笔迹分析辅助AD和MCI诊断的研究进展

张若愚 卫珠琴 王丽娜 祁亨年

(湖州师范学院 1信息工程学院,浙江 湖州 313000;2护理学院)

人口老龄化刺激了与年龄有关的疾病和精神疾病领域的研究〔1,2〕。统计显示,中国老年人痴呆的患病率2.7%～7.3%,据报道,我国约6 750万60岁以上老人患有痴呆〔3,4〕。其中,阿尔茨海默病(AD)患者占比最高。目前为止,多数诊断方法都由医生通过血或脑脊液检测〔5,6〕、影像学检测〔7〕、电生理检查(如脑电图)〔8,9〕、神经心理测验(如简易精神状态量表)〔10〕等工具辅助进行。AD的特征是症状逐渐出现,并不可逆地下降到接近植物状态〔11〕。而轻度认知障碍(MCI)被认为是痴呆的高危因素,是无症状期向痴呆的过渡阶段〔12～15〕。我国65岁以上的老年人,每年大约有20%的老年人患MCI,6年后约80%的人进展为痴呆,认知正常的老年人患病率仅为1%～2%〔16,17〕。由于一些因素的影响,对应AD的心理测试的测评也是有限的〔18〕。往往在发病后才会被发现和治疗,不仅延迟了适当的治疗时机并且增加了医疗保健的成本〔19〕。因此,迫切需要改进目前诊断这些疾病所采用的方法。

书写是一种复杂的人类活动,是认知、动觉和知觉运动成分的复杂混合〔20〕,其中包括了视觉和动觉感知、运动规划、眼手协调、视觉运动整合、灵活性和手动技能〔21〕。有证据表明,一个人健康与否可以通过其对简单书写活动的完成能力来进行区分〔22〕。书写的独特性能表示,一些受认知性疾病影响而产生的书写笔迹差异有可能为这些疾病的诊断提供一些依据。早在1907年,Alois Alzheimer在首例AD患者中就发现其存在严重的书写困难〔23〕。事实上,早期的研究试图解开神经退行性疾病和书写能力之间的联系,且这些研究已经检测到AD患者有轻微运动功能障碍〔24,25〕,其中最常见的异常是动作移动较慢等〔26〕。

目前为止,大多数笔迹在AD与MCI方面的研究是在医学领域和心理学领域进行的,这些领域通常使用统计学的相关方法来寻找病人笔迹中有统计学意义的特征〔27〕。除此之外,在计算机和人工智能等领域也有针对AD与MCI患者笔迹的研究,主要使用各类算法来进行笔迹特征的筛选与分类模型〔28〕的构建。本文就笔迹分析辅助AD和MCI诊断的研究进展进行综述。

1 数据采集和常用特征

早期,AD与MCI患者的笔迹分析利用传统纸笔进行数据采集〔25,29〕。随着科技的进步,研究人员开始使用数位板和其配套的压感笔〔21,24,26,27,30～41〕采集数据,使用时通常要在数位板上铺一张印有书写任务的普通白纸来进行视觉反馈。也有研究者选择使用平板电脑和其配套的触控笔来采集数据〔23〕。近几年,更贴近日常书写的智能点阵纸笔也逐渐应用于笔迹分析领域〔26〕。

通过数字采集工具,既可以采集到笔迹的动态数据,如某时刻的坐标位置、压力、时间戳等〔15,38,41〕;也可以采集笔迹的静态数据,如笔迹的图像〔29〕;还可以采集到动态增强的静态信息,即通过在笔迹生成过程中附加相应的动态信息,获得不太逼真但更有区分度的图像。在进行数据分析前,需要将采集的信息转化为与书写笔迹相关的特征,常用的特征类型包括：运动学特征、动力学特征、自定义特征。运动学特征主要由时间类(任务总时间、置空时间、纸上时间、置空时间与纸上时间的比值等〔32,37〕)、空间类(笔划长度、行高、行宽等)、速度类(平均速度、速度峰值等)和加速度类(平均加速度、加速度峰值等)特征组成;动力学特征主要由压力和能量类特征组成;自定义特征主要由自定义的评价标准得到,如书写得分、整齐度、书写流畅度与错误率等〔25,27～29,31,35〕。

2 笔迹分析在AD与MCI诊断中的研究方法

通过查阅过去几十年的研究文献,发现数据分析方法可以分为两大类。在第一类中,通过评估选择的笔迹特征在不同对照组之间是否存在差异及如何存在差异,或者测量所考虑的特征与所考虑的病例之间的相关性,分析了笔迹特征与AD或MCI之间的关系。这些研究通常使用统计学中的方法进行检测与分析,如对人口统计学信息进行统计描述、根据数据特点选择适合的检验方法〔30〕、计算相关系数来评估其结果的统计显著性〔21,22,25,28,31,32,34,35〕、通过判别分析〔24,26,32,37〕、被试者工作特征(ROC)曲线分析〔23,27,33,36〕和回归分析〔23,34〕等来评估所选特征的有效性。第一类研究中观察到正常老年对照组(HC)、MCI组、AD组的健康状况是依次递减的。这些结果普遍支持压力、纸上时间、置空时间等特征有很好的区分度。而第二类则将选取的笔迹特征作为输入提供给分类器,使用分类算法来区分不同被试组。并用准确率、误接受率、误拒绝率等测评指标对算法的泛化能力进行评估性〔36,38,41,42〕。

2.1统计研究 Nan等〔35〕提出通过比较模板模型和书写笔迹之间的笔划运动来评估MCI和AD患者的精细运动问题。书写运动任务包括画四条直线(垂直、水平和两条对角线)以及用简单的垂直、水平和对角线笔划写中文词组。使用每个笔划的暂停时间(PTS)、空中与纸上时间之比(RAPT)、空中与纸上轨迹长度之比(RAPL)来描述书写任务的动作流程性。使用字符大小的变化(CSV)、字符对齐控制(CAC)、笔划位置(SPC)、笔划长度(SLC)和笔划方向(SOC)来描述笔迹的准确性。AD组和MCI组PTS、RAPT与RAPL的增大显示出其书写时的停顿和犹豫,同时SPC、SLC和SOC在组间的显著差异体现了其控制笔划位置方面出现显著恶化。由此看出AD组和MCI组图形绘制的准确性控制显著低于正常组,且在进行书写时表现出手腕运动的困难和不平衡性,这反映了AD和MCI患者书写所需的精细运动控制有所损伤。Schröter等〔36〕研究是否可以通过亚临床强度的书写运动功能障碍的运动学分析区分AD、MCI和抑郁症。任务1为用参与者的惯用手尽可能快速流畅地画出直径为12 mm的同心叠加圆,持续30 s;任务2要求参与者用他们的惯用手尽可能快速流畅地画出直径为12 mm的同心叠加圆,同时用非惯用手执行一项额外的分散注意力的任务(尽可能频繁地按下计数装置)10 s。使用速度方向发生变化的次数(NCV)衡量书写运动平滑度。NCV和书写频率(每秒的书写次数)也是运动自动化的指标。使用速度的标准差(V-SD)、相对速度(V-SD与V的比值,V-Rel)作为运动序列协调和规律的指标。此外,还测算了平均峰值速度(所有冲程的速度峰值的算术平均值,V)。与对照组相比,患者组V-Rel和NCV显著增大。研究的结果表明,定量运动笔迹参数与老年患者的认知状态有关。AD患者和MCI患者在自动化参数和运动顺序的规律性方面不同于正常老年被试者。Müller等〔37〕使用数字化平板电脑采集被试者绘制三维房屋时的运动学信息。选择置空时间、纸上时间、总时间作为目标变量。对目标变量使用ROC曲线测试其对对照组和患者组的诊断准确性,并用逻辑回归分析评估其效用。发现纸上时间仅在HCs和早期AD患者之间存在差异,而在HC和遗忘型MCI(aMCI)组之间没有差异。此外,总时间在aMCI患者和早期AD患者之间没有差异。结果表明运动学在区分MCI组与正常老年对照组之间具有极好的敏感性和中度特异性,在区分轻度AD组和正常老年对照组方面具有极好的敏感性和特异性。Garre-Olmo等〔38〕是比较AD组、MCI组和正常老年对照组书写和绘画的运动学特征,并用年龄、压力、置空时间、速度、加速度、复杂度等特征区分三组被试者的笔迹。任务为：抄写一句话、听写一个句子和自发性写一个句子;复制二维和三维图画;执行时钟绘图测试。通过判别分析探讨了所选运动学特征的价值,以便根据参与者的认知功能程度对参与者进行分类。实验结果表明,基于压力和运动学测量的判别分析,在区分对照组和认知受损组(包含AD组和MCI组)时特异性较高,在区分认知水平受损时敏感性较高。作者认为,书写和绘图的运动学特征是对临床评估认知障碍患者的一个有用且客观的补充。Delazer等〔39〕为了评估AD与正常老化在书写运动特征上的差异,阐明AD书写缺陷,执行按字母顺序排列和非按字母顺序排列的书写任务分别是：①听写句子;②写连续的字母L;③快速的重复上下笔划;④固定手的位置,仅运动手指,快速重复上下笔划;⑤快速画直径约5 cm的圈。运动学分析显示AD组和对照组在大多数参数上有显著差异。有61% AD患者出现书写困难,如遗漏、替换字母或字形不工整。字母书写时,患者的动作流畅度较低,在纸上的书写速度较低,上下笔划的频率也较低。亚组分析显示,除书写压力外,图形患者与对照组在所有测量上均有显著差异。说明写作障碍不是单方面引起的,更是由多种因素所引起。在Yan等〔40〕的研究中,四种书写模式按此顺序执行：①需要手指关节运动的上下垂直运动;②主要要求腕关节运动的左右水平运动;③向前倾斜;④向后倾斜的动作,需要手指和手腕的协调动作。运动时间和平滑度(位移的三阶导数,反映了运动的平滑性),可以提供关于手指和手腕运动的协调性信息。作者发现MCI组的运动速度比AD快13%左右。正常老年对照组在运动执行上比MCI组平滑约45%,MCI组比中度认知障碍者平滑约25%。与对照组相比,AD和MCI组表现出更慢、更不流畅、更不协调和更不一致的书写运动。Luzzatti等〔41〕对轻度到中度AD患者进行了一项听写测试,根据常规词和非词之间以及规则词和不规则词之间出现的分离损伤模式,对每个患者的表现进行分类。测试内容为常规单词、无法预测拼写的单词和非单词的拼写。虽然各种类型单词的准确率和总成绩显示,AD患者比对照组犯了更多的拼写错误。但进一步的分析发现,书写困难的类型和痴呆的严重程度之间的相关性非常少,患者不太符合病情会最初影响语义方面、然后是词汇和表达能力的渐进性退化的假设。Kawa等〔42〕收集了MCI组和正常老年对照组完成的三项任务：常规书写、全大写字母书写、单字母重复书写。与其相类似的转码任务,Afonso等〔43〕也有使用,虽然抄写模板中有小写字母,但被试者书写时必须转换成大写字母。结果显示,全大写字母的任务产生了大部分区分特征,更适合作为书写任务。MCI组的时间类特征、行高度的平均值、文本高度、行平均高度等较大,说明患有MCI的被试者书写明显更慢、任务时间更久,书写文本也明显较大。Garre-Olmo等〔38〕、Chan等〔44〕和后面的Evyapan Akku等〔45〕的任务中也含有抄写任务。Wang等〔46〕对AD和VaD患者采用了中国失语症检查量表(1994)的书面语言部分,要求他们用右手和左手进行自发书写、抄写和听写。使用镜像书写所占的比重(镜像书写单词数除以总书写单词数)做为特征。结果发现,AD和血管性痴呆(VaD)患者都有镜像书写,且VaD组的发生率高于AD组,并指出镜像书写严重程度的等级可能间接反映了患者脑功能退化的程度。Garre-Olmo等〔38〕、Wang等〔46〕的任务中也设计了自发性书写。Zhào等〔47〕设置了“正”字和签名两个书写任务来探究老年MCI患者与对照组之间的书写特征的差异。采用“正”字的平均笔压力、“正”字第3笔的平均绝对速度、“正”字第4笔的平均绝对速度、空中长度弯曲度(1-绝对尺寸/笔划长度)做为书写特征。发现MCI患者的书写压力、空中长度弯曲度更大,书写速度较慢。Evyapan Akku等〔45〕进行了一个针对土耳其语定义的测试。内容包括签名、自发写作、听写和抄写。特征选择是测试表得分。结果显示正常老年对照组、MCI组和AD组的表现得分和错误类型之间存在显著差异。作者在分析中指出,在研究中可能随着被试者认知障碍的恶化,写作技能也变得更差,导致测试分数更低,并支持MCI病例中的书写障碍是AD的过渡期的观点。王荫华等〔48〕研究调查了不同痴呆严重程度的测试者在词命名、复述、口令指令及书写(写姓名地址、抄写、听写、系列书写、看图书写、自发书写)等任务中的表现。选择用完成率衡量结果,发现轻度AD患者的书写障碍与其他语言方面的障碍相比更为明显,主要表现为构字障碍及字词错写。并得出了AD的语言障碍在各阶段表现为不同程度的流利型失语,其变化与不同程度的脑萎缩有关的结论。Afonso等〔43〕让AD、MCI患者和正常对照者进行了图片命名任务的书写和一个转码抄写任务。统计了书写延迟时间、字母间持续时间、平均压力、单词错误数量。结果显示,对照组与两组患者在书写延迟时间和错误数量上有显著性差异。然而,在字母间隔持续时间或平均笔压力方面,只有AD组与其他组之间有显著性差异。结果显示,AD组比对照组产生了更多的错误,更长的书写延迟时间和字母间持续时间,且平均笔压更低。Sitek等〔49〕旨在分析Logopenic型原发性进行性失语(lvPPA)、AD和MCI患者的书面描述性输出。任务为对3张图片中的一张进行了不限时的书面描述。所有的图片描述随后由两名专门从事语言病理学的独立评分者进行评分。其结果显示所有患者组均存在拼写错误。但只有插入字母的错误能区分lvPPA、AD和MCI,因为在44%的lvPPA患者中存在插入错误,而AD和MCI组中没有插入错误。结论为描述性写作评估有助于lvPPA、AD和MCI的鉴别诊断,这可能对神经心理学的评估进行补充,并作为诊断过程中的辅助工具。Chan等〔44〕对MCI患者进行了为期8 w的书法训练实验。在基线、训练后和六个月的随访时对其进行了测量,研究结果支持为期8 w的书法训练改善了MCI被试者特定认知功能的假设。最显著的发现是,治疗效果对增强工作记忆有适度的影响,并在注意控制功能上有较小程度的影响。书法训练对改善言语情景记忆也有普遍的影响,但与对照组的计算机训练没有区别。见表1。

表1 基于统计研究的实验任务及结论

2.2分类研究 Ghaderyan等〔50〕提出了一种AD早期检测算法。其研究目的是让被试者在单任务和双任务条件下用四种笔迹测试来分析运动特征。任务包括：写一个字、画四个螺旋线、画连续的L曲线、画草书正弦图等。采用了独立于小变化的噪声鲁棒性范例,它基于奇异值分解技术和稀疏非负最小二乘分类器。为了找出最佳结果,研究了单任务和双任务条件以及水平、垂直和绝对速度、加速度、压力和轨迹曲率等几个书写特征的影响。根据检测的准确率显示,在任务三中,利用垂直加速度可以得到AD早期检测的最佳效果,准确率为100%;在双任务条件下所提出的特征检测率更高。结果显示,与正常被试者相比,AD和MCI患者的运动规律和运动表现较差。Kahindo等〔51〕提出了一种无监督的早期AD分类算法。书写任务为写连续的字母L。为了模拟完整循环的动力学,考虑对书写L的速度轨迹使用K-medoids聚类,并使用动态时间扭曲作为相异度度量,以适应不同长度的数据序列。使用贝叶斯框架来从概率上组合每个聚类的贡献。选择速度作为特征时,在验证集上的准确率为74%。Werner等〔52〕分析了笔迹运动学以量化早期AD、MCI患者和正常老年对照组在精细手部运动功能方面的差异。该实验要求参与者执行五项功能性写作任务：复制一串电话号码、复制一份购物清单(由五个单词组成)、复制支票中的细节信息、按字母表的顺序复制字母和复制一个段落(由107个字符组成)。选择纸上时间、置空时间、平均速度、笔迹长度、平均压力做为笔迹特征。为了评估简易智力状态检查量表(MMSE)评分和运动学测量的独立影响,检查了3个独立的方程。在第1个等式中,输入MMSE评分作为唯一的独立特征,以评估其对诊断组正确分类的贡献。在第2个方程中,进行了逐步判别分析,以评估所选的5个运动学特征的相对贡献。最后,在第3个方程中,评估了MMSE评分和在第2个方程中发现的具有统计学意义的预测因子的运动学特征的贡献。根据识别率发现平均压力、MMSE评分、置空时间是重要的预测因素。发现在认知能力更差的组,书写时间更久,书写压力更低。Kahindo等〔53〕还提出了一种半监督学习方法,该方法采用归一化互信息(NMI)选择方案指导分层聚类算法在聚类数量和每个分类器在3个认知特征的区分能力之间进行最佳权衡。书写任务为复制一个法语段落。特征提取时,在笔迹的每一点上提取了局部运动学参数,如速度及其导数。还提取了一些时间参数,如连续单词之间的持续时间、单词内部的持续时间,最终得到46个特征。由准确率发现,书写时空参数的半全局参数化比全局参数化更能区分HC、MCI和早期AD。El Yacoubi等〔54〕在一个数据集上提出了一种新的范式来研究与MCI和早期AD相关的且由认知能力下降所导致的书写变化,这个数据集由法国作家书写的字符、数字和草书组成。首先通过半监督或无监督学习来发现同质群体,然后分析这些群体携带的关于认知特征(或年龄组)的信息。其次通过半全局参数化,或通过建模每个参数的完整动态来细化编码,得到更多的运动信息。方法效果通过3项研究来证明,一项是关于年龄的,两项是关于AD的。研究发现聚类的两个主要集群,一组主要由正常老年对照组和MCI患者构成,另一组主要由MCI患者和早期AD患者组成。从而揭示了MCI患者具有倾向于正常老年对照组和AD组其中任何一种的精细运动技能。见表2。

表2 基于分类研究的实验任务及结论

3 笔迹分析辅助AD和MCI诊断研究中存在的问题

3.1特征选择 选择有效的特征可以更好地研究AD和MCI患者的书写笔迹。在前面回顾的文章中可以看出,目前大多数研究仅分析了某一种特征与疾病的关系,忽略了特征之间或者多个特征与疾病的关系。因此,可以先扩大笔迹特征的种类,再采用典型的特征选择方法进行选择,对产生的特征子集进一步筛选和评价,最终选出最优特征子集。

3.2分类模型的构建 一方面,在各类模型的使用中存在的局限是,目前各研究者采集的样本数量不够多,不利于使用需要大量数据支持的分类模型(如深度学习中的各类网络)。另一方面,在对算法进行创新的同时,也要考虑和相关的医学专业知识相结合。

3.3识别不同阶段的笔迹 利用笔迹信息进行分类时,一些研究表明可以根据笔迹区分对照组与患者组,并且取得了不错的成果。目前存在的挑战是需要利用笔迹识别不同阶段的患者,尤其是识别早期病人的笔迹。另一方面,在时间跨度上,可以长期跟踪测量同一患者的笔迹,以便更好地掌握患者病情变化后的书写情况。同时要注意,笔迹分析并不能取代医学领域的检测和诊断,只能起到辅助性诊断的作用,在实际中,因为痴呆的不可治愈性,还需尽早发现并进行治疗。

3.4数据库 尽管目前已经建立了几个标准的书写模式数据库,但还没有针对认知障碍人群设计的大型数据库。在前面回顾的研究中,被试的纳入排除标准、实验的书写内容、数据采集的环境等其他因素的不同也增加了方法优异性对比的难度。在数据集的收集阶段,大部分研究者根据自己设定的条件来筛选被试,采用的筛查工具也有所不同。各研究者对书写任务的制定也不同,一些设计了图画任务,一些设计了文字任务,还有一些两者皆有。这些因素的不同,也导致无法便利地比较各研究者所提议的不同方法。一个大型数据库的建立还需要很多努力,需要包含大量多阶段患者不同书写任务的书写。

综上,在面临的各种挑战中可以发现,笔迹分析还有很大的发展潜力,能进行一系列进一步的探究,比如在特征选择、分类模型的构建、识别不同阶段患者的笔迹、数据库的构建等方面值得进一步探索。并且相关研究应该进行多种任务间的比较,以了解到哪些任务能更好地区分患者组的书写笔迹。在上面的文献中我们可以看出,任务的划分有多种形式,例如从图文角度,可以将任务分为图形类任务与和文字类任务;从难易程度上,可以将任务分为简单类任务与复杂类任务,甚至可以增加难度等级,并按照难易程度依次划分;从空间视图角度,可以将任务设为对二维空间、三维空间执行能力的考查等。

笔迹分析是支持上述疾病诊断和检测的有效工具。AD患者和轻度认知障碍患者的笔迹显示出其精细活动的退化,以及空间组织的变化,患者最常见的书写特征的异常是书写速度较慢、书写时间较长。相较于国外在笔迹分析与AD、MCI诊断的关系方面开展了较多的研究,我们国家进行的研究较少,希望今后能开展更多这方面的研究工作。从健康监测的角度看,笔迹预警可以为社区或养老院等场所进行初步AD与MCI筛查提供便利,这种技术在未来有着较好的发展前景。