放射性粒子植入联合化疗治疗老年非小细胞肺癌的效果

刘鹏 李梦杰 吴琦

(1天津医科大学研究生院,天津 300203;2沧州市青县人民医院;3天津医科大学总医院)

肺癌是我国临床上最常见的一种恶性肿瘤,以非小细胞肺癌(NSCLC)为主。NSCLC可出现咳嗽、呼吸困难等症状,严重时可出现大咯血,导致窒息死亡〔1,2〕。NSCLC早期诊断率较低,大部分患者在明确诊断时已处于中晚期,延误最佳手术时机,故而化疗、放疗成为NSCLC患者主要治疗手段。化疗是临床治疗NSCLC的常用方法,在抑制肿瘤进展方面具有良好效果,但可引起毒副反应,部分患者耐受性较低,影响最终治疗效果〔3〕。近年来,125I放射性粒子植入治疗恶性肿瘤的技术应用广泛,其为组织间近距离放射治疗方法,具有靶区剂量高、周围正常组织受量低、不良反应小、微创等优势,在NSCLC治疗中取得一定效果〔4,5〕。本研究探讨放射性粒子植入联合化疗治疗老年NSCLC的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年9月至2019年9月沧州市青县人民医院收治的40例NSCLC患者,随机分为对照组与观察组各20例。所有患者或家属知晓本研究内容并签署同意书。纳入标准：(1)符合《原发性肺癌诊疗规范》〔6〕中NSCLC相关诊断标准,且经检查确诊;(2)未接受放射或化学治疗;(3)患者知情且签署同意书。排除标准：(1)预计生存期<3个月;(2)对试验所用药物过敏;(3)治疗前存在严重心、肾功能障碍;(4)凝血功能异常;(5)身体状况较差,无法耐受放射及化学治疗。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2方法 对照组采用化疗,腺癌采用培美曲塞二钠、顺铂(PP方案)治疗,第1天使用培美曲塞二钠(江苏豪森药业,国药准字H20051288,规格：0.2 g)静脉滴注,滴注时间超过10 min;第1～3天取25 mg/m2顺铂(江苏豪森药业,国药准字H20040813,规格：30 mg)静脉滴注,滴注时间超过120 min,21 d为1个化疗周期,连续治疗3个周期。鳞状细胞癌采用吉西他滨+顺铂(GP方案)治疗,第1、8天取1 000 mg/m2吉西他滨(江苏豪森药业,国药准字H20030104,规格：0.2 g)加入250 ml生理盐水,静脉滴注,30 min内滴注完毕,1次/d;顺铂使用方法同PP方案,21 d为1个化疗周期,连续治疗3个周期。观察组化疗3个周期后7 d复查血常规,无骨髓抑制表现则行放射性粒子植入治疗,选择125I放射性粒子(北京智博高科生物),粒子包壳由钛合金管密封(外径0.8 mm,长4.5 mm,单个粒子表面活度为0.7 mCi,半衰期为60.1 d)。利用CT(飞利浦64排螺旋CT机,层厚为5 mm)引导操作。治疗所需器械：18G粒子植入穿刺针,转盘式粒子植入枪及铅衣、铅围脖、铅护目镜等。治疗前常规行血常规、凝血常规、血生化检查,术前停用抗血小板及抗凝药物,行胸部增强CT扫描,明确病灶范围及其与血管的关系,并制定进针路线,125I放射性粒子活度为0.8 mCi,通过放射治疗计划系统(TPS)进行粒子分布,处方剂量为120～140 Gy,计算粒子总数。穿刺前根据患者情况给予止咳、镇静干预,针对出血风险高的患者给予止血药物,并建立静脉通道,根据患者病灶的位置摆放体位,仰卧位、俯卧位或侧卧位,术中给予吸氧及心电监护,CT 扫描确定肿瘤部位和确定植入粒子的进针点,一般是1.0～1.5 cm一层,每个针道的粒子间距为0.5～1.0 cm,常规碘伏皮肤消毒,铺无菌洞巾,2%利多卡因(河北天成药业,国药准字H13022313,规格5 ml∶0.1 g)注射液局部浸润麻醉至胸膜,所有进针点局部麻醉后留置注射器针头,再次CT扫描确定进针点及进针角度是否正确,然后用粒子植入针进行穿刺,针道均穿刺至设定位置,遇有邻近大血管位置分步进针,全部进针到位后再行CT扫描,确定无误后植入125I粒子,并进行植入后验证,根据验证结果,必要时补种粒子。然后拔针,对穿刺点进行无菌纱布、胶布覆盖、固定,有穿刺点出血者给予压迫止血。治疗后定期复查。

1.3观察指标 (1)临床疗效：对两组进行为期3个月的随访,参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》〔7〕评估患者疗效,完全缓解：靶病灶消失;部分缓解：靶病灶直径减少≥30%;稳定：靶病灶直径总和减少<30%或增加<20%;进展：靶病灶直径总和增加≥20%,或出现新的病灶。临床缓解=完全缓解率+部分缓解率。(2)卡氏功能状态(KPS)评分〔8〕：评估两组治疗前、随访3个月时KPS评分,0分：死亡;10分：病情危重,临近死亡;20分：病情较重,需住院治疗;30分：日常生活严重不能自理;40分：日常生活需要他人特别帮助及照顾;50分：日常生活需要他人照顾;60分：日常生活偶尔需要他人帮助;70分：日常生活可自理,但不能正常工作;80分：可勉强进行一些活动;90分：可进行正常活动,但存在轻微症状与体征;100分：无症状和体征,体力活动正常。(3)肿瘤标志物：于治疗前、随访3个月时,采集两组清晨空腹静脉血2 ml以3 500 r/min离心8 min,分离血清后放在-70 ℃冰箱内冷藏3 h后,应用微粒子化学发光免疫分析仪(雅培i2000)检测两组鳞状细胞癌抗原(SCC)和癌胚抗原(CEA)水平。血清SCC参考水平≤1.5 μg/L;CEA参考水平0～5 μg/L。(4)毒副反应：统计两组治疗期间恶心呕吐、肾功能受损等发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 随访3个月,观察组临床缓解率〔16例(80.00%);其中完全缓解10例、部分缓解6例、稳定4例〕高于对照组〔10例(50.00%);其中完全缓解、部分缓解各5例、稳定7例、进展3例〕,差异有统计学意义(χ2=3.956,P=0.047;Z=2.160,P=0.031)。

2.2两组KPS评分比较 随访3个月,观察组KPS评分高于治疗前,且高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组KPS比较分,n=20)

2.3两组SCC、CEA水平比较 随访3个月时,两组血清SCC、CEA较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清SCC、CEA比较

2.4两组毒副反应比较 观察组与对照组毒副反应(恶心呕吐7 vs 5例、肾功能受损4 vs 2例、血小板减少6 vs 5例、白细胞下降5 vs 4例)差异无统计学意义(χ2=0.476、0.196、0.125、0.000,P=0.490、0.658、0.723、1.000)。

3 讨 论

NSCLC发病机制可能是吸烟、年龄等多种因素相互作用的结果〔9〕。NSCLC约占肺癌的80%,其中近75%的患者发现时已处于中晚期,化疗是NSCLC患者重要治疗方式,可有效抑制肿瘤细胞侵袭及转移。本研究采用PP化疗方案治疗腺癌患者,采用GP化疗方案治疗鳞状细胞癌患者,其中PP化疗方案中的培美曲塞二钠属NSCLC一线化疗药物,可破坏细胞对叶酸的正常代谢,从而阻碍癌细胞复制,抑制肿瘤细胞生长〔10〕。顺铂是一种非特异性抗肿瘤药物,可与DNA结合,破坏DNA功能,同时还可对细胞有丝分裂产生抑制作用,从而抑制肿瘤进展〔11〕。GP化疗方案中吉西他滨的主要代谢物可渗入DNA,干扰DNA合成,还可对核苷酸还原酶产生抑制作用,从而发挥抗肿瘤作用。但PP/GP方案毒副反应较多,灭杀肿瘤细胞的同时也可对健康细胞产生损害,进而降低患者总耐受性,影响化疗效果。因此,临床仍需寻找其他治疗方案。

125I放射性粒子植入可对肿瘤细胞DNA产生损伤,诱导其凋亡〔12〕。韩晓燕等〔13〕通过对比125I放射性粒子植入联合静脉化疗与单纯静脉化疗的老年NSCLC患者发现,采用联合治疗方案的NSCLC患者临床总有效率(65.00%)高于单纯静脉化疗组(30.00%)。本研究结果与之相似,可见125I放射性粒子植入联合静脉化疗可提高NSCLC患者临床疗效。分析其原因,在肿瘤微环境中,125I放射性粒子可通过降低抗原Ki-67水平抑制细胞增殖,通过提高P21水平、降低survivin和活体水平诱导细胞凋亡,抑制肿瘤进展,缩小肿瘤体积,减轻肿瘤负荷的效果〔14〕;125I放射性粒子植入能增加肿瘤组织与健康肺组织的剂量分配比,能够缓解肿瘤对放射线的抵抗作用〔15〕。此外,大多数NSCLC患者先行PP/GP方案治疗可缩小肿瘤体积,而后进行125I放射性粒子植入治疗时操作及定位更加便利,且可减少125I粒子植入数量,减轻对患者的损伤〔16〕。因此,其与PP/GP方案通过不同机制作用于老年NSCLC患者,有助于提高临床缓解率。

KPS评分是临床评估肿瘤患者功能状态的重要指标,评分越高者健康状况越好,对治疗毒副作用的耐受性越高。有研究指出,KPS评分对肿瘤患者预后具有重要评估价值〔17〕。本研究结果表明,125I放射性粒子植入联合PP/GP方案可改善患者健康状况。植入125I放射性粒子治疗是一种局部治疗方式,125I粒子其半衰期约为60.1 d。125I放射粒子进入患者机体后可持续释放低剂量的γ射线,使生物体细胞内存在的多糖、核酸、蛋白质等大分子的分子链和化学键断裂,破坏各种催化酶、蛋白质、DNA、RNA,而对正常组织无损伤或仅轻微损伤〔18〕。125I放射性粒子植入治疗在灭杀肿瘤细胞的同时可减少对周围正常肺组织的损伤,有助于促进患者机体恢复,改善健康状况。

肿瘤标志物在人体内缺乏,通过检测其含量,对肿瘤的诊断、预后等判断有指导意义。CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白,属于肿瘤细胞表面结构抗原,在正常成年人体内不表达,但伴随肿瘤的发生又重新表达,是主要的非小细胞肺癌肿瘤标志物;血清SCC是从子宫颈鳞状上皮细胞癌组织中分离出的糖蛋白,存在于肺、头颈等细胞质,是诊断肺癌的常规指标。本研究结果表明,联合治疗能降低NSCLC患者体内肿瘤标志物水平,对NSCLC的治疗效果更好。分析原因,放射性粒子置入肿瘤部位后,能够释放低能的γ射线,对肿瘤细胞实施持续的高密度“内照射”,不断消耗肿瘤干细胞,使肿瘤细胞死亡,使肿瘤恶性程度降低,故而降低肿瘤标志物水平。

常规外放疗受照射范围、照射计量等因素影响,可能对心脏、食管、大血管、支气管、脊髓等产生损伤,致使患者出现骨髓抑制、放射性肺炎等并发症,对其生活质量造成负面影响。但本研究结果显示患者未出现上述症状,仅部分患者出现恶心呕吐、肾功能损伤等症状,经对症治疗后可快速缓解,说明联合治疗具有一定安全性。临床对于不能耐受外放疗的NSCLC患者,采取125I放射性粒子植入治疗是一种安全有效的补充治疗方法。

综上,125I放射性粒子植入联合PP/GP方案可提高老年NSCLC患者临床缓解率,提高KPS评分,且不会增加毒副反应,具有良好安全性。