宁泌泰胶囊治疗精液不液化有效性与安全性的Meta分析

李利超 徐磊 李兰兰 张悦 秦国政

基金項目：

国家自然科学基金（编号：81760872）；全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2022〕75号）；云南中医药大学第一临床医学院研究生科学研究基金项目（2021Y06）。

作者简介：

李利超（1997—），男，汉族，硕士研究生在读，研究方向为男性病的中医防治研究。E-mail：2239952628@qq.com

通信作者：

秦国政（1960—），男，汉族，博士，教授、主任医师、博士生导师，研究方向为男科疾病的中医诊治研究。E-mail：qin60@tom.com

【摘  要】

目的：系统评价宁泌泰胶囊治疗精液不液化的疗效和安全性。方法：检索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，检索时间从建库之日到 2022年3月31日。筛选应用宁泌泰胶囊治疗精液不液化的随机对照试验（RCT），运用Cochrane协作网风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评价，使用RevMan5.4软件对结局指标进行Meta分析。结果：纳入6篇RCT文献，共629例患者。Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组［OR=3.96，95%CI（2.31，6.78），P<0.00001］，在缩短精液液化时间 ［MD=-8.53，95%CI（-15.35，-1.70），P=0.01］、增加前向运动精子百分比［MD=10.54，95%CI（8.51，12.58），P<0.00001］、提高精子活力［MD=15.13，95%CI（5.43，24.83），P=0.002］、提高精子存活率［MD=8.61，95%CI（0.96，12.25），P=0.03］、增加精液量［MD=0.06，95%CI（0.01，1.32），P＝0.05］均显著有效，且无明显的不良反应。亚组分析表明：宁泌泰胶囊治疗精液不液化见效较快，一般疗程达到4周时治疗组的疗效即高于对照组。结论：基于现有方法和得到的数据，宁泌泰胶囊治疗精液不液化有一定疗效且相对安全，但仍需采用多中心、大样本、设计符合国际标准的临床试验方案进行验证。

【关键词】  精液不液化；宁泌泰胶囊；Meta分析

【中图分类号】R277    【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）20-0112-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.20.zgmzmjyyzz202320024

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Ningbitai-capsules in the Treatment of Nonliquefaction of Semen

LI  Lichao1  XU  Lei1  LI  Lanlan1  ZHANG  Yue1  QIN Guozheng2*

1. Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500，China；

2.Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine/The First Affiliated Hospital of

Yunnan University of Chinese Medicine ， Kunming 650500，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety ofNingbitai-capsules in the treatment of semen nonliquefaction.Methods The randomized controlled trials（RCTs）onNingbitai-capsules for semen nonliquefaction were retrieved from CNKI， Wanfang， VIP， CBM，PubMed， Embase， and Cochrane Library and other databases from the date of library by computer from inception to March 31，2022.Evaluate the methodological quality of the literature， and meta-analysis of outcome indicators using revman5.4 software.Results Six rct literature were included with a total of 629 patients.The results of the meta-analysis showed that experimental group was higher than that in the control group ［OR=3.96， 95%CI（2.31， 6.78）， P<0.00001］， In shortening the semen liquefaction time， ［MD=-8.53， 95%CI（-15.35，-1.70）， P=0.01］， Increase the percentage of forward motor sperm ［MD=10.54， 95%CI（8.51，12.58）， P<0.00001］， improve sperm motility ［MD=15.13， 95%CI（5.43，24.83），P=0.002］， to improve sperm survival ［MD=8.61， 95%CI（0.96， 12.25）， P=0.03］， Increase the amount of semen ［MD=0.06， 95%CI（0.01， 1.32），P=0.05］were significantly valid， There were no obvious adverse effects.Subgroup analysis showed that the effect of Ningutai capsule was faster， and the efficacy of the treatment group was significantly higher than the control group. Conclusion Based on the existing data and methods， Ningbutai capsule treatment semen liquefaction has certain efficacy and relatively safety， However，the results of this study need further verification by more high-quality randomized controlled trials.

Keywords：

Nonliquefaction of Semen; Ningbitai-capsules;Meta Analysis

精液不液化是男科常见的疾病之一，指精液排出体外后，置于室温下超过60分钟仍不液化或者不能达到完全液化状态，即为精液液化异常［1］。精液不液化会导致精液的黏稠度上升，从而限制精子的活动，削弱精子的活力，致使精子无法正常通过宫颈口与卵子正常结合，故精液不液化是一个引起男性不育症的主要因素［2］。有研究表明在患有不育症的男性中，伴有精液不液化者占2.51%～42.56%［3］。精液不液化病因复杂多样，其可由多型前列腺炎［4］、生殖系统感染［5］、精索静脉曲张［5］等因素引起。由于精液不液化的病因和发病机制尚未达成统一共识，临床上还没有特异性的治疗方法和药物，多为经验性用药［7］。宁泌泰胶囊是由连翘、三颗针、白茅根、大风藤、仙鹤草、芙蓉葉和四季红组成的纯中药制剂，具有清热解毒、利湿通淋的功效。近年来，宁泌泰胶囊在泌尿男科疾病的应用也较为广泛［8］。目前，国内已有多项随机对照试验对宁泌泰胶囊治疗精液不液化进行评估，本研究从循证医学的方法出发，更准确地评价宁泌泰胶囊治疗精液不液化的有效性和安全性，为临床上选择宁泌泰胶囊治疗精液不液化提供理论依据。

1  资料与方法

1.1  文献纳入标准  ①研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种限定为中文及英文。②研究对象：依据《人类精液检查与处理实验室手册》［9］（5版）中的诊断标准明确诊断为精液不液化的患者，未采用其他治疗措施，患者的年龄与病程不限。③干预措施：治疗组单独或联合应用宁泌泰胶囊，联合应的用药物不限；对照组采用安慰剂或在治疗组的基础上减去宁泌泰胶囊，并有明确的用药疗程。纳入的两组患者资料基线具有较好的可比性。④结局指标：主要指标是有效率和不良反应发生率；次要结局指标包括治疗后液化时间、前向运动精子百分比、精子活力、精子浓度、精液量。

1.2  文献排除标准  ①伴有严重心、肝、肾功能障碍及脑器质性疾病者；②不能获取完整数据的临床研究；③重复报道的研究仅取一篇；④病例报告、综述、横断面研究、病例对照研究、队列研究、病例分析等非RCT研究文献。

1.3  文献检索策略  检索的数据主要库包括中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library等。检索时间为建库至2022年3月31日。中文检索词主要为：宁泌泰、宁泌泰胶囊、精液不液化、随机等；英文检索词为：nonliquefaction of semen 、ningbitai、randomized controlled trial等。对各检索词进行单独或联合检索，并筛选文献的参考文献，阅读题目后进行回溯检索。

1.4  数据筛选与资料提取  采用NoteExpress 3.4软件进行文献管理，将检索到的文献导入其中并建立数据库。由2名研究者根据纳入、排除标准，结合研究目的，分别独立筛选、提取文献中的资料，讨论处理数据筛选和资料提取中的问题，并对提取和录入结果逐一核对。对于数据缺失、不准确或者不全面的文献则予以排除。主要提取所纳入文献的一般信息、研究方法及研究对象的基本情况、治疗组与对照组的干预措施、结局指标等资料和数据。主要结局指标包括疗效和不良事件，次要结局指标包括治疗后液化时间、前向运动精子百分比、精子活力、精子浓度、精液量等。多臂试验则转换为双臂试验，并按照纳入标准筛选相关治疗组的对照组［10］。

1.5  文献质量评价  参照Cochrane系统评价标准的“偏倚风险”评估表条目对纳入文献的质量进行评价，通过RevMan 5.4软件绘制偏倚风险总结图。评价过程由两位研究者单独进行，然后汇总，并进行商讨。

1.6  数据分析  采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）作为效应量指标，连续性变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）作为效应量指标，皆采取95%置信区间（CI）。P<0.05表示具有统计学差异。采用P值和I2值评估异质性：当P<0.1，I2≥50%时，异质性明显，采用随机效应模型综合异质性，必要时采用亚组分析，或对纳入结果不一致的研究进行敏感性分析以对异质性进行探索；当P＞0.1，I2≤50%，忽略异质性，使用固定效应模型。

2  结果

2.1  文献筛选结果及流程图  未检索到用宁泌泰胶囊治疗精液不液化的国外文献，故Meta分析全部为中文文献，共检索到37篇相关文献，运用NoteExpress 3.4软件自动查重并结合手动查重后，剩余19篇文献，阅读摘要和全文后，结合纳入和排除标准，最终纳入6篇RCT文献。文献筛选流程如图1所示。

2.2  纳入文献基本特征  纳入6篇中文RCT文献［11-16］，共7项研究，总病例数629例，其中治疗组334例、对照组295例。治疗组单独或联合应用宁泌泰胶囊治疗，对照组采用安慰剂或在治疗组的基础上减去宁泌泰胶囊治疗。各项研究文献基本特征见表1。

2.3  纳入文献质量评价结果  本研究最终纳入宁泌泰胶囊治疗精液不液化的RCT研究6篇，合计629例病例。有2篇文献［11，16］仅表示采取了“随机”分组，但并未表明具体随机分组方法，有2篇文献［12-13］采用了随机数字表法，有1篇文献［14］采用了数字随机法，有1篇文献［15］采用了抽签法，所有研究均未提及随机方案的隐藏。所纳入的文献有1篇［12］采取了单盲法，其余5篇［11，13-16］均未提及盲法。纳入文献偏倚风险总结如图2、图3所示。

2.4  Meta分析结果

2.4.1  有效率  共有5项研究［12-14，16］报道了总有效率，合计纳入病例数397例。异质性检验结果显示P=0.78，I2＝0%，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示： ［OR=3.96，95%CI（2.31，6.78），P<0.00001］，如图4所示。表明治疗组有效率高于对照组，提示宁泌泰胶囊可显著提高精液不液化的临床疗效，差异具有统计学意义（P<0.00001）。

2.4.1.1  疗程与有效率  在结局指标进行有效率统计的5项研究［12-14，16］中，有2项研究［12］疗程为12周，有3项研究［13-14，16］疗程为4周，各项研究间异质性较低（P=0.22，I2＝33%；P=0.91，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，各亚组有效率Meta分析结果具有统计学意义［MD=3.65，95%CI（1.33，10.05），P=0.01；MD=4.09，95%CI（2.17，7.72），P<0.0001］，表明宁泌泰胶囊疗程变化对有效率无明显影响，一般治疗4周时治疗组疗效即显著高于对照组，如图5所示。

2.4.2  精液液化时间  共有5项研究［11-13，15］报道了宁泌泰胶囊治疗后的精液液化时间，合计纳入病例数445例。各研究间有统计学异质性（P=0.00001，I2＝90%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示治疗组精液液化时间低于对照组［MD=-8.53，95%CI（-15.35，-1.70），P=0.01］，差异具有统计学意义（P<0.05），如图6所示。

2.4.2.1  疗程与精液液化时间  在结局指标进行精液液化时间统计的5项研究［11-13，15］中，有2项研究［13，15］疗程为4周，有3项研究［11-12］疗程为大于4周，各项研究间异质性较高（P=0.00001，I2＝90%），采用隨机效应模型分析。结果显示，疗程为4周的Meta分析结果具有统计学意义［MD=-8.34，95%CI（-11.58，-5.10），P<0.00001］，而疗程大于4周的Meta分析结果没有统计学意义［MD=-8.57，95%CI（-21.27，-4.13），P=0.19］，表明宁泌泰胶囊治疗4周即可明显缩短精液液化时间，而当疗程超过4周时并没有产生更明显的效果，如图7所示。

2.4.3  前向运动精子百分比比较  共有3项研究［11，13-14］报道了宁泌泰胶囊治疗后的前向运动精子百分比，合计纳入病例数317例。各研究间统计学异质性较小（P=0.39，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示治疗组前向运动精子百分比高于于对照组［MD=10.54，95%CI（8.51，12.58），P<0.00001］，差异具有统计学意义（P<0.05），如图8所示。

2.4.4  精子活力比较  共有3项研究［13-14，16］报道了宁泌泰胶囊治疗后的精子活力情况，合计纳入病例数267例。各研究间有统计学异质性（P=0.0001，I2=89%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示治疗组精子活力高于对照组［MD=15.13，95%CI（5.43，24.83），P=0.002］，差异具有统计学意义（P<0.05），如图9所示。

2.4.5  精子成活率比较  共有2项研究［14，16］报道了宁泌泰胶囊治疗后的精子成活率情况。各研究间有统计学异质性（P=0.10，I2＝64%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示治疗组精子成活率高于对照组［MD=8.61，95%CI（0.96，12.25），P=0.03］，差异具有统计学意义（P<0.05），如图10所示。

2.4.6  精液量比较  共有3项研究［11，13-14］报道了宁泌泰胶囊治疗后的精液量情况。各研究间有统计学异质性（P＜0.00001，I2＝92%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗组与对照组精子浓度比较，差异有统计学意义［MD=0.06，95%CI（0.01，1.32），P＝0.05］，如图11所示。

2.5  不良反应  仅有2篇文献报道了不良反应，其中1篇［11］治疗组与对照组均未出现不良反应，另1篇［15］报道治疗组出现4例胃肠道不适、对照组出现2例胃肠道不适，经阅读文献后考虑两组患者均服用了红霉素肠溶片可能是其出现胃肠道反应的主要原因。

2.6  敏感性分析  对精液液化时间、精子存活率、精子活动力3个结局指标分别进行敏感性分析，逐一剔除文献发现异质性无明显缩小，未找到异质性来源。

2.7  发表偏倚分析  因各项指标文献量均小于10篇，故不进行发表偏倚分析。

3  讨论

精液不液化是一个引起男性不育症的主要因素，西医学认为男性生殖系统感染、抗精子抗体、微量元素等多个因素都参与了精液凝固与液化的调控，其病因较为复杂，具体的机制尚不明确，有待进一步的深入研究［17］。目前精液不液化的治疗多采用抗生素或大剂量维生素C，由于缺乏特异性，往往疗效不如人意［18］。精液不液化在中医中可归属为“精凝”范畴［19］，湿热、瘀血、痰浊为本病的主要病因，其中湿热夹瘀者偏多，湿为阴邪，其性重浊，黏滞难化，热为阳邪，熏灼精液，湿热下注，经络阻滞，久而灼伤阴液，导致精血瘀滞，致精液黏稠难化［20］。宁泌泰胶囊是在传统苗药的基础上研制而成的中成药，具有清热解毒、利湿通淋的功效，在临床上已经运用多年，目前其广泛应用于中医辨证为湿热下注的泌尿生殖系统疾病［21］的治疗。

本研究对中成药宁泌泰胶囊治疗精液不液化的疗效和安全性做了分析，结果显示：宁泌泰胶囊可显著提高精液不液化的临床疗效，缩短精液液化时间，同时，还可增加前向运动精子百分比、提高精子活力、提高精子存活率、增加精液量；安全性方面，仅1个研究报道了胃肠道不适，且考虑两组患者均服用了对照组药物可引起的不良反应。

本Meta分析具有一定的局限性：①仅纳入7篇文献，文献数量偏少且样本量小；②所纳文献均为中文文献，可能原因是宁泌泰为中成药，未见相关英文文献报道，可能缺乏一定代表性；③部分文献未对随机方法进一步描述、未提及是否实施盲法以及是否应用分配隐藏，可能导致选择偏倚。

综上所述，宁泌泰胶囊治疗精液不液化具有一定的疗效，未见严重的不良反应，同时其在一定程度上可改善男性的精子质量。但由于纳入研究的方法学质量不高，影响结果的可靠性，所以尚不能对宁泌泰胶囊治疗精液不液化的疗效作出肯定的评价，需谨慎使用本研究结果。仍需要进行高质量、大样本、经科学设计、多中心的随机对照试验以评价宁泌泰胶囊治疗精液不液化的有效性和安全性。

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（收稿日期：2023-02-13  编辑：杜玲玉珊）