射波刀治疗老年早期非小细胞肺癌的治疗效果与安全性

李雪 汪延明 田芹 张弘旺

[摘要] 目的 探討射波刀治疗老年（≥75岁）早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的有效性与安全性，并与<75岁患者的结果对比。方法 回顾性分析2013年1月至2019年10月济南市解放军第960医院收治的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75岁患者32例（42.7%），≥75岁患者43例（57.3%）。所有患者剂量方案为45～66Gy/3～8F，60%～85%等剂量线作为处方剂量包绕计划靶区（planning target volume，PTV），每日1次，每周5次。比较两组患者临床治疗效果、生存状况及治疗毒性，并分析影响≥75岁患者生存期的因素。结果 <75岁和≥75岁患者疾病控制率分别为96.9%和93.0%（P>0.05）。5年局部控制率（local control，LC）、无进展生存率（progression-free survival，PFS）和癌症特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）分别为70.9%和85.4%，58.5%和54.4%，70.4%和64.5%，差异均无统计学意义（P>0.05）。但≥75岁患者的生存率（overall survival，OS）明显低于<75岁患者，5年OS分别为49.2%和68.2%（P<0.05）。两组患者的治疗并发症比较，差异无统计学意义（P>0.05）。多因素分析发现生物等效剂量（biologic effective dose，BED）是影响老年患者OS的独立因素。结论 采用射波刀对不适合手术的老年早期NSCLC患者行立体定向放射治疗是一种安全有效的治疗方式。

[关键词] 老年患者；非小细胞肺癌；早期肺癌；立体定向放射治疗；射波刀

[中图分类号] R734.2；R730.55    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.012

Efficacy and safety of cyberknife in the treatment of elderly patients with early stage non-small cell lung cancer

LI Xue1，2， WANG Yanming2， TIAN Qin3， ZHANG Hongwang1，2

1.Postgraduate Training Base of 960th Hospital of PLA， Jinzhou Medical University， Jinzhou 121012， Liaoning， China; 2.Department of Radiation Oncology， 960th Hospital of PLA， Jinan 250031， Shandong， China; 3.Department of Radiation Oncology， Shandong Provincial Third Hospital， Jinan 250031， Shandong， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Cyberknife in the treatment of elderly patients （aged≥75 years） with early stage non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to compare the results with those of patients aged <75 years. Methods We retrospectively analyzed 75 patients with early （T1-2N0M0） NSCLC admitted to the 960th Hospital of Jinan Peoples Liberation Army from January 2013 to October 2019. There were 32 （42.7%） patients aged <75 years， and 43 （57.3%） patients aged≥75 years. All patients were treated with 45–66Gy/3–8F， 60%–85% isodose line as the prescription dose to cover planning target volume （PTV）， and irradiation once a day and five times a week. The clinical efficacy， survival status and radiotherapy toxicity of the two groups were compared， and the factors affecting the efficacy of elderly patients were analyzed. Results The disease control rates of patients aged < 75 and ≥75 years were 96.9% and 93.0%， respectively （P>0.05）. The 5-year local control rate （LC）， progression-free survival （PFS） and cancer-specific survival （CSS） were 70.9% and 85.4%， 58.5% and 54.4%， and 70.4% and 64.5%， respectively （P>0.05）. However， the overall survival （OS） of patients aged≥75 years was significantly lower than that of patients aged <75 years， and the 5-year OS was 49.2% and 68.2%， respectively （P<0.05）. There was no significant difference in the treatment complications between the two groups （P>0.05）. Multivariate analysis showed that biologic effective dose （BED） was an independent factor affecting OS in patients aged≥75 years. Conclusion Stereotactic body radiotherapy with cyberknife is a safe and effective treatment for elderly patients with early stage NSCLC who are not suitable for surgery.

[Key words] Elderly patients; Non-small cell lung cancer; Early stage lung cancer; Stereotactic body radiotherapy; Cyberknife

原发性肺癌为全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症患者死亡的主要原因。并且随着年龄的增长，其发病率与死亡率均呈上升趋势[1]。其中仅有25%的患者被诊断为早期肺癌[2]。基于对高危人群低剂量螺旋CT（low-dose spiral computed tomography，LDCT）肺癌筛查方案的广泛应用及我国人口老龄化趋势，预计老年早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的检出率将会增加[3-4]。目前，外科手术仍为早期NSCLC的首选治疗方式[5]。但对于合并多种基础疾病的老年患者手术风险较大，与手术相关的并发症及死亡率较高[6-7]。放射治疗则成为此类患者最佳的局部治疗手段。近年来，体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）已成为不可手术的早期NSCLC的一种治疗手段[8-9]。射波刀作为SBRT的专用精准设备，带有图像引导下的实时追踪系统，自动通过治疗床和机械手臂及时修正射线束的方向，实现精准打靶，保护周围正常肺组织。具有控制率高、治疗时间短和不良反应少等优势[10-11]。目前，高龄肺癌患者的治疗已成为世界范围内普遍存在的健康问题。本研究旨在探讨射波刀治疗老年（≥75岁）早期NSCLC患者的治疗效果与毒性，并与<75岁患者的结果对比。为老年早期NSCLC患者的治疗提供临床依据。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2013年1月至2019年10月间解放军第960医院行射波刀治疗的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75岁患者32例，年龄68（54～74）岁；≥75岁患者43例，年龄80（75～91）岁。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版肺癌分期标准进行临床分期。本研究经济南解放军第九六〇医院科研伦理委员会批准，伦理审批号：（2022）科研伦理审第（110）号。患者及家属同意治疗方案并签署知情同意书。纳入标准：①所有患者治疗前均行胸部CT或PET-CT等检查诊断为早期（T1-2N0M0）肺癌；②所有患者经病理诊断或临床诊断为肺癌；③经外科医生会诊无法耐受手术或拒绝手术的患者。排除标准：①射波刀治疗前接受全身化疗、胸部常规放疗、手术治疗的患者；②影像学检查显示已有转移的患者；③卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）<70分的患者。两组患者一般资料比较，≥75岁患者合并基础疾病的比例明显高于<75岁患者（P<0.01），见表1。

1.2  治疗方法

所有患者均采用Accuray公司生产的第四代射波刀（CK-G4）治疗。25例患者采用呼吸同步金标追踪技术，21例采用呼吸同步肺追踪技术，29例采用呼吸同步椎体追踪技术。需金标植入的患者在治疗前1周行CT引导下经皮肺穿刺，将至少3颗金标植入在肿瘤内部或肿瘤周边，以追踪肿瘤运动。CT定位前所有患者取仰卧位，双臂上举过头顶或者放于体侧，使用真空负压袋固定体位。无禁忌者均行CT增强扫描，扫描范围包括全肺，扫描层厚为2 mm。在CT肺窗下勾画靶区，肿瘤靶区（gross target volume，GTV）为影像学显示的原发肿瘤病灶。计划靶区（planning target volume，PTV）为GTV外扩3mm形成。同时勾画正常双肺、心脏、食管、脊髓等危及器官。所有患者处方剂量为45～66Gy/3-8F，生物等效剂量（biologic effective dose，BED）为95.2～ 180.0Gy。每日1次，每周照射5次。

1.3  观察指标

1.3.1  临床近期治疗效果  采用实体瘤治疗效果评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）評估放疗后3～6个月近期治疗效果，评价指标为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）和疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2  生存状况  所有患者射波刀治疗结束后进行定期随访，比较两组患者1年、3年和5年局部控制率（local control，LC）、无进展生存率（progression-free survival，PFS）、癌症特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）和总生存率（overall survival，OS）。

1.3.3  不良反应  采用美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）的放射性损伤分级标准评估治疗相关毒性并对毒性分级。

1.4  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，计数资料以[n（%）]表示，计数资料和毒性比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法计算，并用Log-rank检验统计学意义。对≥75岁患者行单因素和多因素分析，分析影响老年患者治疗效果的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  近期治疗效果比较

两组患者3～6个月DCR比较，差异无统计學意义（χ2=0.539，P=0.632），见表2。1例82岁男性周围型腺癌（2.6cm×3.0cm）患者治疗前后胸部CT变化，见图1。

2.2  生存状况比较

截止到2022年3月25日，中位随访时间60个月。<75岁患者组11例（34.4%）死亡，其中9例（28.1%）死于肺癌进展。≥75岁患者组21例（48.8%）死亡，其中13例（30.2%）死于肺癌进展。两组患者5年LC、PFS和CSS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；<75岁患者5年OS明显优于≥75患者5年OS（P<0.05）。见图2。

2.3  治疗毒性比较

<75岁和≥75岁患者分别有10例（31.2%）和13例（30.2%）出现1～2级毒性，主要为乏力、厌食、胸壁疼痛和轻度放射性肺炎。均未行治疗，于放疗结束后2个月左右症状自行消失。<75岁患者有2例（6.2%）出现3级放射性肺炎和肺纤维化，表现为发热、咳嗽伴呼吸困难，经治疗后前者症状明显改善，后者仍有轻度憋喘。无4～5级毒性发生。≥75岁患者有3例（7.0%）出现3级放射性肺炎，经治疗后症状均好转。1例（2.3%）中央型肺癌患者在放疗结束后第17个月死于大咯血。两组患者毒性率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4  影响≥75岁患者OS的因素

单因素分析发现T分期、肿瘤位置、BED与老年患者OS均相关（P<0.05）。将以上因素纳入Cox多因素分析，发现BED是影响老年患者OS的独立因素（P=0.013），见图3。

3  讨论

近年来，包括射波刀在内的SBRT技术已成为早期NSCLC患者必不可少的治疗手段，具有较高的局部控制率，并且毒性反应可耐受。甚至有前瞻性研究显示部分可手术的患者采用SBRT治疗的效果并不逊于外科手术[12]。对于无法耐受手术或拒绝手术的老年患者，采用射波刀治疗是否与年轻患者同样安全有效，近年来正在积极探索。

本研究75例患者5年LC、PFS、CSS和OS分别为77.6%、54.0%、65.4%和56.2%，≥3级毒性率为8.0%，本研究结果显示射波刀治疗早期NSCLC控制率高且毒性率可接受，与既往研究结果一致[13]。另外，≥75岁和<75岁患者的中位OS分别为20个月和47个月（P<0.05）。分析原因可能是对≥75岁患者中KPS低于80分或中央型肺癌患者采用了相对保守的剂量方案，18例（41.9%）老年患者BED< 100Gy。其次，老年患者基础疾病多、身体状况稍差，此结果可能反映了≥75岁患者非癌症相关死亡率的增加，因为两组间的CSS差异无统计学意义。在其他研究中也出现了类似的结果[14]。这说明严重的合并症可能比早期肺癌更致命，从而影响患者的预后。本研究发现两组患者≥3级毒性率差异无统计学意义（P=0.696）。这说明射波刀治疗老年NSCLC安全有效。与既往文献报道一致[15]。

SBRT治疗早期NSCLC的剂量分割模式有多种，普遍认为BED≥100Gy有益于改善患者预后[10]。本研究≥75岁患者中，BED≥100Gy和BED<100Gy的患者中位OS分别是45个月和18.5个月（P<0.001）。目前，SBRT的分割模式仍无统一标准。Zhang等[16]研究结果发现低BED（83.2Gy）、中等BED（83.2～ 106.0Gy）、中至高等BED（106～146Gy）和高BED（>146Gy）组3年OS分别为51.9%、63.5%、63.2%和49.5%（P<0.05），该研究还发现高BED组有增加3～5级毒性的趋势。这说明过低或过高的BED均不能使患者获益。但部分研究表明采用BED为150～180Gy的剂量方案在提高治疗效果的同时毒性并未增加[17-18]。因此需要大量前瞻性研究继续探索SBRT治疗早期NSCLC的最佳剂量分割方案，以改善患者预后。

关于SBRT治疗后的相关不良反应一直备受学者关注，放射性肺炎为放疗后的常见并发症。≥75岁患者组有3例（7.0%）出现3级放射性肺炎，主要症状为咳嗽、发热和呼吸困难，经治疗后症状均明显改善，未发生因放射性肺炎死亡的患者。其中2例患者病灶均位于右肺下叶且合并多年基础肺疾病，年龄分别为80和78岁，处方剂量分别为56Gy/8F和50Gy/5F，肿瘤直径分别为3.4cm和2.5cm。1例患者为射波刀治疗后第17个月发生原位复发，于第2次射波刀治疗后2个月出现放射性肺炎，两次处方剂量分别为56Gy/8F和48Gy/8F，肿瘤直径为3.6cm。考虑放射性肺炎与患者合并基础肺疾病、肿瘤位置和直径、放疗剂量等因素有关。本研究≥75岁患者组3级毒性发生率可接受。

本研究≥75歲患者中有1例中央型NSCLC发生5级毒性，于射波刀治疗后第17个月死于大咯血。处方剂量为56Gy/8F，BED为95.2Gy。因患者高龄、合并多年基础肺疾病，且靶区靠近近端支气管树，本研究采用了相对保守的剂量方案。考虑出血原因可能与肿瘤邻近近端支气管树和病灶直径（4.8cm）有关。但由于中央型NSCLC易侵犯气管、血管等组织，或许病灶本身的特殊位置就是导致严重毒性的重要因素[19]。目前，超中央型肺癌缺乏标准定义，通常指PTV与近端支气管树或食管重叠的病变[20]。Cong等[21]研究发现即使是使用BED较低的剂量方案（35Gy/5F），SBRT在治疗超中央型肺癌时出现≥3级毒性的发生率也可至9.8%。

Lodeweges等[22]回顾性分析60Gy/12F的剂量方案治疗早期超中央型肺癌的治疗效果与毒性，2年LC和OS分别为85%和52%，21%的患者出现≥3级毒性，其中10例（14%）死于大咯血。患者局控率较高，出血原因考虑与主支气管或近端支气管树受量有关。由于中央型肺癌多邻近纵隔内重要器官，SBRT治疗中央型肺癌发生严重毒性的风险较周围型肺癌显著增加。在处方剂量设定前，应综合考虑病变位置和直径、患者身体状况、心肺功能等因素。对于超中央型肺癌，推荐使用的剂量方案为：总剂量50～60Gy，单次剂量5～9Gy，BED 90～120Gy[23]。本研究为小样本、单中心回顾性分析，结果有一定局限性。需进一步行大样本前瞻性研究探索精准的个体化剂量分割模式。

综上所述，采用射波刀对老年早期NSCLC患者行立体定向放疗可获得较高的局控率，且不良反应能够耐受。与年轻患者相比，毒性未有增加且治疗效果相当。因此，射波刀可作为老年早期NSCLC患者重要的治疗手段。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–24）