运动与饮食干预治疗外周动脉疾病的研究进展

摘要：外周动脉疾病是一种常见的动脉粥样硬化性心血管病，主要表现为运动时疼痛，休息后缓解。运动干预、饮食干预以及两者联合干预可以通过不同机制对外周动脉疾病产生影响，有氧运动、抗阻运动、联合运动可以通过增加肌肉力量、心肺功能等途径改善血管内皮黏附性，膳食纤维、多不饱和脂肪酸、抗氧化剂等饮食干预通过抗炎、抗氧化等机制影响斑块的形成，运动与饮食联合干预可产生协同作用。本文主要综述运动与饮食两种干预措施与外周动脉疾病之间的关系，阐述不同干预方式的研究现况，为外周动脉疾病防治提供科学依据。

关键词：外周动脉疾病；运动干预；营养干预

中图分类号： R543" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0932-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15928

基金项目：上海市卫生健康委员会青年项目（20214Y0329）和国家自然科学基金青年项目（82202814）

Advances in Exercise and Dietary Interventions for Peripheral Arterial Disease

ZHENG Kai1，2，HAN Peipei1

1College of Rehabilitation Medicine，Shanghai University of Medicine and Health Sciences，Shanghai 200000，China

2School of Health Science and Engineering，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai 200000，China

Corresponding author：HAN Peipei" Tel：15222031285，E-mail：hanpp@sumhs.edu.cn

ABSTRACT：Peripheral arterial disease（PAD）is a common atherosclerotic cardiovascular disease.The patients with this disease experience pain during exercise，which is relieved after rest.Exercise interventions，dietary interventions，and combined interventions can treat PAD via different mechanisms.Aerobic exercise，resistance exercise，and combined exercise can increase muscle strength and improve cardiorespiratory fitness to regulate vascular endothelial adhesion.Dietary interventions，such as dietary fibre，polyunsaturated fatty acids，and antioxidants，can affect plaque formation via anti-inflammatory and antioxidant mechanisms.The combined exercise and dietary interventions can have synergistic effects.This article reviews the relationship between the two interventions and PAD and describes the current status of research on different interventions，providing a scientific basis for the prevention and treatment of PAD.

Key words：peripheral arterial disease；exercise intervention；nutritional intervention

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：932-939

外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）是一种由于动脉中脂肪斑块的堆积引起的动脉狭窄或阻塞的血管疾病。据估计，全世界约有2.4亿人患有PAD，最新《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国目前PAD患病人数约为4530万人，由于大多数的PAD患者为无症状型，因此，实际的患病人数应该高于统计的人数［1-2］。有研究表明，PAD是全因死亡和心血管死亡的高度预测因子，与非PAD患者相比，PAD患者中风、心肌梗死和全因死亡的相对风险增加3～5倍［3］，然而，国内学者对PAD的关注度和重视度较低，且由于不同临床医生所提供的方案差异性较大、患者依从性较低等原因，PAD的临床治疗往往很难得到有效的实施，针对这种情况，有必要采取一定的非医疗干预措施。运动干预和饮食干预被认为是应对PAD的两种有效非医疗干预策略，在多项指南和专家意见中，运动干预已被列为治疗PAD的A级证据，饮食干预作为一种可行性高、费用较低的干预方法，近年也引起了研究者的广泛关注［4］。因此，本文主要综述运动和饮食两种干预措施与PAD之间的关系，以期为PAD的预防、干预实践及相关科研工作提供有效的帮助。

1" PAD概述

PAD是一种常见的动脉粥样硬化性心血管病，常发生于下肢，根据受影响的动脉和所含疾病的类别，其定义有很大差异，本文PAD主要指涉及下肢动脉的动脉粥样硬化性疾病。根据美国心脏病学会/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南，PAD的定义包括踝肱指数≤0.90、跛行史、急性肢体缺血、慢性肢体威胁性缺血或既往下肢血运重建史［5］。间歇性跛行是PAD的主要特征，即小腿在运动时疼痛，休息后缓解。临床症状最严重的是严重肢体缺血，表现为静息痛、溃疡和坏疽，并可能导致截肢。自2001年开始，美国心脏病学会/AHA针对PAD制定了临床指南，且随着全球PAD患病率增加，欧洲心脏病学会、欧洲血管外科学会、亚太动脉粥样硬化与血管疾病学会也针对不同人群制定了对应的指南和管理共识，以更好地管理和治疗PAD［4，6］。

2" PAD的发生机制

炎症和氧化应激被认为是导致PAD的两大主要机制（图1）。下肢血管狭窄引发的缺血症状是组织和细胞损伤的先兆，氧化应激会导致体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加，ROS的平衡取决于ROS的形成速度和机体抗氧化防御系统清除的速度，ROS与氧化应激联合会导致线粒体抗氧化功能障碍，主要表现为酶类抗氧化剂活性下降。此外，一氧化氮在保护血管内皮中发挥重要作用，而氧化应激可以减少血管内皮中一氧化氮的产生，削弱其保护作用［7］，这些改变会影响斑块的稳定性以及血管内皮的完整性，长期的血管内皮损害会诱导细胞凋亡，从而引起患者跛行等症状的出现。目前已发现许多炎症生物标志物与PAD相关，PAD早期斑块形成可能由于白细胞介素-1β导致，白细胞介素-1β增加细胞内细胞间黏附分子-1的表达和单核细胞的黏附，促进PAD早期病变的形成。炎症介质参与了PAD发展的各个阶段，包括微小RNA、基质金属蛋白酶、单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α等［8-9］。但是目前对PAD的发生机制尚无定论，很有可能是炎症与氧化应激共同介导的结果，未来还需要更多的研究来阐明PAD的发病机制。

3" PAD的非医疗干预

3.1" 运动疗法

3.1.1" 有氧训练

PAD患者的特征是运动能力的减弱，而有氧运动是改善患者活动能力的重要手段。目前PAD有氧运动干预研究的重点是监督下的运动疗法（supervised exercise therapy，SET），以步行训练和跑步机训练为主。SET有氧训练已被证明可以明显改善PAD患者的无痛步行距离、步行时长、生活质量和6 min步行距离（6-minute walk distance，6MWD）结果。Murphy等［10］发现与进行血运重建的患者相比，SET可以更好地改善患者6MWD的表现，且通过特定疾病问卷评估生活质量时可获得更多的改善。杨琴等［11］综合近年有关PAD运动训练的最佳证据，建议优先选择间歇性步行训练（运动-休息-运动），使用低强度或无痛步行确定运动时间，循序渐进，通过交替增加持续时间或强度来增加运动量，增加速度不超过每1～2周1次。国外也有学者认为，PAD应该在监督下进行间歇性步行训练，强度以引起中度腿部跛行症状的速度为准，进行最长12周，每周3次（总共36次），每次30～60 min的训练［12］。部分研究从生物学上解释有氧运动对PAD的作用机制，有氧运动可以减少具有主要促炎作用的脂肪细胞因子的产生、降低血管内可溶性黏附分子的水平、促进活化的巨噬细胞和内皮细胞之间的作用、增加内皮型一氧化氮合酶的表达等方式影响PAD［13］。另一方面，在整体层面上，有氧运动可以减缓或逆转肌肉相关疾病（例如肌少症）的进展，这些改变可以转化为更好的患肢功能状态和生活质量。

由于需要大量经过专业培训的技术人员，SET目前在国内开展进度缓慢。家庭步行训练是一种便捷且易被接受的训练方法，先前多数研究均认为缺乏监督的家庭步行训练无法有效改善患者的症状［14-15］，但是最新一项Meta分析显示，SET与家庭步行训练均可改善PAD的6MWD，且家庭步行训练的改善比SET更为显著［16］。康飞［17］也发现经过12周的家庭步行训练，患者步行能力、生理功能、社会功能、情感职能等方面均有明显改善。该结果支持将家庭步行训练作为PAD的一线治疗。然而，由于缺乏监督，家庭步行训练患者的依从性和持续性较差，现阶段将数字健康与其结合是一种提高患者疗效的方法。医疗团队可以通过智能设备向患者提供运动处方的指导，包括何时增加步行强度以及何时寻求医疗帮助，同时，还可以通过追踪患者的运动记录和患者的反馈及时调整运动方案。有研究将为期3个月的家庭训练（使用计步仪和4次15 min的现场反馈指导）与医疗中心中SET训练进行比较，发现经过研究磨合期后，家庭步行组和中心步行组的依从性相似，且家庭步行组的进步最大［18］。表明结合智能设备和家庭有氧训练可能是PAD的有效治疗方法，未来针对此类人群开发的手机应用与设备可望有效降低PAD的危害，提高患者的生活水平。

3.1.2" 抗阻训练

肌肉力量丧失也是PAD患者普遍存在的问题，研究发现肌力的下降与该人群的死亡率和致残率相关［19］，因此，增加肌肉质量和增强肌肉力量对于治疗 PAD 患者至关重要。抗阻训练是最常见增加肌力的运动方式。近年研究发现抗阻训练对PAD患者提高膝上力量有效，Blears等［20］研究发现6～24周的中至高强度的抗阻训练延长了PAD患者约100 m的无痛步行的距离，且整体行走能力的改善在6MWD中更为明显。另外，上肢的抗阻运动并不会引起PAD患者的下肢症状，Walker等［21］研究发现手臂抗阻运动在改善PAD患者步行能力上有一定效果，这可以作为极度虚弱的PAD患者的早期干预手段。一项Meta分析综合了近几年抗阻训练的研究结果，建议PAD患者在监督下按照轻-中等-高强度（最大重复次数的30%～49%、50%～69%、70%～84%）进行至少 12 周，每周至少3次，每次40～60 min的下肢力量练习，每次训练可以分为5～9种不同的训练动作进行［22］。但是，抗阻运动似乎不能改变PAD患者的踝肱指数，且12周的低强度监督下抗阻训练（每周3次，每次压腿、卷腿和伸腿各15次）不会影响大动脉的顺应性［18］，12周的中等强度抗阻训练（8个全身力量运动，进行3组，每组10次，每组间隔2 min）也未影响全身血管阻力［23］，鉴于目前有关抗阻训练与PAD患者血压、血管的研究还非常有限，该运动方式是否可以改善血管状况仍不能确定，还需要更多的研究来探索二者的关系。

3.1.3" 有氧训练联合抗阻训练

单一的有氧运动在改善下肢力量方面较为有限，而单一抗阻运动又过于枯燥，将有氧运动和抗阻运动结合，不仅可以充分受益于有氧运动引起的心血管和内皮变化，而且还可以受益于抗阻运动引起的肌肉力量和身体成分的变化。Kropielnicka等［24］对95例PAD患者进行为期3个月的监督下运动训练，结果发现单独有氧训练、单独抗阻训练、联合训练（有氧+抗阻）均可提高PAD的步行距离，联合训练组在踝关节力量的提升、速度改善方面优于单独有氧训练组和单独抗阻训练组，此外，该研究中受试者的脱落率仅为11%，远低于其他研究中的脱落率，表明联合训练的方法更容易调动患者的积极性，更容易被患者接受。一项包含6项随机对照试验研究的系统分析指出，联合运动在步行能力方面的改善显著优于常规护理，联合运动分别可将跛行出现距离提高11%～396%、绝对跛行距离提高81%～197%、最大步行距离提高约23%［25］。然而，有氧运动和抗阻运动拥有很多种组合类型，使用什么方式的联合训练方案，以及针对不同联合训练方案的剂量、时间、频率等参数，均需要未来更多的临床对照研究来阐述。

3.2" 饮食疗法

3.2.1" 膳食纤维

膳食纤维是一种不能被人体胃肠道中消化酶所消化和利用的多糖，其主要存在于粗粮和豆类中。几项观察性研究一致发现高膳食纤维摄入量与较低的 PAD患病率相关。瑞典的一项研究进行了长达22年的随访后发现，坚持推荐的纤维摄入量水平可以降低PAD的发病率［26］。Lane等［27］的研究发现膳食纤维的摄入对PAD的一级预防有显著影响。高血糖和高血脂是PAD重要的危险因素，膳食纤维可以减缓胃排空和肠道对脂肪和葡萄糖的吸收，从而显著降低血液中血糖和血脂的变异性［28］。同时，摄入纤维后的饱腹感会导致体重减轻，并减少脂肪沉积中炎症和血管活性分子的释放。此外，可溶性纤维还可以通过调节肠道微生物群，使短链脂肪酸产量增加，这可以对炎症和代谢产生有益影响［29］。尽管目前关于膳食纤维的临床研究以观察性研究为主，但一些以高膳食纤维食物为主的饮食模式干预研究（如地中海饮食、植物性饮食）已经证实，这类饮食明显改善了循环中动脉粥样硬化的致病脂质［30-31］。虽然该改善效应可能是多种营养素共同作用的结果，但也从侧面表现出膳食纤维可能是改善PAD的重要因素。未来还需要开展针对不同种类膳食纤维、不同剂量膳食纤维治疗PAD的临床研究。

目前建议每日摄入的膳食纤维量尚存在争议，一项针对膳食纤维的报道中建议成人膳食纤维的摄入量为14 g/1000 kcal（1 kcal=4.184 kJ），可接受摄入量为女性28 g/d，男性36 g/d［32］。另一项针对 PAD 的一级预防计划应包括纤维摄入量建议每1000 kJ总能量摄入量至少摄入2.4 g纤维，即10 g/1000 kcal［26］。但是，由于每种食物中含有的膳食纤维含量很难量化，每日进食种类多样等原因，可能需要通过额外的膳食纤维补充剂来满足膳食纤维的摄入。

3.2.2" 多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸是功能性油脂之一，在人体代谢过程中发挥关键作用，根据其结构组成可以分为n-6与n-3两大类。前者大量存在于植物油中，而后者的食物来源相对有限，主要由亚麻籽油、海鱼等提供。n-3多不饱和脂肪酸、n-6多不饱和脂肪酸在PAD的形成中发挥着不同作用。n-3多不饱和脂肪酸可以减少内皮黏附分子的表达，从而减少白细胞、中性粒细胞与血管内皮的黏附，该变化是血管内斑块早期形成的关键，该效果可能与细胞膜磷脂组成和细胞信号有关［26，33］。同时，n-3多不饱和脂肪酸还可以通过介导过氧化物酶体增殖物激活受体发挥抗炎作用［33］。n-6可以直接刺激内皮细胞和平滑肌细胞中的促炎基因表达，增强促炎细胞因子的作用，该促炎效果对免疫系统发挥作用是必要的［34］。Lane等［27］通过7203例受试者的横断面研究发现n-3、n-6多不饱和脂肪酸与PAD风险降低相关。此外，也有研究表明接受血管重建的PAD患者血浆中二十碳五烯酸水平较低与截肢和再介入血管重建的发生率相关［35］。

根据2020年颁布的《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》建议，成年人鱼类摄入每周在300～525 g，且每周适量食用坚果50～70 g，以满足多不饱和脂肪酸的摄入［36］。同时，AHA也推荐有心血管疾病的患者每天从鱼类中摄入1 g的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，美国食品和药物管理局认为每天摄入最多3 g的n-3多不饱和脂肪酸是安全的［32］。但是，目前还没有针对PAD患者的具体建议。此外，国外一项干预研究发现，每日补充280 mg亚麻酸和45 mg二十碳五烯酸的组合不会导致PAD患者的无痛步行距离或踝肱指数发生变化［37］，但该研究中使用的干预剂量远低于其他有关多不饱和脂肪酸的研究，这可能表明较低的补充剂量无法取得治疗PAD的预期效果，需要对干预剂量进行适度提高。

3.2.3" 抗氧化剂

鉴于PAD患者体内的高氧化应激水平，通过饮食摄入抗氧化剂可能对PAD治疗有效［7］。抗氧化剂可以根据其来源分为天然抗氧化剂和合成抗氧化剂两大类。水果与蔬菜是最为常见的天然抗氧化剂，已有研究表明水果与蔬菜的摄入与PAD的发病风险有关。一项横断面研究发现，水果与蔬菜的摄入量与PAD风险之间呈负相关，每日摄入≥3份蔬菜与水果的受试者患PAD的风险比少于3份的受试者低18%［38］。此外，Hirvonen等［39］在对25 041例受试者进行4.1年随访后发现蔬菜的摄入与PAD跛行发生率之间存在保护性关联，在蔬菜消费量最高（gt;158 g/d）的受试者中，间歇性跛行的风险比摄入量低（lt;52 g/d）的受试者低22%。有研究发现特定水果能有效改善PAD患者的内皮功能及动脉硬化指数（脉搏波速度、增强指数）［40-41］。水果和蔬菜中具有抗炎功能的维生素（尤其是维生素A、C、E）可能是天然抗氧化剂发挥作用的关键，其通过调节局部氧化应激，抑制血管中低密度脂蛋白的氧化，降低斑块的脆弱性和破裂风险，是动脉粥样硬化斑块的优秀稳定剂，同时，维生素还可以提高一氧化氮的利用率，改善血管内皮的硬化程度，进而保护血管的完整性［42］。

除了天然的抗氧化剂外，人工合成的抗氧化剂（可可、银杏等）有望达到与天然抗氧化剂一样的效果。McDermott等［43］进行为期6个月的随机对照试验，干预组每天摄入15 g可可和75 mg表儿茶素，结果显示干预组6MWD、线粒体活性、下肢毛细血管密度和小腿灌注均提高。但也有不同的观点，Hammer等［44］研究发现，摄入50 g黑巧克力或50 g白巧克力后，对症状性PAD患者的内皮和微血管功能无影响。同样，其他的一些人工合成抗氧化剂也被证明无法有效改善PAD患者的症状，McDermott等［45］对66例老年PAD患者进行6个月的白藜芦醇干预，结果表明无论是每日摄入125 mg或500 mg白藜芦醇，都对PAD患者的行走能力无明显改善。Jepson等［46］的研究也显示每日额外补充800 mg的大蒜素对PAD患者无痛步行距离的改善差异无统计学意义 。这种结论的差异可能是由于抗氧化剂的氧化作用造成的，体内抗氧化剂的水平超过所需水平，就会产生氧化作用，使氧化应激水平升高。因此，尽管抗氧化剂补充剂可能对PAD患者的治疗产生积极作用，但不应不加选择过度服用，应根据实际情况综合考虑。

3.3" 运动疗法联合饮食疗法

上述大多数研究表明，不管是单独进行的运动干预或者饮食干预，对PAD都有积极的影响。将运动干预和饮食干预相结合，可能会在缓解PAD症状和改善患者生活质量方面产生额外的叠加效应［47-48］。在运动前增加血浆亚硝酸盐可能会使PAD受试者在运动训练中受益。Woessner等［47］对35例PAD患者进行为期12周的随机对照试验，对照组进行每周3次，每次30 min的步行训练，干预组在此基础上每次运动训练前3 h饮用70 mL含有4.2 mmol硝酸盐的甜菜根汁，结果显示干预组6MWD比对照组平均多出28.8 m，峰值步行时间多出31.2 s，步行疼痛出现时间延后121.1 s，组间差异具有中等到较大的效应量。然而，Collins等［48］将PAD伴跛行疼痛患者分为步行训练（每周3次，每次30～45 min）+维生素E（每天400 UI）、步行训练+安慰剂、无步行训练+维生素E、无步行训练+安慰剂4个组，经过12周的干预发现，补充维生素E对运动能力的提升差异无统计学意义。

综上，目前有关运动联合饮食干预PAD有效性的结论还存在争议，尚缺乏高质量数据来证明运动和饮食联合干预对PAD患者生活质量和肢体血流的益处，而生活质量在决定PAD患者是否接受血运重建手术方面发挥重要作用［49］。因此，需要更多的研究来评估联合干预（运动和饮食）对生活质量的影响以及血运重建的必要性。

4" 总结与展望

运动和饮食两种非医疗干预方法已经在预防、治疗PAD等方面得到了实践与验证，且它们的可行性和有效性也得到了一定程度的认可，将智能设备与家庭步行相结合的新型运动形式，以及强调以植物为基础，以橄榄油为主要脂肪的地中海饮食模式，可能是未来PAD非医学治疗的重点研究方向。但是，PAD患者的病情往往具有较大的差异，针对不同身体状况和营养水平的PAD患者，具体选择哪一种运动干预和饮食干预，可能需要进行个性化定制。同时，目前还缺乏对进行血管重建的晚期PAD患者的相关研究，这类患者往往有更多的并发症以及死亡风险，其很有可能在非医疗干预的过程中比无症状患者更加受益，需要特别关注。此外，如何将运动和饮食有效结合还需要做更加深入的探索，这可能对防治PAD、改善PAD患者的生活质量具有积极而重要的意义。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 郑凯：负责论文写作、修订、核修审稿意见；韩佩佩：负责论文设计、核修审稿意见以及对研究工作各方面诚信问题负责

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2023-11-13）