结直肠进展腺瘤发生率的Meta分析

胡琼++江玉++刘永军

摘要：[目的]系统评价不同风险人群通过结肠镜筛查后五年内进展腺瘤的总发生率。[方法]通过文献检索国内外1998～2015年发表的中英文文献，以Review Manager 5.0.25进行Meta分析。[结果]共检索文献1759篇，将符合纳入标准的文献11篇进行分析。结果表明低风险人群进展腺瘤的发生率稍高于无腺瘤人群而远低于高风险人群。建议延长低风险人群复查监测期至五年以上，降低不良反应率的同时合理配置资源。

关键词：结肠镜；腺瘤；风险人群；Meta分析

中图分类号：F24

文献标识码：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.25.045

结直肠癌是全球第三大高发癌症。由于结直肠病变从息肉阶段发展至恶性肿瘤阶段大约会经过10年，美国、欧洲等发达国家通过结直肠癌筛查有效的降低了结直肠癌的发病率与死亡率1。目前结直肠筛查的金标准为结肠镜检查，通过对整个结肠和直肠进行可视化的诊断，可以筛查出腺瘤与息肉并将其移除，显著的降低了人群的癌变风险。

在结直肠病变期间，腺瘤往往呈多发趋势，一旦形成基础腺瘤即使切除也有较高的复发概率，因此需要进行复查。欧洲以及美国等发达国家在其颁布的结直肠癌筛查指南中，对相关的腺瘤切除术后监测期进行了“风险分层”。然而很少有研究去校验风险分层标准的有效性。而现实中，各类风险人群的监测期也不尽相同，过于频繁的筛查一方面提高了不良反应的发生率，另一方面是对资源的浪费。而过度延长监测期又会增大进展腺瘤复发与恶化的概率。因此合理的确定监测期至关重要。

结直肠癌筛查与监测期的确定目前缺乏随机临床对照实验，多数研究数据来源于医疗卫生系统与各地区筛查项目，普遍存在方法学缺陷，样本量小、研究可靠性不高问题。本研究通过系统评价的方法，对国内外已有临床研究进行荟萃分析，比较初始无腺瘤人群、低风险人群和高风险人群五年内高危腺瘤的发病率以确定不同监测期，从而为临床结肠镜复查筛查提供依据。

1材料和方法

1.1文献检索策略

根据Cochrane系统评价员手册4.2.2要求，以“结肠镜”结合“复发”、“腺瘤”或“Colonoscopy”结合“Surveillance”为主题词，中文检索中国全文期刊数据库、维普医药信息资源系统数据库、万方数据医药镜像系统，外文检索Google学术搜索、Pubmed、Elsevier，检索时间范围从1998～2015。以纽卡斯尔-渥太华量表（NewcastleOttawa Scale ，NOS）文献质量评价量表结合Cochrane简单评价法评价纳入的研究质量。以Review Manager 5.0.25进行Meta分析。

1.2文献纳入标准和排除标准

1.2.1纳入标准

（1）队列研究、病例对照研究：平均观察期超过2.5年，最短观察时间不低于1年。

（2）研究对象：满足以下标准：①每次结肠镜检查均为完整结肠镜检查；②能够获得完整的随访结肠镜检查发现腺瘤的大小、数量特征。另外，具有家族性腺瘤性息肉病、炎症性肠病及大肠癌病史的患者排除。

（3）干预措施：结肠镜检查，在整个期间，研究对象至少接受两次以上的结肠镜检查。

（4）产出指标：监测期内进展腺瘤的发生率。

1.2.2排除标准

（1）排除综述性文章。

（2）重复发表的研究仅保留最近的年份。

（3）无所需产出指标。

（4）动物实验研究。

（5）无法获全文的研究。

1.3数据提取

根据Cochrane系统评价员手册推荐的指南结合本研究目的和质量评价要求使用Microsoft Excel 2016制作数据提取表格。提取数据包括：

（1）文献情况：作者、发表年份、研究设计类型以及是否多中心。

（2）方法学质量评价指标：NOS量表。

（3）研究对象：纳入和排除标准、样本量、年龄和性别等。

（4）干预措施：筛查方式、筛查时间、监测期时间、

（5）研究结果：进展腺瘤的发生率。

1.4方法学质量评价

通过NOS量表星级系统的半量化原则进行质量评价，满分为9颗星（9分）。它通过三大块共18个条目对文献质量进行判定，对于队列研究和病例对照研究的评价标准也有所差异。

1.5统计方法

使用Review Manager 5.0.25 （Revman） 进行Meta分析，如果计数资料中数据缺失则RevMan自动调整为0。

1.5.1效应量和置信度

是否发现进展腺瘤为二分类变量，因此使用风险比（RR值）作为效应量合并分析。合并效应量检验的显著性水平ɑ为0.05，异质性检验水平为0.1，总体估计值以点估计值和95%置信区间（95%CI）表示。

1.5.2异质性分析

统计学异质性采用卡方检验和I 2统计量判断是否有异质性，具体如表1所示。

1.5.3模型选择

有研究认为，通过异质性检验的显著性来选择固定效用模型或随机效应模型的做法是错误的。只有所有变量对于各项研究的影响是一致的，并且得出效应值只能应用于所纳入研究的受试者同一总体人群时，才能使用固定效应模型。然而一般的Meta分析中，所纳入的文献都来源于不同的研究者，受试人群与干预措施等都有较大差异，会对结果产生显著的影响而不会有同样的效应，因而随机效应模型更加合适。即使在异质性检验结果不显著的情况下，也应当考虑研究间的变异。因此本研究选择随机效应模型。

1.5.4敏感性分析

剔除质量评估等级低于5分的研究。

1.5.5发表偏倚

以Revman软件自动生成漏斗图来评价发表偏倚。当漏斗图呈现倒置的对称漏斗形时，认为没有发表偏倚；而出现非对称情况时，提示可能存在发表偏倚，但也可能是因为研究量小等因素引起。

2结果

2.1研究描述

2.1.1文献检索结果

按照前述检索策略实施文献检索，共检索到相关文献1759篇，符合纳入标准的文献19篇，最终纳入11篇。具体如图1所示。

2.1.2各项研究的基本特征

纳入的11篇研究的基本特征如下：

（1）年份和实验设计：如表3所示，所纳入的11项研究发表于2004年～2014年，5项为前瞻性队列研究，6项为回顾性病例对照研究。

（2）观察对象：如表4所示，9项研究的观察对象为无腺瘤人群、低风险人群与高风险人群。2项研究的观察对象仅包括风险增高人群与高危人群。

（3）干预措施：全结肠镜检查。

（4）产出指标：进展腺瘤的5年的总发生率。在计算方法方面，除Pinsky研究采用率指标，其余研究均采用二分类指标。

2.2纳入研究的质量评价

采用NOS文献质量评价量表对所纳入研究进行评价，如表4所示。除此之外，统计了基线可比的情况，所有研究均报道了基线各指标包括：年龄、性别比、各组的平均随访时间、对各个腺瘤状态的定义等，各研究具有良好的基线可比性。

2.3不同风险人群进展期腺瘤发生率的评价

2.3.1无腺瘤人群，低风险人群，高风人群进展腺瘤发生率的比较

结果显示，低风险人群与无腺瘤人群RR=1.90，95%CI[1.43，2.52]，（P<0.00001）<0.05，高风险人群与无腺瘤人群RR=5.49，95%CI[3.64，8.29]，（P<000001）<0.05，高风险人群与低风险人群RR=480，95%CI[3.23，7.11]，（P<0.00001）<0.05，三组相互间的差异均具有统计学意义。另外由RR>1，且森林图中棱形完全落在垂直线右侧可知，高风险人群的进展腺瘤的发生率要远高于低风险人群，而低风险人群的进展腺瘤发生率则稍高于无腺瘤人群。

2.3.2发表性偏倚

结果显示，低风险人群与无腺瘤人群的漏斗图非常的对称，代表各项研究的点紧密相连分布对称，说明存在发表偏倚的可能性较小。而图6、图7各项研究的点分布稍有不均，漏斗图也并不对称，表明试验可能存在发表偏倚，即存在部分研究可能未能纳入分析，此外的一个重要原因是纳入了质量较低或小样本试验。

2.3.3敏感性分析

我们将采用NOS文献质量评分6分以下的文献剔除，即剔除Pinsky 2009（4分）与Kawamura（5分）；最后剩余7篇文献，对三组不同风险人群进展腺瘤进行比较，高风险组与无腺瘤组、高风险与低风险组异质性均小于35%，RR值分别为6.93与6.53，与之前结论一致。

3讨论

由于所纳入的各个研究之间观察对象多样性显著。据已有的研究表明，性别、年龄与发生部位等不同对腺瘤的发病率和复发率有着很显著的影响，男性高于女性，高龄高于低龄，右半结肠高于左半结肠。再者，研究地点不同，每个医院所使用的结肠镜以及其他辅助设备的情况，医务工作者的水平都有所差异，在腺瘤的检测敏感性与切除的完全性上都存在一些不同而造成一些异质性。

4结论

本研究明确了低风险人群进展腺瘤的发生率稍高于无腺瘤人群而远低于高风险人群，低风险人群在五年内与无腺瘤人群进展腺瘤的发生率差异不大。针对目前低风险人群与高风险人群监测期相同，对结肠镜的频繁使用情况，我们建议结肠镜复查的监测期应该至少延长为五年以上，从而减少结肠镜的过度使用。另外，我们建议加强对结肠镜复查监测期、胃镜等筛查手段监测期与复查时间的基础性研究，在降低发病率的同时减少不良反应的发生、合理配置资源。

参考文献

[1]Baxter N N，Goldwasser M A，Paszat L F.Association of colonoscopy and death from colorectal cancer[J].Annals of internal medicine，2009，150（1）：18.

[2]Guidelines for colonoscopy surveillanceafter polypectomy：a consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer and the American Cancer Society[Z].

[3]Are physicians doing too much colonoscopy？A national survey of colorectal surveillance after polypectomy[Z].

[4]Borenstein M，Hedges L V，Higgins J，.Fixed‐Effect Versus Random‐Effects Models[J].Introduction to Metaanalysis，2009：7786.

[5]李洪超.阿法骨化醇治疗骨质疏松的疗效——基于骨密度、生化指标和骨折率的Meta分析[Z].

[6]Yamaji Y，Mitsushima T，Ikuma H，.Incidence and recurrence rates of colorectal adenomas estimated by annually repeated colonoscopies on asymptomatic Japanese[J].Gut，2004，53（4）：568572.

[7]Lieberman D A，Weiss D G，Harford W V，.Five-year colon surveillance after screening colonoscopy[J].Gastroenterology，2007，133（4）：10771085.

[8]Leung W K，Lau J Y W，Suen B Y，.Repeat-screening colonoscopy 5 years after normal baseline-screening colonoscopy in average-risk Chinese：a prospective study[J].The American journal of gastroenterology，2009，104（8）：20282034.

[9]Pinsky P F，Schoen R E，Weissfeld J L，.The yield of surveillance colonoscopy by adenoma history and time to examination[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2009，7（1）：8692.

[10]Matsuda T，Fujii T，Sano Y，.Five-year incidence of advanced neoplasia after initial colonoscopy in Japan：a multicenter retrospective cohort study[J].Japanese journal of clinical oncology，2009：hyp047.

[11]Miller H L，Mukherjee R，Tian J，.Colonoscopy surveillance after polypectomy may be extended beyond five years[J].Journal of clinical gastroenterology，2010，44（8）：e162e166.

[12]Chung S J，Kim Y S，Yang S Y，.Five-year risk for advanced colorectal neoplasia after initial colonoscopy according to the baseline risk stratification：a prospective study in 2452 asymptomatic Koreans[J].Gut，2011，60（11）：15371543.

[13]Huang Y，Gong W，Su B，.Recurrence and surveillance of colorectal adenoma after polypectomy in a southern Chinese population[J].Journal of gastroenterology，2010，45（8）：838845.

[14]Laiyemo A O，Murphy G，Albert P S，.Postpolypectomy colonoscopy surveillance guidelines： predictive accuracy for advanced adenoma at 4 years[J].Annals of internal medicine，2008，148（6）：419426.

[15]Austin D J，Kristinsson K G，Anderson R M.The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，1999，96（3）：11521156.

[16]Imperiale T F，Juluri R，Sherer E A，. A risk index for advanced neoplasia on the second surveillance colonoscopy in patients with previous adenomatous polyps[J].Gastrointestinal endoscopy，2014，80（3）：471478.