TC方案化疗联合贝伐珠单抗对局部晚期非小细胞肺癌患者免疫功能及近期疗效的影响

李娥梅 彭辉 罗锋珩

【摘要】 目的：探讨紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗联合贝伐珠单抗对局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）患者免疫功能及近期疗效的影响。方法：回顾性分析2018年10月—2020年9月萍乡市人民医院收治的100例LANSCLC患者病历资料，将采用TC方案化疗联合贝伐珠单抗治疗的57例患者纳入联合组，将采用TC方案化疗的43例患者纳入对比组，两组患者均连续治疗4个周期（3周为一个周期）。比较治疗后1个月两组患者临床疗效[疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）]差异，比较治疗前后两组患者血管新生标志物[血管内皮生长因子（VEGF）、肝癌衍生生长因子（HDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）]、免疫功能（CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺）差异；比较两组治疗期间毒副反应发生率差异，比较随访期间两组无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）差异。结果：治疗后1个月联合组DCR、ORR均高于对比组（P<0.05）；治疗后两组VEGF、HDGF、BFGF水平较治疗前均降低，且联合组均低于对比组（P<0.05）；治疗后两组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前均降低，但联合组均高于对比组（P<0.05）；治疗期间两组毒副反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05）；随访期间联合组中位PFS、中位OS均长于对比组（P<0.05）。结论：TC方案化疗联合贝伐珠单抗能有效提升LANSCLC患者近期療效及免疫功能，延长生存期，且具有一定的安全性。

【关键词】 TC方案化疗 贝伐珠单抗 非小细胞肺癌 近期疗效 免疫功能

Effects of TC Chemotherapy Combined with Bevacizumab on Immune Function and Short-term Efficacy in Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LI Emei， PENG Hui， LUO Fengheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： 0-076

[Abstract] Objective： To explore the effects of Taxol + Carboplatin （TC） chemotherapy combined with Bevacizumab on immune function and short-term efficacy in patients with locally advanced non-small cell lung cancer （LANSCLC）. Method： The medical records of 100 patients with LANSCLC who were treated in Pingxiang People's Hospital from October 2018 to September 2020 were retrospectively analyzed. 57 cases who were treated with TC chemotherapy combined with Bevacizumab were included in combined group， and 43 cases who were treated with TC chemotherapy were enrolled as contrast group. Patients in both groups were treated for 4 consecutive cycles （3 weeks for one cycle）. The differences in clinical efficacy [disease control rate （DCR）， objective response rate （ORR）] after 1 month of treatment， differences in angiogenesis markers [vascular endothelial growth factor （VEGF）， hepatoma-derived growth factor （HDGF）， basic fibroblast growth factor （BFGF）] and immune function （CD3⁺， CD4⁺， CD4⁺/CD8⁺） before and after treatment， differences in incidence rates of toxic and side effects during treatment and differences in progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） during follow-up were compared between the two groups. Result： After 1 month of treatment， DCR and ORR in combined group were higher than those in contrast group （P<0.05）. After treatment， the levels of VEGF， HDGF and BFGF in both groups were decreased compared with those before treatment， and those in combined group were lower than those in contrast group （P<0.05）. The levels of CD3⁺， CD4⁺and CD4⁺/CD8⁺in the two groups were reduced after treatment compared with those before treatment， but those in combined group were higher than those in contrast group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of toxic and side effects between the two groups during treatment （P>0.05）. During follow-up， the median PFS and median OS in combined group were longer than those in contrast group （P<0.05）. Conclusion： TC chemotherapy combined with Bevacizumab can effectively improve the short-term efficacy and immune function and prolong the survival of patients with LANSCLC， and it has certain safety.

[Key words] TC chemotherapy Bevacizumab Non-small cell lung cancer Short-term efficacy Immune function

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.016

非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的八成^[1]，是临床上肺癌最常见的类型。而局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）是指尚未发现远处转移的晚期非小细胞肺癌，多处于Ⅲa期与Ⅲb期。LANSCLC约占NSCLC患者的三成，该部分患者多数已经无法进行手术切除治疗，因此化疗成了LANSCLC患者治疗的主要方式，但并非所有患者均能取得理想效果^[2-3]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体蛋白，能够有效抑制肿瘤血管的新生与肿瘤增长，与化疗联合使用在卵巢癌、直肠癌等恶性肿瘤的治疗中已取得显著效果^[4-5]。但目前关于二者联合使用治疗LANSCLC患者的研究报道较少，基于此，本研究将TC方案化疗联合贝伐珠单抗用于LANSCLC患者的治疗中，并获得显著临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年10月—2020年9月萍乡市人民医院收治的100例LANSCLC患者病历资料，将采用紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗联合贝伐珠单抗治疗的57例患者纳入联合组，将采用TC方案化疗的43例患者纳入对比组。纳入标准：病理学检查确诊为NSCLC；未见远处器官转移；临床分期Ⅲa、Ⅲb期；年龄≤75岁；采用TC方案化疗；预计生存时间高于3个月。排除标准：合并其他恶性肿瘤；已行手术切除治疗；合并凝血、免疫功能障碍；近6个月内接受过其他类似抗癌治疗；病历资料不全。脱落标准：治疗中途退出；随访期间失去联系。本研究经本院医学伦理委员会批准，审批编号：S2018237号。

1.2 方法

对比组予以TC方案化疗，使用紫杉醇（生产厂家：上海创诺制药有限公司，批准文号：国药准字H20103297，规格：5 mL︰30 mg）175 mg/m²静脉滴注，于每个周期的第1天与第8天给药；卡铂（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20059009，规格：50 mg）时间曲线下面积（AUC）5 mg/mL静脉滴注，于每个周期的第1天给药。联合组在上述基础上予以贝伐珠单抗（生产厂家：海正生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20210047，规格：4 mL︰100 mg）15 mg/kg静脉滴注，于每个周期的第1天给药。两组患者均以3周为一个治疗周期，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 临床疗效 治疗后1个月参照实体瘤临床疗效标准，完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，同时未观察到新病灶出现；部分缓解（PR）：病灶最长径减少>30%；稳定（SD）：病灶最长径减少≤30%或增长<20%；进展（PD）：病灶最长径增长≥20%^[6]。上述指标持续时间均需超过4周方可判定。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/总例数×100%，客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 血管新生标志物与免疫功能 分别于治疗前后抽取患者上肢静脉血，离心后取血清备用，使用酶联免疫法检测血管内皮生长因子（VEGF）、肝癌衍生生长因子（HDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）水平，采用流式细胞仪（重庆博奥新景，Cytonova 2050）检测CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平。

1.3.3 毒副反应 参照美国国家癌症研究所（NCI）通用不良事件标准^[7]，统计患者治疗期间毒副反应发生情况。

1.3.4 无进展生存期（PFS）与总生存期（OS） 所有患者治疗后24个月每月联系其于医院进行影像学复查，随访终点事件为死亡或失访。PFS为开始治疗至患者出现疾病进展或死亡，OS为开始治疗至患者死亡。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

联合组男37例，女20例；年龄41～72岁，平均（56.24±5.85）岁；临床分期：Ⅲa期25例，Ⅲb期32例；癌症分型：大细胞癌2例，鳞癌

21例，腺癌34例。对比组男31例，女12例；年龄37～74岁，平均（55.79±6.21）岁；临床分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期27例；癌症分型：大细胞癌1例，鳞癌12例，腺癌30例。两组一般资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

治疗后1个月，联合组临床疗效优于对比组，DCR、ORR均高于对比组（P<0.05），见表1。

2.3 两组血管新生标志物比较

治疗前两组VEGF、HDGF、BFGF水平差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后两组VEGF、HDGF、BFGF水平较治疗前均降低，且联合组均低于对比组（P<0.05），见表2。

2.4 两组免疫功能比较

治疗前两组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后两组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前均降低，但联合组均高于对比组（P<0.05），见表3。

2.5 两组毒副反应发生率比较

治疗期间两组患者均未出现毒副反应致死事件，且两组毒副反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.6 两组PFS与OS比较

随访期间联合组有3例失去联系，对比组有2例失去联系，联合组中位PFS为10个月，明显长于对比组的8个月，差异有统计学意义（log-rank字2=5.310，P=0.021），见图1。联合组中位OS为15个月，明显长于对比组的11个月，差异有统计学意义（log-rank字2=4.824，P=0.028），见图2。

3 讨论

在所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率与死亡率均位列首位，同时近年来，由于我国空气污染日益严重和老年群体占比增加，再加上抽烟等不良习惯的影响，该病发病率仍在不断攀升^[8]。因此，不断优化肺癌治疗方案具有十分积极的意义。

由于肺癌早期症状缺乏特异性，众多患者确诊该病时便已发展至肿瘤晚期，因此无法采取手术治疗，而TC方案化疗则是治疗晚期NSCLC患者的主要手段之一^[9]。紫杉醇是一种二萜生物碱类化合物，同时也是天然抗癌药物，能够有效诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其繁殖。卡铂作为常用抗癌药，能通过破坏癌细胞的DNA双链结构达到抑制肿瘤细胞增殖的目的^[10]。但并非所有采用TC方案化疗的晚期NSCLC患者均能获得显著效果，因此单独使用TC方案化疗仍存在一定局限性^[11]。本研究显示，治疗后联合组DCR、ORR均高于对比组，说明相较于单独采用TC方案化疗，联合贝伐珠单抗能有效提高LANSCLC患者临床疗效，控制疾病进展。相关研究指出，癌细胞的增生、浸润与新生血管密切相关^[12]。VEGF与BFGF均为血管促进生成因子^[13]，HDGF能够促进血管生成，在多种恶性肿瘤组织中广泛存在，与恶性肿瘤的细胞增生及疾病预后密切相关^[14]。本研究结果显示，治疗后联合组VEGF、HDGF、BFGF水平降低程度均优于对比组。贝伐珠单抗能够抑制VEGF与特定受体的结合，从而抑制新生血管的生成，阻断肿瘤组织的营养供给，并且贝伐珠单抗还能改善血管通透性，帮助化疗药物更好的输送至病灶，从而达到抗肿瘤的作用^[15]。

相关报道指出，随着肿瘤组织的不断增长，人体的免疫系统会受到不同程度的抑制^[16]，再加上化疗药物的毒副作用，机体免疫功能不可避免的遭到破坏^[17]。CD3⁺与CD4⁺均能有效促进免疫细胞的生成，CD4⁺/CD8⁺异常降低表示机体出现免疫抑制，是反映人体免疫功能的重要指标^[18]。本研究结果显示，治疗后两组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前均降低，但联合组均高于对比组。说明TC方案化疗联合贝伐珠单抗能有效改善LANSCLC患者免疫抑制，考虑与贝伐珠单抗能促进血管对化疗药物的输送，减少化疗药物从血管中渗透至正常组织对机体造成損伤有关^[19]。本研究结果还显示，随访期间联合组中位PFS、中位OS均长于对比组。说明TC方案化疗联合贝伐珠单抗能显著提升LANSCLC患者PFS与OS，究其原因，贝伐珠单抗具有良好抗癌效果的同时还能减轻化疗导致的免疫抑制，提高机体免疫功能^[20-21]，从而有效延长LANSCLC患者PFS与OS。另外，本研究还可见治疗期间两组患者均未出现毒副反应致死事件，同时两组毒副反应发生率均无显著差异，进一步说明TC方案化疗联合贝伐珠单抗安全性良好。

综上所述，相较于单独采用TC方案化疗，联合使用贝伐珠单抗治疗LANSCLC患者能有效提高患者近期效果，减轻免疫抑制，不增加毒副反应发生的风险，延长生存期。

参考文献

[1]张艳喜，芮晓艳，范洪峰.Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗与序贯放化疗的临床疗效对比[J].实用癌症杂志，2018，33（2）：277-279.

[2]张瑞光，伍钢.局部晚期非小细胞肺癌的治疗[J].临床外科杂志，2018，26（3）：174-176.

[3]张惠姗，王捷忠，张伟，等.局部晚期非小细胞肺癌患者放化疗的预后相关因素分析[J].福建医科大学学报，2019，53（4）：235-240.

[4]刘海燕，官燕，孙颖，等.腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗对老年卵巢癌患者血转化生长因子β1和巨噬细胞移动抑制因子水平的影响[J].中华老年医学杂志，2018，37（4）：434-436.

[5]高玉芹，卫刚要，魏军功，等.贝伐珠单抗联合化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复，2018，25（3）：262-265.

[6]杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST[J].循证医学，2004，4（2）：85-90，111.

[7]皋文君，刘砚燕，袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统—通用不良反应术语标准4.0版[J].肿瘤，2012，32（2）：142-144.

[8]张思维，郑荣寿，杨之洵，等.2000—2014年中国肿瘤登记地区肺癌发病年龄变化趋势分析[J].中华预防医学杂志，2018，52（6）：579-585.

[9]卢央芳，陆意，仇建波，等.紫杉醇、卡铂联合重组人白细胞介素-11治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析[J].中国医师杂志，2019，21（9）：1400-1402.

[10]陈维英，净卫娟，辛玉珍，等.帕博利珠单抗联合卡铂、白蛋白紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性[J].山东医药，2021，61（13）：65-68.

[11]高尔云，崔方博，李敏.重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的效果[J].中国医药导报，2020，17（20）：118-122.

[12] CHEN Y，MATHY N W，LU H.The role of VEGF in the diagnosis and treatment of malignant pleural effusion in patients with non-small cell lung cancer （Review）[J].Mol Med Rep，2018，17（6）：8019-8030.

[13]翟中武，杨艳，任中海.贝伐单抗联合TC化疗方案对老年晚期NSCLC患者血清VEGF、bFGF水平及生存质量的影响[J].现代肿瘤医学，2019，27（9）：1541-1545.

[14]滕树炎，陈焕文.miRNA-129-5p通过调控肝素结合生长因子对非小细胞肺癌細胞增殖和迁移能力的影响机制研究[J].癌症进展，2019，17（18）：2211-2217.

[15]赵仔君，谷晓媛，张为强，等.贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌临床疗效观察[J].海南医学院学报，2019，25（2）：129-132.

[16]李建亮，张秋月，张磊，等.贝伐珠单抗注射液治疗非小细胞肺癌对患者免疫功能的影响及用药安全性研究[J].中国医师进修杂志，2022，45（10）：918-921.

[17]何志光，姜乐，许学宗，等.尼妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂对晚期肺癌患者免疫功能的影响[J].西北药学杂志，2022，37（6）：124-128.

[18]王丽华，郭君兰，胡彦伟，等.纳武单抗联合紫杉醇加顺铂化疗方案治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌的疗效及影响因素[J].中国免疫学杂志，2022，38（12）：1488-1493.

[19]戴丽，王小华，杨万春，等.贝伐珠单抗联合TP化疗方案对晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者免疫功能、生活质量和血清肿瘤标志物的影响[J].现代生物医学进展，2021，21（11）：2174-2178.

[20]潘恩媛，夏琴.贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的效果及对T细胞亚群、免疫功能的影响[J].中国医药导报，2021，18（29）：118-121.

[21]陶虹，郭丽丽，吴洪波，等.贝伐珠单抗联合化疗对复治晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及预后分析[J].中国肿瘤临床，2018，45（10）：503-507.

（收稿日期：2023-04-03） （本文编辑：张爽）

①江西省萍乡市人民医院 江西 萍乡 337000

通信作者：李娥梅