茨海默病的非侵入性光生物调节治疗

收稿日期：2023-08-28；修回日期：2024-01-02。

基金項目：国家自然科学基金项目（21875058）；安徽省杰出青年基金项目（2208085J13）；合肥工业大学智能制造技术研究院科技成果培育专项项目（IMIPY2021025）；安徽省科技重大专项项目（202103a05020025）；2022年度中山市重大科技专项战略性新兴产业技术攻关专题项目（2022A1007）。

作者简介：魏双红，硕士研究生。

* 通信作者：张玉琴，主任医师，主要从事睡眠障碍、认知障碍、情绪障碍方面的研究，E-mail： 276385027@qq.com；

陈雷，教授，主要从事发光学、视光学、脑科学交叉学科的研究，E-mail： shanggan2009@qq.com。

魏双红 刘琦 郭延光 张玉琴 王韵乐 霍星星 陈雷

摘 要：据我国阿尔茨海默病协会官方网站显示，在我国60岁及以上老年人中约有1 500万痴呆患者，其中1 000万是阿尔茨海默病患者。随着我国人口结构老龄化，这一数据还将不断攀升。目前，按照现代医学寻找治疗靶点的逻辑思路，尚无有效治疗阿尔茨海默病的因应对策，药物治疗有许多限制，外科手术也无能为力。对此，我们不得不重新思考传统的系统化、整体化和功能化观点，并针对产生阿尔茨海默病背后的先导因素采取相应的治疗策略。近年来，关于光生物调节（PBM）治疗神经退行性疾病的研究逐渐增多，越来越多的学者尝试采用非侵入性PBM方式延缓、抑制，甚至逆转神经元退行性病变。在神经疾病治疗方面，PBM作为一种新的治疗方式，具有无创伤、无副作用、可以调节氧自由基浓度、激活干细胞调节细胞转录、刺激神经递质分泌、激发突触与神经元生长等显著优点。这些优点是其他治疗方式无与伦比的。本文综述了现代医学关于阿尔茨海默病治疗的靶点，阐释了PBM治疗阿尔茨海默病的机制，从动物模型、临床试验、病理与细胞模型方面系统总结了PBM治疗阿尔茨海默病的进展，并对未来发展做出展望，旨在为探索阿尔茨海默病临床干预新措施以及发展先进治疗方法和医疗器械提供参考。

关键词：光生物调节；阿尔茨海默病；近红外光；先进治疗方法；医疗器械

中图分类号：R454.2                             文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.01.001

Non-invasive Photobiomodulation Therapy for Alzheimers Disease

WEI Shuanghong1， LIU Qi1， GUO Yanguang1， ZHANG Yuqin2*， WANG Yunle3，  HUO Xingxing4， CHEN Lei1， 5*

（1. School of Materials Science and Engineering， Hefei University of Technology， Hefei 230009， China; 2. Department of Neurology， the First Peoples Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiaxing 314100， China; 3. Basic Medical College， Air Force Medical University， Xian 710032， China; 4. Experimental Center of Clinical Research， the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031， China; 5.  Intelligent Manufacturing Institute of HFUT， Hefei 230051， China）

Abstract： According to the official website of the Alzheimers Disease Association of China， there are about 15 million dementia patients in the elderly aged 60 and over in China， of which 10 million are Alzheimers patients. With the aging of Chinas structural population， this data will continue to rise. At present， according to the logic of modern medicine to find therapeutic targets， there is no effective treatment for Alzheimers disease. There are many limitations in drug treatment， and surgery is powerless. In this regard， we have to rethink the traditional systematic， holistic and functional point of view， and take corresponding treatment strategies for the leading factors behind Alzheimers disease. In recent years， research on photobiomodulation （PBM） in the treatment of neurodegenerative diseases has gradually increased. More and more scholars have tried to use non-invasive PBM to delay， inhibit， and even reverse neurodegenerative diseases. In the treatment of neurological diseases， PBM， as a new treatment method， has significant advantages such as non-invasive， no side effects， regulation of oxygen free radical concentration， activation of stem cells to regulate cell transcription， stimulation of neurotransmitter secretion， and stimulation of synapse and neuron growth. These advantages are unmatched by other treatments. This paper reviews the targets of modern medicine for the treatment of Alzheimers disease， explains the mechanism of PBM in the treatment of Alzheimers disease， and systematically summarizes the progress of PBM in the treatment of Alzheimers disease from animal models， clinical trials， pathology and cell models， and looks forward to the future development， aiming to provide reference for exploring new clinical intervention measures for Alzheimers disease and developing advanced treatment methods and medical devices.

Key words： photobiomodulation; Alzheimers disease; near-infrared light; advanced therapy methods; medical device

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（1）： 001-013）

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是痴呆症的主要原因，是一种引起认知障碍的神经退行性疾病，是本世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一。预计，全球痴呆症的患者将从2010年的5 000万人增加到2050年的1.5亿人［1］。AD的特征性临床表现主要是认知功能障碍，其中，最常见的是短期记忆缺陷，一些患者还表现出言语、视觉空间处理和执行功能缺陷［2］。AD的特征在于含有β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑块和含有Tau的细胞内神经原纤维缠结的积累［3］。常见用于AD治疗的药物主要分为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂及其他治疗药物［4］，但这些药物在临床上的应用均具有一定的局限性。

光生物调节（photobiomodulation，PBM）在过去被称为低剂量激光治疗（low-level laser therapy，LLLT）。1965年，Mcguff等［5］在试验中采用新发现的红宝石激光治疗了小鼠身上的恶性肿瘤，并在临床患者身上进行了试验。1967年，匈牙利塞梅尔维斯医科大学Mester等［6］试图重复Mcguff描述的用激光治疗肿瘤的试验，他们剃除了小鼠背部的毛发并通过皮肤上的切口植入了肿瘤。然而，由于使用的红宝石激光器光功率低，Mester等没有观察到治愈肿瘤的效果，但发现与对照组相比，治疗小鼠的毛发生长速度更快，这说明光刺激产生了生物效应，他们把这种效应称为“激光生物刺激”。之后，利用相关生物效应开展的研究被称为LLLT。目前，光源手段已经比较丰富，开展相关治疗研究也不限于激光。实践证明，采用发光二极管（light-emitting diode，LED）光源也可以起到相同效果［7］。目前，学术界一致认为，采用PBM更加合适。PBM被发现已有50多年，然而，由于光生物作用的分子、细胞和生物组织的不确定性，PBM离现代医学要求的精准治疗有一定的差异，其治疗并未得到广泛接受［8］。应该说，挑战就是机遇。近20年，美国哈弗医学院Hamblin［9］极力推动大脑PBM研究，把 PBM作为一种创新手段用于刺激神经活动以改善大脑功能，尤其希望能找到应对包括帕金森病与AD等在内的神经退行性疾病、抑郁症与孤独症等在内的精神类疾病，以及改善学习和认知功能的措施［7］。特别是近年来开展的脑计划研究、神经信息学、脑机接口研究，为采用光子手段开发脑功能提供了契机［10］。

PBM研究采用的光主要为红光-近红外光。红光是太阳可见光谱中可以穿透人体皮肤组织8～10 mm的光。近红外光，或称短波红外线，是不可见光，它的波长为780～2 526 nm，能穿透人体皮肤组织15 mm的深度，比红光更深。LED属于固态光源，由于其具有高能效、长寿命、便携、易安装等特点，已逐渐取代传统光源在各领域发挥关键作用［11］。近红外荧光粉转换发光二极管在无损检测、生物成像和现代农业中有着广泛的应用前景［12］。目前，越来越多的人将目光投向生物医疗领域，拓展红光-近红外光在光生物医学领域的应用。

光具有许多生物效应，如促进血液循环、淋巴循环、降低氧化应激状态、改善神经炎症等［13］。关于临床应用，在精神疾病（抑郁症、精神分裂症）治疗［14］、外科手术治疗愈合［15］等领域，PBM是公认的可以取代药物的治疗措施。“人类脑计划”［16］和“中国脑计划”［17］的实施，致使PBM用于人脑的研究方兴未艾。近年来，有许多关于PBM用于治疗中风、创伤性脑损伤、AD和帕金森病以及精神疾病等多种脑部疾病的研究。研究人员认为，在未来几年或几十年，脑光生物调节疗法将成为最重要的医学应用之一。本文概括了AD的症状及药物治疗方案，总结了PBM在AD领域的相关应用与可能的机制，列举了PBM治疗AD的动物模型研究、细胞模型研究和临床试验的进展，展望了PBM在AD治疗领域的发展前景。

1 AD的特征与致病机理

AD是一种神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型，高发于老年人群，能够导致大脑中神经元的进行性损伤和死亡，是“老年痴呆症”的主要形式之一。AD的特点是不可逆性和渐进性的功能、认知和行为的丧失［18］。AD患者早期的认知功能障碍是由于突触丢失和胶质增生［19］。患者会由第1个阶段的健忘期（表现为最初的短期记忆障碍）逐步发展为第2个阶段的中度痴呆期，大约持续2～10年，随后，第3个阶段大脑病理性萎缩，完全丧失认知能力和行为能力，最终死于并发症。

AD的发病机制尚不明确，可能是由多种因素共同参与、多种途径导致的慢性的、复杂的病理过程。关于AD的病理学有许多假说，如β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、炎症假说、胆碱能假说等［21］。其中，采用淀粉样蛋白假说模型解释AD发病机制被广泛接受。如图 1所示，淀粉样蛋白级联假说认为，在脑细胞之间的空间中积累的淀粉样β肽，如果没有被特殊酶足够有效地清除，就会导致在大脑中聚集成更大结构的肽，形成淀粉样蛋白斑块，随后，斑块进而引发神经炎症并产生大量被称为Tau纏结的纤维状蛋白质，导致神经元功能失常和死亡［22］ ，最终产生认知功能受损。

2 AD治疗靶点

针对AD研究，现代医学发现了一些潜在的治疗靶点，主要有Tau蛋白、Aβ蛋白、炎症因子三大类。

2.1 Tau蛋白

在AD患者中，Tau蛋白磷酸化失调引起错误折叠并形成神经原纤维缠结，导致细胞损伤和死亡［23］。而且，异常Tau蛋白可以在神经细胞之间传播，并逐渐扩散到大脑的更多区域，导致疾病发生。Tau蛋白不仅在AD病理中发现，而且在其他神经退行性疾病中也有发现［24］。

Tau蛋白被认为是AD药物研发的重要靶标。对此，研发的靶向药物主要包括激酶抑制剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂和免疫治疗［25］。目前，免疫治疗的策略主要是用于促进清除p-Tau蛋白，针对AD的免疫疗法包括主动免疫和被动免疫［26］。例如：ACI-35疫苗能够在野生型C57BL/6和转基因P301 L小鼠中诱导对该免疫原的快速免疫应答，并且在轻度减少过度磷酸化的病理性Tau蛋白的同时，没有胶质细胞增生、T细胞活化和其他炎症的不良反应，具有良好的安全性［27］；AADvac1是一种活性疫苗，具有极佳的安全性和耐受性［28］；两种靶向Tau蛋白的单抗药物，替拉奈单抗和泽格特奈单抗，尚未达到改善AD患者认知的最终研究目标［29］。

2.2 Aβ蛋白

Aβ蛋白由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过一系列蛋白水解过程产生。研究抑制Aβ生成和促进Aβ清除的药物是预防和治疗AD的重要策略［30］。

抗Aβ单抗是目前在AD患者中验证过最多次数的新型治疗药物。多项试验表明，抗Aβ单抗可以清除Aβ斑块，一定程度上减缓了认知和生活能力的下降。2021年，继美金刚获批20年后，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了首个抗Aβ单克隆抗体Aducanumab［31］。Aducanumab是一种人单克隆抗体。既往的研究表明，Aducanumab治疗导致Aβ斑块呈剂量和时间依赖性减少，伴随临床衰退减缓［32］。2023年，FDA批准上市了全球第2款Aβ单抗药物 Lecanemab （BAN2401）［33］。但绝大部分新药临床试验并未达到有效研究终点，说明清除脑内Aβ 蛋白沉积的单一靶点治疗AD仍面临巨大的挑战［29］。

2.3 炎症因子

慢性神经炎症在AD中起到重要作用。除了细胞外Aβ斑块和细胞内神经原纤维缠结的沉积外，神经炎症已被确定为AD发病机制中至关重要的第3个核心特征。与免疫功能相关的风险基因的数量和范围表明，炎症在AD的发病机制中可能起着不可或缺的作用。AD中的神经炎症通过许多模式识别受体介导，包括细胞表面受体如Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR 2）和Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR 4）以及胞质受体，其中，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在相关疾病的治疗中被高度关注。根据药物管线的最新分析，临床试验中靶向炎症的药物多于淀粉样蛋白。

目前，不仅有大量的靶向炎症药物正在进行临床试验，而且最近有几种旨在减轻炎症的药物因其在AD治疗中的潜在作用而获得专利［34］。抗炎药物色甘酸单独或联合布洛芬被发现可以降低转基因AD小鼠脑内Aβ1-40和Aβ1-42浓度水平，诱导神经保护小胶质细胞活化，有利于Aβ吞噬清除［26］。近年来，关于神经炎症方面的研究大部分與小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元有关，并且适应性免疫反应在其中的作用也逐渐受到关注［35］。大多数研究抗炎化合物的试验以失败告终，且许多报道的数据仍然存在争议，所以需要确定与AD治疗相关的有效的抗炎靶点和潜在药物［36］。

自Aducanumab获得FDA批准以来，许多使用抗Aβ的抗体的研究陆续展开，但都没有令人满意的结果。其他药物，如5-HT6拮抗剂、Tau抑制剂和烟碱激动剂的结果也都不尽如人意［34］。研究发现，99% 的AD药物试验都以失败告终，是所有疾病中失败率最高的［37］。

目前，有超过140种潜在的治疗药物正在AD临床试验中进行测试，但其中大部分仅仅可以预防或延缓疾病的发展。现有的一些研发热点药物，由于受限于当前临床前药理和药效评价，难以进行临床转化，仍存在体内外试验模型及评价方法和策略上的不足［38］。

3 AD治疗现状

有效治疗AD的主要挑战之一是早期准确的诊断。在早期阶段，AD症状不明显［39］，且由于发病机制不清、病程较长，难以做到精准预测和有效防治。Chernyaeva等［40］证实，目前使用的药物并不能预防疾病本身的发生。近年来，AD病例数量急剧增加，迫切需要开发出新型药物进行干预应对。然而，尽管世界各国投入大量研发力量以及全球各大药企投入大量经济资本进行研发，但仍未找到有效逆转或减缓AD进展的治疗方法。到目前为止，只有几种药物获得了FDA的批准，包括最新批准的仑卡奈单抗，以及阿杜卡单抗、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、美金刚和多奈哌齐的组合物［41］。目前市场上用于治疗AD的药物大多数只能用于缓解症状［42］。

除了药物，还有一些非药物治疗的方法，如基因治疗、认知干预治疗、神经刺激疗法、饮食疗法以及PBM［18］。非药物干预方法因其不良反应少、可多靶点、综合性防治等优势，可有效减少AD的发病风险，而容易被推广和接受。非药物干预是当前研究的热点，未来可能会出现更多的干预方式。

4 PBM疗法及其应用

采用光作为治疗手段在医院门诊与病房随处可见，例如：儿科采用蓝光照射治疗新生儿黄疸；牙科采用红光治疗口腔溃疡；眼科使用激光缝合视网膜裂孔（激光光凝术）；外科医生使用热辐射光源促进伤口愈合；美容科医生使用光子去除斑纹；等等。但我们所讲的PBM不同于常规的自然光疗法或可见光疗法。PBM是通过光照射人体组织产生光生物效应实现治疗目的，在PBM中最常用的红光-近红外光波长是600～1 100 nm。一方面，这是由于红光与近红外光穿透深度大，能够有效穿透人体组织数厘米，包括韧带、关节和骨骼；另一方面这是由于红光与近红外光能够有效地产生光生物效应，而非热作用。例如：光照血红素解离释放NO分子信使，刺激血管局域膨胀，促进组织的血液流动；红光-近红外光照射细胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，CCO）催化中心，把氧气分子还原的可用电子数增加，增大线粒体膜的电势，提高ATP、环磷酸腺苷和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的浓度水平，进而提高细胞新陈代谢；光激活淋巴系统促进代谢物排除；光刺激干细胞信号通路，调节细胞转录；等等。PBM可以通过提供能量促进细胞的生长和修复，并增强组织和器官的分子维护，也可以让巨噬细胞的信号转变为修复信号，从而抑制炎症，对抗细菌、病毒或真菌的微生物感染［43］。在医疗健康领域，红光与近红外光已经被探索以及临床应用于抗衰老［44］、减缓疼痛［45］、伤口愈合［46］、神经刺激［47］、癌症［48］、外伤性脑损伤［49］、帕金森综合征、AD［13］、颌关节紊乱综合征［50］的PBM治疗。PBM在伤口愈合［46］、疼痛［45］、肌组织和神经组织的重建［51］及抗炎症［52］等方面具有良好的效果。图2概括总结了一部分PBM的应用［53］。

与细胞快速生长代谢相比，神经元与突触生长速度慢，一旦损伤难以修复，而红光-近红外光刺激具有提高神经生长因子、激发突触生长、修复神经元的独特作用。因而，PBM在治疗神经退行性疾病方面具有其他治疗手段无可比拟的价值。图3呈现了PBM对神经退行性疾病的有益作用。目前，PBM已被纷纷用于探索治疗包括AD、帕金森病、渐冻症、亨廷顿症、癫痫在内的神经退行性疾病，显示出了令人鼓舞的结果［54］。因此，PBM 可能是未来治疗这些疾病的一种有效的替代疗法［55］。

PBM治疗使用的光为在太阳光谱中可以找到的红光-近红外光。人类经亿万年的进化，已经适应了这些光，所以采用PBM治疗基本没有风险。光具有双相剂量效应，太阳光谱中含有的这些波段的红光-近红外光往往由于强度低而没有治疗效果，但强度过高的光也没有治疗作用。因此，在开展临床研究中，依然需要对包括波长、光照时间、光照强度、光照周期和光剂量在内的关键参数进行系统优化。

5 PBM治疗AD的机制

PBM在细胞和组织中触发有益的生物过程，导致生理变化。研究表明，近红外线的PBM无创性地递送到脑深部组织，在中风、创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、帕金森病、AD、重度抑郁症和其他疾病的治疗中具有广泛的适用性［54］。此外，PBM还能够刺激神经干细胞增殖，这些细胞对促进神经发生有积极影响。PBM可以刺激神经干细胞增殖，这些细胞可以促进神经发生从而引起抗凋亡、抗炎和抗氧化反应。这些研究表明，近红外光减轻了AD神经病理学和行为缺陷［54］。PBM被认为是一种很有前景的治疗AD的方法，但其确切的机制仍不清楚。目前，有關PBM治疗AD机制研究所获得的线索，为未来进一步发展PBM方法奠定了重要基础。下面综述这方面的有关进展。

5.1 β-淀粉样蛋白清除

β-淀粉样蛋白是由 β-分泌酶和 γ-分泌酶水解APP 生成的含有39～43个氨基酸的多肽［57］。在AD的早期阶段，小胶质细胞的形态学改变即小胶质细胞的活化。活化的小胶质细胞可以通过增加其吞噬和降解来降低AD早期的Aβ负荷。研究人员进行的体外试验表明，PBM对 Aβ引起的神经毒性具有保护作用［57］。2016年， Nature杂志上报道了一项研究，特定频率的LED灯可以大大减少AD模型小鼠视觉皮层中的Aβ斑块［58］。2021年，Tao等［13］证明，使用1 070 nm的光可以减少大脑Aβ负荷，进而AD小鼠模型中的认知和记忆障碍得到改善。PBM还可提高网络血脑屏障的通透性，进一步激活Aβ的淋巴清除［59］。

5.2 线粒体功能

根据光生物学的第一定律，光子必须被特定的发色团吸收才能对生物系统产生PBM效应。由于PBM的主要发色团位于线粒体内部，因此，具有大量线粒体和高代谢活性的细胞对光特别敏感［60］。CCO是位于线粒体膜外的电子传递链中的末端酶，具有高吸收光谱，这意味着CCO可以很好地吸收近红外波段的光子［43］。线粒体光受体CCO是可见光和近红外光的主要发色团，并且可能在PBM疗法的作用机制中起重要作用。光子被CCO吸收，增加了酶的活性，从而提高了线粒体呼吸链的活性［61］。CCO的吸收峰位于可见光（420～450 nm和600～700 nm）和近红外光（760～980 nm）谱区域［62］。光在600～850 nm的作用机制是基于线粒体CCO的激发［7］。 ATP 是许多细胞功能所必需的。光刺激CCO可以显著增加 ATP 的生成，为细胞活动提供能量。

5.3 抗炎作用

神经炎症定义为发生在中枢神经系统（包括脑和脊髓）中的炎症反应［63］。小胶质细胞和星形胶质细胞相似，在中枢神经系统炎症中，都表现为促炎（M1、A1）和抑炎（M2、A2）两种状态。M1 小胶质细胞和A1 星形胶质细胞处于促炎状态，可不断释放活性氧和一氧化氮等炎症因子。M2 小胶质细胞和A2星形胶质细胞呈抑炎状态，都能够提供营养因子［57］。AD轨迹和小胶质细胞介导的炎症之间的关系相当复杂。随着时间的推移，Aβ和Tau进行性积累，加上可能由于衰老而自然积累的神经炎症，最终可能破坏小胶质细胞的防御机制，导致炎症和小胶质细胞的激活，同时胶质细胞的数量增加，表型发生改变。2016年，Su等［63］用低强度激光照射抑制了Aβ诱导的小胶质细胞、星形胶质细胞活化以及小鼠海马区白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）炎性细胞因子的产生。在许多神经退行性疾病中，PBM 通过调节小胶质细胞介导的中枢神经系统损伤发挥重要作用［57］。PBM显示出调节促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两者的水平的能力，对于减轻炎症，调节肿瘤坏死因子和其他促炎性细胞因子的水平，是特别有用的［64］。

6 光生物调节 AD研究进展

6.1 动物模型研究进展

在探索PBM治疗AD的过程中，人们使用了大量的动物模型进行了研究。Farfara等［65］利用AD小鼠模型，通过PBM刺激间充质干细胞的增殖，改善了疾病进展。2011年，De Taboada等［66］利用淀粉样β蛋白前体转基因小鼠，通过对头部进行为期6个月的波长为810 nm的PBM治疗，观察到脑内Aβ斑块的数量减少，ATP水平、线粒体功能均有所改善。这也是关于PBM在AD动物模型中的益处的最令人信服的报道之一。Blivet等［67］利用AD小鼠模型，通过经颅PBM治疗，观察到海马炎症标志物水平的降低，小鼠在测试中的空间工作记忆恢复。2021年，来自上海交通大学、北京大学和复旦大学的研究人员研究了1 070 nm的光对AD小鼠模型的影响，结果表明，通过减少Aβ载量改善了AD小鼠的记忆和认知能力［13］。更多光生物治疗在动物模型上的应用详见表1。

6.2 临床与志愿者试用进展

近几年，关于PBM用于神经功能恢复和改善认知的研究不断增多，并且已经在一些临床试验研究中显示出治疗创伤性脑损伤、中风、精神障碍以及神经退行性疾病的潜力［72］。

Barrett等［73］对年龄在18岁到35岁之间的健康人类志愿者进行了为期2周的激光功率为3.4 W的 PBM治疗，观察到认知测试有显著改善。Chan等［74］对年龄大于60岁的老年志愿者进行了单次PBM（633 nm和870 nm，总功率999 mW，每天7.5 min）治疗，观察到额叶认知功能得到改善。Saltmarche等［75］对5名诊断为轻度至中度痴呆的患者进行了为期12周波长为810 nm的PBM，每天25 min，总功率为14.2 mW，观察到患者的认知功能显著增加、睡眠改善等有益结果。

Saltmarche等［76］ 介绍了患有轻度至中度严重AD的患者在用PBM疗法治疗时的改善情况。该研究选取了5名平均年龄为77.6岁的AD患者，使用810 nm、10 Hz脉冲的发光二极管装置结合经颅加鼻内PBM来治疗默认模式网络（default mode network，DMN）的皮质节点（双侧内侧前额叶皮质、楔前叶/后扣带皮质、角回和海马），使用的设备是可穿戴、经颅和鼻内的家用PBM设备，如图4所示。研究结果显示：PBM治疗显著改善了患者的认知功能，减少了焦虑和愤怒的情绪，提高了睡眠质量；PBM的耐受性非常好，没有表现出不良反应。这同时也表明，经颅和鼻内的近红外光PBM治疗可安全用于轻度至中度痴呆和AD患者［76］。更多有关PBM治疗AD的临床案例，包括光波长、光剂量、光照部位、辐照方式和治疗效果，概括如表2。

来自多个机构的已发表研究报告了PBM治疗AD或痴呆症的显著益处［69，77］。这些研究进一步表明， PBM是未来治疗 AD 的一个潜在方案。

6.3 病理与细胞模型进展

Zupin等［84］用970 nm波长的光照射SH-SY5Y细胞，发现细胞的ROS和ATP增加。Silveira等［85］研究发现，使用660 nm激光照射C6星形胶质瘤细胞，细胞质和线粒体氧化还原状态发生变化， ATP增加，增强了细胞线粒体活性。Duggett等［86］用1 068 nm波长的光照射人工合成Aβ1-42多肽诱导的神经母细胞瘤细胞，发现Aβ1-42引起的神经毒性被显著抑制。

在我们课题组，分别在黑暗环境下（Black）以及间歇式地采用白光（White）、白光与峰值波长为768 nm的近红外光（White+NIR）、峰值波长为768 nm的近红外光（Black+NIR）培养BV-2小胶质细胞，通过检测这4组BV-2小胶质细胞的CD14和CD16免疫荧光的表达来判断小胶质细胞的促炎或抗炎作用。

在正常生理条件下，小胶质细胞处于静息状态（M0 表型），发挥免疫监视作用。在病理条件下，小胶质细胞会被迅速激活并分化成具有神经毒性的促炎 M1 表型或具有神经保护作用的抗炎 M2 表型。在本研究中，稳定传代的 BV-2 小胶质细胞在白光/白光+近红外光/黑暗的不同环境下接受光照处理。单核细胞（吞噬细胞）与NK细胞（免疫细胞）的表达量可以分别通过CD14和CD16免疫荧光的明暗得以体现，CD14与CD16的表达量越高表明炎症越多，因此，可以通过两者的免疫荧光强度进行促炎和抗炎效果判断。

在不同的光源环境下对BV-2小胶质细胞处理一次，通过DAPI对选定区域细胞的细胞核定位染色，如图5a、5b第1行所示。分别采用CD14和CD16对细胞进行免疫荧光染色，如图5a、5b第2行所示。图5a、5b第3行显示的为第1行和第2行的合并，合并结果表明，两种方法均能成功染色BV-2小胶质细胞。

从图5a中可以看出，在白光和黑暗环境中引入近红外光不仅可以显著调控BV-2小胶质细胞的形态更趋向于圆形的M0静息态转变，而且还能明显降低CD14的表达。从图5b中同样可以看出，在白光和黑暗环境中引入近红外光不仅可以显著调控BV-2小胶质细胞的形态更趋向于圆形的M0静息态转变，而且还能明显降低CD16的表达。CD14和CD16免疫荧光染色的定量统计图如图5c所示。低表达量的CD14和CD16均反映了该光源可以有效调控白光下小胶质细胞的M1表型向M2表型的转变，以及有效调控黑暗环境下小胶质细胞的M0表型向M2表型的转变。

为了更好地解释这种近红外光光源可以有效调节小胶质细胞的形态和M1/M2表型，我们对照射过一次的细胞进行了MTT检测，结果如图5d所示。从图 5d可以看出，小胶质细胞在白光下的存活率最低，其次是暗对照和白光+近红外光，最高的是暗光+近红外光。结果表明，这种近红外光可以有效提高细胞的存活率，同时可以促进細胞的增殖和分化，为小胶质细胞形态和表型的调控提供了更多的场所和可能。

7 总结与展望

AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，发病机制至今尚不清晰，缺乏有效诊断识别和干预的手段。从神经解剖学的角度来看，AD的主要病理特征有神经炎症斑块或Aβ斑块，过度磷酸化的Tau蛋白在神经元内聚积产生的神经原纤维缠结以及神经元的丢失［87］。在临床上，AD以记忆障碍、失语、失用、失知、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、精神抑郁、出现幻觉、人格和行为变异、判断力和决策丧失等痴呆表现为特征，这些功能的损毁与丧失涉及大脑多个功能区，包括海马、大脑皮质、杏仁核、前脑基底神经核、联络皮质等［88］。而目前药物开发与临床治疗靶点主要集中在Tau蛋白、Aβ蛋白、控制神经炎症。尽管在AD治疗药物的研发上投入了大量的人力、物力和财力，但许多具有潜在价值的候选药物由于安全性和有效性问题而在临床试验中纷纷宣告失败［89］。目前，临床医生治疗AD可使用的药物非常有限，对于少数能够使用的药物也是针对症状治疗或者缓解控制症状，现有治疗策略无法从根本上阻止AD的退行性进展。造成这一局面的原因，可能与AD发病的真正机制与治疗靶点的错位有关。现代医学过于强调细胞与分子机理，而忽视了整体功能。我们认为，针对包括AD、帕金森病在内的退行性神经疾病的治疗，需要从细胞与分子医学回归至系统与整体功能理论层面，甚至需要回归至更大的哲学层面。在借助现代医学手段进行诊断识别的基础上，传统医学对于治疗包括AD在内的神经退行性疾病或将能够发挥更大的作用。PBM治疗具有无创伤、无副作用、廉价、易于实施等显著优势。采用先进的光子手段进行治疗，本质上是基于光的生物化学效应，利用的是能量与物质转换模型。光激活CCO产生ATP，光照加速血流，光刺激血红素释放NO分子信息，光刺激分泌神经递质，光刺激人体组织的多种酶等机制已经被发现，未来将会有更多的机制被发现。PBM控制AD的进行性进展、增进改善AD病人的认知、控制神经炎症、延缓抑制神经元的退行性病变等功能已经从细胞模型、动物模型、志愿者试用体验与临床试验研究模型得到了证实，但要满足现代精准治疗的要求，需要对PBM治疗进行更多、更深入的研究，主要是光波长、光剂量与光照干预方式。尽管用于PBM治疗的光谱在太阳光谱中都能找到，但截止到目前，尚不完全清楚某一种或某几种特定波长照射到人体产生的单一或连锁生物效应，基于阴阳辩证的中医理论或将为我们实施光照干预的方式（什么时辰光照以及每天几次光照）提供重要的指导。期待结合现代光子技术手段与传统中医辩证哲学智慧的PBM方法，能够在治疗包括AD在内的神经退行性疾病中发挥重大作用。

参考文獻（References）：

［1］ SOMMERLAD A， LIU K Y. Air pollution and dementia［J］. British Medical Journal， 2023， 381： 655.

［2］ KNOPMAN D S， AMIEVA H， PETERSEN R C， et al. Alzheimer disease［J］. Nature Reviews Disease Primers， 2021， 7（1）： 33.

［3］ MOORE K B E， HUNG T J， FORTIN J S. Hyperphosphorylated tau （p-Tau） and drug discovery in the context of Alzheimers disease and related tauopathies［J］. Drug Discovery Today， 2023， 28（3）： 103487.

［4］ ATHAR T， AL BALUSHI K， KHAN S A. Recent advances on drug development and emerging therapeutic agents for Alzheimers disease［J］. Molecular Biology Reports， 2021， 48（7）： 5629-5645.

［5］ MCGUFF P E， DETERLING R A， GOTTLIEB L S. Tumoricidal effect of laser energy on experimental and human malignant tumors［J］. New England Journal of Medicine， 1965， 273（9）： 490-492.

［6］ MESTER E， SZENDE B， GARTNER P. The effect of laser beams on the growth of hair in mice［J］. Radiobiologia， Radiotherapia， 1968， 9（5）： 621-626.

［7］ SALEHPOUR F， MAHMOUDI J， KAMARI F， et al. Brain photobiomodulation therapy： a narrative review［J］. Molecular Neurobiology， 2018， 55（8）： 6601-6636.

［8］ BAROLET A C， VILLARREAL A M， JFRI A， et al. Low-intensity visible and near-infrared light-induced cell signaling pathways in the skin： a comprehensive review［J］. Photobiomodulation， Photomedicine， and Laser Surgery， 2023， 41（4）： 147-166.

［9］ HAMBLIN M R. Shining light on the head： photobiomodulation for brain disorders［J］. BBA Clinical， 2016， 6： 113-124.

［10］ TAYEBI H， AZADNAJAFABAD S， MAROUFI S F， et al. Applications of brain-computer interfaces in neurodegenerative diseases［J］. Neurosurgical Review， 2023， 46（1）： 131.

［11］ HOPMANN C， ROBIG M. Injection moulding of high precision optics for light-emitting diodes made of liquid silicone rubber［J］. Journal of Elastomers & Plastics， 2017， 49（1）： 62-76.

［12］ WU S， XIONG P， LIU Q， et al. Self-activated tungstate phosphor for near-infrared light-emitting diodes［J］. Advanced Optical Materials， 2022， 10（23）： 2201718.

［13］ TAO L， LIU Q， ZHANG F， et al. Microglia modulation with 1 070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimers disease mouse model［J］. Light： Science & Applications， 2021， 10（1）： 179.

［14］ SALEHPOUR F， GHOLIPOUR-KHALILI S， FARAJDOKHT F， et al. Therapeutic potential of intranasal photobiomodulation therapy for neurological and neuropsychiatric disorders： a narrative review［J］. Reviews in the Neurosciences， 2020， 31（3）： 269-286.

［15］ SEDIVA E， DOSTALOVA T， URBANOVA P， et al. Photobiomodulation therapy after mesiodens surgery： evaluation of immunological markers and three-dimensional X-ray analysis―placebo-controlled study［J］. Photobiomodulation， Photomedicine， and Laser Surgery， 2022， 40（7）： 472-479.

［16］ 奇云， 李大可. 探索人類大脑工作机制 美国计划为脑活动绘图 ［J］. 科技潮， 2013 （4）： 50-53.

QI Yun， LI Dake. Exploring the workings of the human brain， U.S. plans to map brain activity［J］. The Tide of Science & Technology， 2013 （4）： 50-53.

［17］ POO M M， DU J L， IP NANCY Y， et al. China brain project： basic neuroscience， brain diseases， and brain-inspired computing［J］. Neuron， 2016， 92（3）： 591-596.

［18］ 钟文， 申潇竹， 许伊雯， 等. 阿尔茨海默病非药物治疗的研究进展及展望 ［J］. 中风与神经疾病杂志， 2023， 40（2）： 177-181.

ZHONG Wen， SHEN Xiaozhu， XU Yiwen， et al. Research progress and prospect of non-drug therapy for Alzheimers disease［J］. Journal of Apoplexy and Nervous Diseases， 2023， 40（2）： 177-181.

［19］ KATER M S J， HUFFELS C F M， OSHIMA T， et al. Prevention of microgliosis halts early memory loss in a mouse model of Alzheimers disease［J］. Brain， Behavior， and Immunity， 2023， 107： 225-241.

［20］ KARRAN E， DE STROOPER B. The amyloid hypothesis in Alzheimers disease： new insights from new therapeutics［J］. Nature Reviews Drug Discovery， 2022， 21（4）： 306-318.

［21］ GHAZIMORADI M M， POUR G M， GHOUSHI E， et al. A review on garlic as a supplement for Alzheimers disease： a mechanistic insight into its direct and indirect effects［J］. Current Pharmaceutical Design， 2023， 29（7）： 519-526.

［22］ ABBOTT A. Are infections seeding some cases of Alzheimers disease？［J］. Nature， 2020， 587（7832）： 22-25.

［23］ BALLATORE C， LEE V M Y， TROJANOWSKI J Q. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimers disease and related disorders［J］. Nature Reviews Neuroscience， 2007， 8（9）： 663-672.

［24］ NIZYNSKI B， DZWOLAK W， NIEZNANSKI K. Amyloidogenesis of Tau protein［J］. Protein Science， 2017， 26（11）： 2126-2150.

［25］ 银瑞佳， 关丽， 白春花， 等. 以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展 ［J］. 生物化工， 2021， 7（1）： 170-172.

YIN Ruijia， GUAN Li， BAI Chunhua， et al. Progress in the pathogenesis and drug development of Alzheimers disease［J］. Biological Chemical Engineering， 2021， 7（1）： 170-172.

［26］ ZHU C C， FU S Y， CHEN Y X， et al. Advances in drug therapy for Alzheimers disease［J］. Current Medical Science， 2020， 40（6）： 999-1008.

［27］ PANZA F， SOLFRIZZI V， SERIPA D， et al. Tau-based therapeutics for Alzheimers disease： active and passive immunotherapy［J］. Immunotherapy， 2016， 8（9）： 1119-1134.

［28］ KONTSEKOVA E， ZILKA N， KOVACECH B， et al. First-in-man tau vaccine targeting structural determinants essential for pathological tau-tau interaction reduces tau oligomerisation and neurofibrillary degeneration in an Alzheimers disease model［J］. Alzheimers Research & Therapy， 2014， 6（4）： 44.

［29］ 黃强， 桑绍明， 潘晓黎， 等. 阿尔茨海默病临床治疗研究进展 ［J］. 中国临床医学， 2023， 30（2）： 199-208.

HUANG Qiang， SANG Shaoming， PAN Xiaoli， et al. Advance on the clinical research of Alzheimers disease treatment［J］. Chinese Journal of Clinical Medicine， 2023， 30（2）： 199-208.

［30］ 许吉怡， 周知， 秦斌. 阿尔茨海默病抗Aβ靶向治疗的研究进展 ［J］. 中华老年医学杂志， 2019， 38（12）： 1441-1444.

XU Jiyi， ZHOU Zhi， QIN Bin. Research advances in anti-Aβ targeted therapy for Alzheimers disease： an update［J］. Chinese Journal of Geriatrics， 2019， 38（12）： 1441-1444.

［31］ FILHO C E C， LOSS L B， MARCOLONGO-PEREIRA C， et al. Advances in Alzheimers diseases pharmacological treatment［J］. Front Pharmacol， 2023， 14： 1101452.

［32］ BUDD HAEBERLEIN S， AISEN P S， BARKHOF F， et al. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimers disease［J］. The Journal of Prevention of Alzheimers Disease， 2022， 9（2）： 197-210.

［33］ VAN DYCK C H， SWANSON C J， AISEN P， et al. Lecanemab in early Alzheimers disease［J］. New England Journal of Medicine， 2022， 388（1）： 9-21.

［34］ MELCHIORRI D， MERLO S， MICALLEF B， et al. Alzheimers disease and neuroinflammation： will new drugs in clinical trials pave the way to a multi-target therapy？［J］. Front Pharmacol， 2023， 14： 1196413.

［35］ 张莹林， 姚俊岩. 神经炎症在阿尔茨海默病中作用的研究进展 ［J］. 国际麻醉学与复苏杂志， 2022， 43（1）： 90-94.

ZHANG Yinglin， YAO Junyan. Research progress on the role of neuroinflammation in Alzheimers disease disease［J］. International Journal of Anesthesiology and Resuscitation， 2022， 43（1）： 90-94.

［36］ LIU P， WANG Y Y， SUN Y， et al. Neuroinflammation as a potential therapeutic target in Alzheimers disease［J］. Clinical Interventions in Aging， 2022， 17： 665-674.

［37］ MOUTINHO S. The long road to a cure for Alzheimers disease is paved with failures［J］. Nature Medicine， 2022， 28（11）： 2228-2231.

［38］ 索宗武， 魏凯欣， 徐依， 等. 天然产物通过调控神经炎症改善阿尔茨海默病的研究进展 ［J］. 中草药， 2023， 54（7）： 2284-2300.

SUO Zongwu， WEI Kaixin， XU Yi， et al. Research progress on natural products improving Alzheimers disease by regulating neuroinflammation［J］. Chinese Traditional and Herbal Drugs， 2023， 54（7）： 2284-2300.

［39］ TIAN C， STEWART T， HONG Z， et al. Blood extracellular vesicles carrying synaptic function- and brain-related proteins as potential biomarkers for Alzheimers disease［J］. Alzheimers & Dementia， 2023， 19（3）： 909-923.

［40］ CHERNYAEVA L， RATTI G， TEIRILA L， et al. Reduced binding of apoE4 to complement factor H promotes amyloid-β oligomerization and neuroinflammation［J］. EMBO Reports， 2023， 24（7）： e56467.

［41］ PARDO-MORENO T， GONZALEZ-ACEDO A， RIVAS-DOM?NGUEZ A， et al. Therapeutic approach to Alzheimers disease： current treatments and new perspectives［J］. Pharmaceutics， 2022， 14（6）： 1117.

［42］ TEZEL G， TIMUR S S， BOZKURT ?， et al. A snapshot on the current status of Alzheimers disease， treatment perspectives， in-vitro and in-vivo research studies and future opportunities［J］. Chemical and Pharmaceutical Bulletin， 2019， 67（10）： 1030-1041.

［43］ MICHAEL R H. Mechanisms and applications of the anti-inflammatory effects of photobiomodulation［J］. AIMS Biophysics， 2017， 4（3）： 337-361.

［44］ SYED S B， AHMET I， CHAKIR K， et al. Photobiomodulation therapy mitigates cardiovascular aging and improves survival［J］. Lasers in Surgery and Medicine， 2023， 55（3）： 278-293.

［45］ DE SOUSA M V P， KAWAKUBO M， FERRARESI C， et al. Pain management using photobiomodulation： mechanisms， location， and repeatability quantified by pain threshold and neural biomarkers in mice［J］. Journal of Biophotonics， 2018， 11（7）： e201700370.

［46］ KESHARWANI D， THAPA MAGAR S， RAWASHDEH M， et al. 1 448 photobiomodulation （PBM） therapy in resistant chronic ulcers caused by kaposis sarcoma： an effective adjunct for wound healing［J］. British Journal of Surgery， 2021， 108（Supplement_6）： 378.

［47］ SALEHPOUR F， KHALILI S G， FARAJDOKHT F， et al. Therapeutic potential of intranasal photobiomodulation therapy for neurological and neuropsychiatric disorders： a narrative review［J］. Reviews in the Neurosciences， 2020， 31（3）： 269-286.

［48］ SU C T， WU J H. Management of combined therapy （Ceritinib， A. cinnamomea， G. lucidum， and photobiomodulation） in advanced non-small-cell lung cancer： a case report［J］. Life， 2022， 12（6）： 862.

［49］ PURUSHOTHUMAN S， JOHNSTONE D M， NANDASENA C， et al. Photobiomodulation with near infrared light mitigates Alzheimers disease-related pathology in cerebral cortex： evidence from two transgenic mouse models［J］. Alzheimers Research & Therapy， 2014， 6（1）： 2.

［50］ EKICI ?， D?NDAR ?， B?Y?KBOSNA M. Effectiveness of high-intensity laser therapy in patients with myogenic temporomandibular joint disorder： a double-blind， placebo-controlled study［J］. Journal of Stomatology Oral and Maxillofacial Surgery， 2022， 123（3）： e90-e96.

［51］ DELLA SANTA G M L， FERREIRA M C， MACHADO T P G， et al. Effects of photobiomodulation therapy （LED 630 nm） on muscle and nerve histomorphometry after axonotmesis［J］. Photochemistry and Photobiology， 2021， 97（5）： 1116-1122.

［52］ SHAMLOO S， DEFENSOR E， CIARI P， et al. The anti-inflammatory effects of photobiomodulation are mediated by cytokines： evidence from a mouse model of inflammation［J］. Frontiers in Neurorobotics， 2023， 17： 1150156.

［53］ 李华菊， 王奉涛. 低强度激光的光生物调节作用机制及其光疗法在运动医学中的应用研究 ［J］. 科教导刊 （电子版）， 2014（33）： 141-142

LI Huaju， WANG Fengtao. Research on the mechanism of photobiological regulation of low-intensity laser and the application of phototherapy in sports medicine［J］. The Guide of Science & Education （electronic version）， 2014（33）： 141-142

［54］ YANG M， YANG Z， WANG P， et al. Current application and future directions of photobiomodulation in central nervous diseases［J］. Neural Regeneration Research， 2021， 16（6）： 1177-1185.

［55］ 魏勋斌， 周非凡， 陶乐婵， 等. 神经退行性疾病的光學疗法及其应用展望［J］. 中国工程科学， 2020， 22（3）： 108-116.

WEI Xunbin， ZHOU Feifan， TAO Lechan， et al. Phototherapy of neurodegenerative diseases： mechanism， application， and prospect［J］. Strategic Study of CAE， 2020， 22（3）： 108-116.

［56］ ABIJO A， LEE C Y， HUANG C Y， et al. The beneficial role of photobiomodulation in neurodegenerative diseases［J］. Biomedicines， 2023， 11（7）： 1828.

［57］ 李茜， 王淼， 周非凡. 光调控在阿尔茨海默病治疗中的潜在应用 ［J］. 生物化学与生物物理进展， 2023， 50（8）： 1826-1840.

LI Qian， WANG Miao， ZHOU Feifan. Potential application of photobiomodulation in the treatment of Alzheimers disease［J］. Progress in Biochemistry and Biophysics， 2023， 50（8）： 1826-1840.

［58］ IACCARINO H F， SINGER A C， MARTORELL A J， et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia［J］. Nature， 2016， 540（7632）： 230-235.

［59］ HAN M， WANG Q， WANG X， et al. Near infra-red light treatment of Alzheimers disease［J］. Journal of Innovative Optical Health Sciences， 2017， 11（1）： 1750012.

［60］ HAMBLIN M R. Mechanisms and mitochondrial redox signaling in photobiomodulation［J］. Photochemistry and Photobiology， 2018， 94（2）： 199-212.

［61］ ENENGL J， HAMBLIN M R， DUNGEL P. Photobiomodulation for Alzheimers disease： translating basic research to clinical application［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2020， 75（4）： 1073-1082.

［62］ BHATTACHARYA M， DUTTA A. Computational modeling of the photon transport， tissue heating， and cytochrome c oxidase absorption during transcranial near-infrared stimulation［J］. Brain Sciences， 2019， 9（8）： 179.

［63］ SU M， NIZAMUTDINOV D， LIU H， et al. Recent mechanisms of neurodegeneration and photobiomodulation in the context of Alzheimers disease［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2023， 24（11）： 9272.

［64］ HAMBLIN M R. Photobiomodulation for Alzheimers disease： has the light dawned？［J］. Photonics， 2019， 6（3）： 77.

［65］ FARFARA D， TUBY H， TRUDLER D， et al. Low-level laser therapy ameliorates disease progression in a mouse model of Alzheimers disease［J］. Journal of Molecular Neuroscience， 2015， 55（2）： 430-436.

［66］ DE TABOADA L， YU J， EL-AMOURI S， et al. Transcranial laser therapy attenuates amyloid-β peptide neuropathology in amyloid-β protein precursor transgenic mice［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2011， 23： 521-535.

［67］ BLIVET G， MEUNIER J， ROMAN F J， et al. Neuroprotective effect of a new photobiomodulation technique against Aβ25-35 peptide-induced toxicity in mice： novel hypothesis for therapeutic approach of Alzheimers disease suggested［J］. Alzheimers & Dementia： Translational Research & Clinical Interventions， 2018， 4（1）： 54-63.

［68］ CARDOSO F D S， LOPES MARTINS R ? B， GOMES DA SILVA S. Therapeutic potential of photobiomodulation in Alzheimers disease： a systematic review［J］. Journal of Lasers in Medical Sciences， 2020， 11（Suppl 1）： S16-S22.

［69］ ZHANG R， ZHOU T， LIU L， et al. Dose-effect relationships for PBM in the treatment of Alzheimers disease［J］. Journal of Physics D： Applied Physics， 2021， 54（35）： 33-45.

［70］ ZHANG Z， SHEN Q， WU X， et al. Activation of PKA/SIRT1 signaling pathway by photobiomodulation therapy reduces Aβ levels in Alzheimers disease models［J］. Aging Cell， 2020， 19（1）： e13054.

［71］ PURUSHOTHUMAN S， JOHNSTONE D M， NANDASENA C， et al. Photobiomodulation with near infrared light mitigates Alzheimers disease-related pathology in cerebral cortex： evidence from two transgenic mouse models［J］. Alzheimers Research & Therapy 2014， 6（1）： 2.

［72］ ENENGL J， HAMBLIN M R， DUNGEL P. Photobiomodulation for Alzheimers disease： translating basic research to clinical application［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2020， 75： 1073-1082.

［73］ BARRETT D W， GONZALEZ-LIMA F. Transcranial infrared laser stimulation produces beneficial cognitive and emotional effects in humans［J］. Neuroscience， 2013， 230： 13-23.

［74］ CHAN A S， LEE T L， YEUNG M K， et al. Photobiomodulation improves the frontal cognitive function of older adults［J］. International Journal of Geriatric Psychiatry， 2019， 34（2）： 369-377.

［75］ SALTMARCHE A， NAESER M A， HO K F， et al. 383. Transcranial plus intranasal photobiomodulation in mild to moderately-severe dementia［J］. Biological Psychiatry， 2017， 81（10）： S156-S157.

［76］ SALTMARCHE A E， NAESER M A， HO K F， et al. Significant improvement in cognition in mild to moderately severe dementia cases treated with transcranial plus intranasal photobiomodulation： case series report［J］. Photomedicine and Laser Surgery， 2017， 35（8）： 432-441.

［77］ SALEHPOUR F， KHADEMI M， HAMBLIN M R. Photobiomodulation therapy for dementia： a systematic review of pre-clinical and clinical studies［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2021， 83（4）： 1431-1452.

［78］ MAKSIMOVICH I. Endovascular application of low-energy laser in the treatment of dyscirculatory angiopathy of Alzheimers type［J］. Journal of Behavioral and Brain Science， 2012， 2（1）： 67-81.

［79］ BERMAN M H， HALPER J P， NICHOLS T W， et al. Photobiomodulation with near infrared light helmet in a pilot， placebo controlled clinical trial in dementia patients testing memory and cognition［J］. Journal of Neurology and Neuroscience， 2017， 8（1）： 176.

［80］ ARAKELYAN H S. Treatment of Alzheimers disease with a combination of laser， magnetic field and chromo light （colour） therapies： a double-blind controlled trial based on a review and overview of the etiological pathophysiology of Alzheimers disease［J］. Laser Therapy， 2005， 14： 19-28.

［81］ MAKSIMOVICH I V. Dementia and cognitive impairment reduction after laser transcatheter treatment of Alzheimers disease［J］. World Journal of Neuroscience， 2015， 5： 189-203.

［82］ NIZAMUTDINOV D， QI X， BERMAN M H， et al. Photobiomodulation with near infrared light helmet in a pilot， placebo controlled clinical trial in dementia patients testing memorg and congition［J］. Aging and Disease， 2021， 12（4）： 954-963.

［83］ CHAN A S， LEE T L， HAMBLIN M R， et al. Photobiomodulation enhances memory processing in older adults with mild cognitive impairment： a functional near-infrared spectroscopy study［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2021， 83： 1471-1480.

［84］ ZUPIN L， CELSI F， OTTAVIANI G， et al. Photobiomodulation therapy at different wavelength impacts on retinoid acid-dependent SH-SY5Y differentiation［J］. Lasers in Medical Science， 2020， 35（1）： 221-226.

［85］ SILVEIRA P C L， FERREIRA G K， ZACCARON R P， et al. Effects of photobiomodulation on mitochondria of brain， muscle， and C6 astroglioma cells［J］. Medical Engineering & Physics， 2019， 71： 108-113.

［86］ DUGGETT N A， CHAZOT P L. Low-intensity light therapy （1 068 nm） protects cad neuroblastoma cells from β-amyloid-mediated cell death［J］. Biology and Medicine， 2014， 6（3）： 1-6.

［87］ FURCILA D， DEFELIPE J， ALONSO-NANCLARES L. A study of amyloid-β and phosphotau in plaques and neurons in the hippocampus of Alzheimers disease patients［J］. Journal of Alzheimers Disease， 2018， 64： 417-435.

［88］ SOMERA B， FRICK M， FADEL J R. Age-related changes in basal forebrain afferent activation in response to food paired stimuli［J］. Neuroscience Letters， 2023， 802： 137155.

［89］ BAZZARI F H， BAZZARI A H. Bace1 inhibitors for Alzheimers disease： the past， present and any future？［J］. Molecules， 2022， 27（24）： 8823.