银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染疗效与安全性的 Meta 分析

2024-01-08师玥吴力群张叶张韵清

中国民族民间医药·下半月 2023年10期

关键词：银翘散利巴韦西药

师玥吴力群张叶张韵清

对来稿内容的要求

（一）政治上必须符合党和政府的各项方针政策；

（二）应具有科学性、实用性，论点明确，资料可靠，文字精炼，层次清楚，数据准确，必要时应作统计学处理；

（三）本刊诚征民族医药、中医药、中西医结合相关研究文章。

基金项目：

作者简介：

师玥（1998—），女，汉族，硕士研究生在读，研究方向为中医儿科学。E-mail：shiyuesia@foxmail.com

通信作者：

吴力群（1965—），女，汉族，医学博士，主任医师、博士生导师，研究方向为中医儿科学。E-mail：wulq1211@163.com

【摘要】

目的：系统评价银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染的疗效及安全性。方法：计算机检索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase数据库，搜集银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染的随机对照试验（RCT），检索时限从建库至2022年5月1日。两名研究者独立筛选文献、提取资料，评价偏倚风险，并采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入11个 RCT，包括1015例患者。Meta分析显示：与对照组相比，单纯口服银翘散加减在治疗小儿上呼吸道感染的总有效率及缩短退热时间方面无明显差异［RR（银翘散加减）=1.00，95%CI（0.85，1.17，P=0.97］［MD（银翘散加减）=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，而口服银翘散加减联合西药能提高治疗小儿上呼吸道感染的总有效率、缩短退热时间［RR（银翘散加减联合西药）=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD（銀翘散加减联合西药）=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］。口服银翘散加减或联合利巴韦林与单用利巴韦林相比不良反应发生率无明显差异［OR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］。结论：当前证据显示，银翘散加减联合西药口服治疗小儿上呼吸道感染具有较好的疗效，可提高总有效率，缩短退热时间，不良反应发生率与单用利巴韦林相仿，体现了中医药对于常规治疗的增效作用。口服银翘散加减与单纯西药治疗效果相当，可作为小儿上呼吸道感染的临床治疗的选择方案，并为相关口服剂型的中成药研发提供参考。由于纳入研究数量有限，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

【关键词】

银翘散；小儿；上呼吸道感染；Meta 分析；系统评价；随机对照试验

【中图分类号】R272 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2023）20-0101-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.20.zgmzmjyyzz202320022

Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Yinqiao Powder in the Treatment of Upper Respiratory Tract Infection in Children

SHI Yue1 WU Liqun2* ZHANG Ye1 ZHANG Yunqing1

1.The Second Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine，Beijin 100029，China

2.Department of Pediatrics，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Abstract：

Objective This study is aimed at systematically evaluating the efficacy and safety of Yinqiao Powder in the treatment of upper respiratory tract infection in children.Methods CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase databases were searched by computer to collect the randomized controlled trials （RCTs） of Yinqiao Powder in the adjuvant treatment of childrens upper respiratory tract infection.The retrieval time limit was from the establishment of the database to May 1，2022.After two researchers independently screening the literature，extracted data and evaluated the risk of bias were included in the study.Revman 5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 11 RCTs were included，including 1015 patients.The results of meta-analysis showed that when the addition and subtraction of yinqiao powder was compared with the control group，there were no differences in the total the effective rate and antipyretic time ［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，while in the comparison between addition and subtraction of yinqiao powder combined with control group，there were significant differences in the total the effective rate and antipyretic time［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］.In addition，there were no differences in the side-effect rate between Yinqiao powder group and ribavirin group［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］.Conclusion The current evidence shows that Yinqiao powder combined with western medicine has a good effect in children upper respiratory tract infection，which can improve the total efficacy and shorten the antipyretic time with a similar side-effect rate compared with ribavirin.The results may represent the enhancement effect of Chinese medicine in standard treatment.In addition，Yinqiao powder has a similar effect on children upper respiratory tract infection compared with western medicine.Therefore，Yinqiao powder may become a potential alternative method in the treatment of children upper respiratory tract infection and the formula can provide a reference in the development of Chinese patent medicine in oral dosage to treat the diseases included in upper respiratory tract infection.However，because of the limitation of the number of included studies，the conclusions need to be verified by more high-quality studies.

Keywords：

Yinqiao Powder; Children; Upper Respiratory Tract Infection; Meta-analysis; Systematic Evaluation; Randomized Controlled Trial

小儿急性上呼吸道感染是小儿鼻腔，咽或喉部急性炎症的总称，包括感冒、急性咽炎、急性扁桃体炎、疱疹性咽峡炎等疾病，简称“上感”，是小儿最常见的急性感染性疾病。病原体90%以上是病毒。本病全年可发，多见于冬春季，门诊统计发病率为61%［1］。目前西医尚无特异性药物，主要采用对症治疗，临床常应用中药或中西药联合治疗以提高疗效，其中包括银翘散［1］。目前已有银翘散加减口服治疗小儿上呼吸道感染的随机对照试验（RCT），但各研究间结论不完全一致，多为小样本研究，统计效能不足，且目前尚未见相关系统评价，尤其是小儿用药方面。因此，本研究从已发表的研究出发，系统评价银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染的有效性及安全性，并分析异质性来源，以期为小儿上呼吸道感染的中藥治疗提供借鉴依据。

1 纳入与排除标准

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 RCT。

1.1.2 研究对象符合上呼吸道感染性疾病诊断标准［2］的患儿（体温 38～40℃、咽部疼痛或充血红肿、扁桃体红肿或充血、有腹痛和呕吐等消化道不良表现、白细胞计数异常）；临床表现与《中医儿科学》［3］中关于外感风热相关内容符合；病程不超过3 d；初次接受治疗；家长签署知情同意书。

1.1.3 干预措施对照组：予西药、常规治疗；试验组：口服银翘散或银翘散加减，或口服银翘散或银翘散加减联合对照组治疗。两组干预措施除银翘散或银翘散加减外均一致。银翘散加减原则：仅允许对中药配伍君药（金银花、连翘）以外的药物进行随证加减，加减中药不能影响君药的效果。西医治疗方法包括：阿昔洛韦（3d）、利巴韦林（3d/5d）、利巴韦林联合头孢曲松联合布地奈德（3～5d）、奥司他韦（3～7d）、布洛芬/对乙酰氨基酚、单磷酸阿糖腺苷（5d）、未标明具体抗生素及退热药。疗程：同一研究中试验组与对照组疗程一致，为3～7d。

1.1.4 结局指标有效性主要指标：治疗总有效率：治疗3～7d后，咽痛等临床症状未缓解，体温未下降，判定为无效；治疗3～7d后，各临床症状得到一定缓解，咽部轻度充血红肿，体温正常，判定为部分有效；治疗3～7d后，各临床症状消失，体温正常，判定为有效。有效率为部分有效与有效之和除以该组处理总例数。有效性次要指标：退热时间。安全性指标：不良反应发生率（腹痛、腹泻、呕吐，过敏等）。

1.2 排除标准 ① 非中、英文文献；②重复发表的文献；③数据缺失或不可信的文献；④非单独针对银翘散的文献；⑤非中药与西药疗效对比的文献；⑥银翘散非口服用法的文献；⑦针对银翘散组方内部或煎煮法的研究的文献。

1.3 文献检索策略计算机检索：中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（WanFang Data）、维普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase数据库，搜集银翘散口服加减治疗小儿上呼吸道感染性疾病的 RCT，检索时限均从建库至 2021 年 5月1日。检索采取主题词检索，中文检索词包括：“银翘散”“上呼吸道感染”“上感”“小儿”“随机”等；英文检索词包括：Yinqiao、cold、upper respiratory tract infections、pediatrics、children、randomallocation等。以 CNKI 为例，其具体检索策略如图1所示。

1.4 文献筛选与资料提取两名研究者独立筛选文献、提取资料、交叉核对。如有分歧，通过讨论或与第三名研究者协商解决。筛选文献：首先阅读题目，排除明显不相关的文献，进而阅读摘要及全文，进一步筛选文献，必要时联系原始研究作者，以获取文献中表述不明但在本研究中所需的关键信息。提取资料：① 纳入研究的基本信息：文题、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征（纳入病例数、年龄、性别）和干预措施（用药方案、治疗时间、结局指标及数据）；③ 偏倚风险评价的7个关键要素。

1.5 纳入研究的偏倚风险评估两名研究者独立评价并交叉核对纳入研究的偏倚风险。 RCT 偏倚风险评估工具采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 的7个条目（随机方法、分配隐藏、实施者和参与者盲法、结局评估盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源）进行偏倚风险评价。

1.6 统计方法采用 RevMan 5.3 软件进行数据处理。采用风险比（OR）分析二分类变量，采用均方差（MD）分析连续性资料，各效应量均计算 95%可信区间（CI）。采用χ2检验（检验水准为α=0.1）并结合 I2分析纳入研究结果间的异质性。若各研究结果间具有同质性（P≥0.1，I2≤50％），采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性（P＜0.1，I2≥50％），则采用随机效应模型进行Meta分析（水准为α=0.05）并分析异质性来源。存在临床异质性采用亚组分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献126篇，逐层筛选后纳入11个 RCT［4-14］，包括1015例患者。文献筛选流程及结果如图2所示。

2.2 纳入研究的基本特征纳入研究的试验组和对照组间患者数、患者年龄、患者性别均无统计学差异，病程基线亦具有可比性；对照组治疗方案包括对症治疗、利巴韦林、利巴韦林+头孢曲松+布地奈德、阿昔洛韦、奥司他韦、单磷酸阿糖腺苷，试验组治疗单用银翘散加减，或银翘散加减联合相应对照组的西药；治疗时间为3～7d。详见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果以纳入研究的文献说明为依据，Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 的条目在文内未明确者判为“不确定风险”。10项研究采取随机抽样法或随机数字表法；11项研究均未报告实施者和参与者盲法、结局评估盲法实施情况；11项研究数据均完整、可溯源；部分研究未见对脱落情况的说明，存在选择性报告的风险。本次纳入研究的偏倚风险包括“低”“不确定”及“高”。如图3所示。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率共纳入11个 RCT［4-14］。随机效应模型Meta分析表明：单纯口服银翘散加减与与单纯西药治疗相比，在治疗小儿上呼吸道感染总有效率方面无明显差异［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］（如图4所示）。固定效应模型Meta分析表明，与单纯西药治疗相比，口服银翘散加减联合西药可提高治疗小儿上呼吸道感染治疗总有效率［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］（如图5所示）。

2.4.2 退热时间共纳入5个 RCT［4，8-10，12］。随机效应模型Meta分析表明：单纯口服银翘散加减与单纯西药治疗相比，在治疗小儿上呼吸道感染缩短发热患儿的退热时间方面无明显差异［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］（如图6所示）。与单纯西药治疗相比，口服银翘散加减联合西药可缩短上呼吸道感染发热患儿的退热时间［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］（如图7所示）。因纳入研究较少，无法进行亚组分析，根据临床推测，不同疾病、疗程可能是异质性的来源。

2.4.3 安全性评价共纳入2个 RCT［6，13］。固定效应模型Meta分析表明：口服银翘散加减或口服银翘散加减联合利巴韦林与单纯使用利巴韦林治疗相比，在治疗小儿上呼吸道感染不良反应发生率方面无明显差异［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］（如图8所示）。由于纳入研究总例数较少，对应用安全性仍需大规模临床观察，以作出更可靠的评价。

2.5 发表偏倚检验针对口服银翘散加减联合西药治疗有效率这一结局指标进行发表偏倚检测，结果显示所有研究点左右分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较低（如图9所示）。

3 讨论

3.1 本研究的临床意义小儿上呼吸道感染是由病毒等微生物感染所致的儿科常见肺系疾病，西医常使用抗病毒药物进行对因治疗，但有效时间窗较窄，合并细菌感染时亦存在抗生素使用不合理、菌株耐药等问题，故有效的中医药治疗愈显重要。小儿上呼吸道感染属于中医“小儿感冒”“急喉痹”“乳蛾”等范畴，小儿肺常不足，易感外邪，而“小儿为阳热之体”，风寒之邪易化热，故邪在卫分时风热证较多。

银翘散出自《温病条辨》，功效辛涼透表，清热解毒，主治温病初起，发热无汗，或有汗不畅，微恶风寒，咳嗽，咽痛，舌尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数。方中金银花、连翘轻宣透表、清热解毒，共为君药。薄荷、牛蒡子味辛、性凉，可疏散风热，清利头目；豆豉、荆芥味辛、微温，与辛凉药配伍可增强透表之力，共为臣药。桔梗宣肺、竹叶清热、芦根生津，共为佐药。甘草调和诸药为使。配伍特点：一者，于辛凉之中配伍少量辛温之品，更利透邪，又不违风热证宜辛凉之意；二者，疏散风热、发散郁热与清热解毒相配，以达外散风热、透邪解表、宣发火郁之效，为“辛凉平剂”。

现代药理研究［15］证实，银翘散中君药金银花、连翘可有效抑制流感病毒，减少炎症因子生成；方中有效成分山奈酚、豆甾醇、连翘酯等另有抗菌、抗氧化应激反应的作用。在退热机制方面，银翘散可能通过降低中枢发热介质即下丘脑中cAMP的含量、并降低致热源对于温度敏感神经元的影响达到退热效果［16］。此外，该方有调节上呼吸道黏膜免疫的作用，对于免疫系统尚未发育完全的小儿群体具有重要意义［17］。

3.2 研究结果分析在银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染的有效性方面，本研究结果表明，口服银翘散加减治疗小儿上呼吸道感染与单纯使用西药相比，具有相仿的治疗总有效率和退热作用；而口服银翘散加减联合西药治疗小儿上呼吸道感染与单纯使用西药相比，可提高治疗总有效率、缩短退热时间。对口服银翘散加减治疗小儿上呼吸道感染的总有效率进行敏感性分析，剔除急性扁桃体炎的研究［9］时，结果发生方向性变化，提示结果存在不稳定性，可能与该研究纳入例病数较少、常规治疗及退热治疗具体方案不详，存在较大的差异性用药风险有关。纳入研究的银翘散加减口服联合西药治疗小儿上呼吸道感染在退热时间方面差异较大，可能为不同病种的自然病程不同、联合西药的种类不同、用药时间不同所导致，需要结合临床进行分析。在银翘散口服治疗小儿上呼吸道感染的安全性方面，本次纳入的文献多关注银翘散的临床疗效，对不良反应详细报道较少。两项研究报告存在腹痛、腹泻、呕吐的症状，推测与药物固有的寒凉性质有关，小儿脾常不足，故易出现消化道不良反应；患儿可耐受，停药后上述症状消失，说明银翘散加减的安全性较好，与利巴韦林同用时不增加利巴韦林导致的不良反应。

3.3 研究的局限性本研究的局限性：① 纳入研究存在一定偏倚风险，部分未报告分配隐藏、盲法的实施情况，可能存在实施、测量等偏倚风险，影响了结果的准确性；② 上呼吸道感染包括的疾病、患儿使用的银翘散加减方案、西药方案、治疗时间不尽相同，可能影响结果的准确性；③本文纳入文献有关不良反应的研究样本特征较粗略，无法进行患儿过敏史等与不良反应发生的相关性分析；仅存在与利巴韦林的对比研究，无法进行银翘散加减与其他西药治疗小儿上呼吸道感染的安全性评估；对不良反应的报告较少，存在选择性报告的可能性。

综上，当前分析显示，口服银翘散加减联合西药治疗小儿上呼吸道感染具有一定意义，可提高治疗总有效率、缩短退热时间，不良反应发生率与单用西药相仿，体现了中医药对于常规治疗的增效作用；口服银翘散加减与单纯西药治疗效果相当，可作为小儿上呼吸道感染的临床治疗的选择方案，并为相关口服剂型的中成药研发提供参考。但纳入研究的数量较少，故上述结论尤其是用药安全性方面尚待更多高质量研究予以验证。通过本次系统评价，可对今后开展相关的临床试验提供以下意见：建议明确描述研究对象的年龄、性别、病程等基础特征，增加对患儿过敏史的记述，开展相关试验时注意随机操作、三盲操作、变量统一操作，以期获得更客观真实的试验结果。本Meta分析纳入的研究均无资助来源与利益冲突。

参考文献

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