霍奇金淋巴瘤治疗后发生的外周T细胞淋巴瘤一例并文献复习

摘要：霍奇金淋巴瘤治疗后发生的外周T细胞淋巴瘤患者1例，其颈部淋巴结活检确诊为经典型霍奇金淋巴瘤，典型的Reed-Sternberg细胞表达CD30和B细胞特异性激活蛋白。治疗后2年患者疾病进展，再次行淋巴活检确诊为外周T细胞淋巴瘤（非特指型），表达CD3、CD4和CD8。患者2023年11月正在接受化疗中。

关键词：异时性淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤

中图分类号： R733.4" 文献标识码： B" 文章编号：1000-503X（2024）06-0965-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15920

Peripheral T-Cell Lymphoma Following Treatment of Hodgkin Lymphoma：Report of One Case and Literature Review

HE Junxia1，JIA Mingfeng2，HU Yaojia2，JIANG Xiyuan1，XI Yaming2

1The First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Hematology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：XI Yaming" Tel：0931-8356912，E-mail：xiyaming02@163.com

ABSTRACT：This article reports a patient with peripheral T cell lymphoma following treatment of Hodgkin lymphoma.The biopsy of cervical lymph node initially confirmed classic Hodgkin lymphoma，with Reed-Sternberg cells expressing CD30 and B cell-specific activator.After 2 years，the disease progressed and the patient was diagnosed with peripheral T-cell lymphoma （non-specific type） by lymph node biopsy，with the expression of CD3，CD4，and CD8.The patient was undergoing chemotherapy in November 2023.

Key words：metachronous lymphoma；Hodgkin lymphoma；peripheral T-cell lymphoma

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：965-969

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和外周T细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）是两种不同类型的淋巴瘤，二者可以同时出现在同一患者体内，但HL治疗后发生的PTCL很少见。本文报道1例HL治疗后发生的PTCL患者的临床资料，并结合国内外相关文献对其临床特点和发生机制进行总结分析，旨在提高对本疾病的认识。

1" 临床资料

患者，男，60岁，主因“发现颈部淋巴结肿大1月余”就诊于兰州大学第一医院。颈部淋巴结B超提示：双侧颈部及锁骨上区多发肿大淋巴结，边界清楚，形态规则，皮质明显增厚。淋巴结穿刺活检：淋巴结结构消失，弥漫小淋巴细胞和组织细胞背景中见散在单核、多核R-S细胞及其变异细胞，少见嗜酸性粒细胞和浆细胞。免疫组织化学示：CD30（大细胞2+），CD15（大细胞1+），B细胞特异性激活蛋白（大细胞2+），多发性骨髓瘤癌基因1（大细胞2+），颗粒酶B（-），CD4（背景细胞+），CD8（背景细胞2+），甲状腺转录因子-1（-），ckp（-），新天冬氨酸蛋白酶 A（-），CD3（背景细胞+），CD20（局灶+），CD21（局灶滤泡树突细胞网+），Ki-67（大细胞阳性，背景细胞20%），Tg（-） （图1）。原位杂交：EB病毒编码的RNA（+）。骨髓细胞检查提示：（1）骨髓增生活跃，其中粒系占40.50%，红系占29.50%，粒系∶红系=1.37∶1；（2）粒系增生活跃，各阶段可见，形态大致正常；（3）红系增生活跃，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小基本一致，填充尚可；（4）环片一周见到巨核细胞20个，其中幼巨细胞2个，余为成熟颗粒巨细胞，血小板散在成簇分布。患者无发热、盗汗及体重下降。既往体健，否认家族遗传病史。查体：颈部及锁骨上区触及多发肿块，质硬，无压痛，边界清楚，活动度尚可。临床诊断为经典型HL ⅢA期B组，规律给予ABVD方案［表柔比星50 mg（第1、15天）、长春新碱 2 mg（第1、15天）、达卡巴嗪 0.75 g （第1、15天）、博来霉素 20 000 U （第1、15天）］6个周期化疗，评估达到完全缓解。7个月后患者因全身乏力伴胸闷气短再次就诊于兰州大学第一医院，行PET-CT提示：脾脏/肺内脱氧葡萄糖增高，显示淋巴浸润，Deauville评分为5分。考虑疾病进展，调整化疗方案为PD-1+ICE方案［信迪利单抗200 mg （第0天）+异环磷酰胺9.75 g （第2天）+卡铂650 mg （第2天）+依托泊苷195 mg （第1～3天）］化疗4次，患者病情平稳。此后患者因咽痛、扁桃体脓肿再次就诊，完善骨髓细胞形态学提示：（1）骨髓增生活跃，其中粒系占59.50%，红系占22.00%，粒系∶红系=2.70∶1。（2）淋巴细胞占17.5%，可见不典型淋巴细胞。（3）全片易见网状细胞及噬血细胞，以吞噬血小板、粒红细胞等为主。诊断为继发性噬血细胞综合征，给予DEP方案［脂质体多柔比星25 mg/m2 40 mg （第1天）+依托泊苷100 mg/m2190 mg （每周1次）+甲泼尼龙初始1000 mg，逐渐减量至28 d停药，总共剂量1326 mg］化疗。此后患者因疫情原因未规律随访。1年后患者无明显诱因出现全身乏力伴胸闷气短、咳嗽咳痰，遂就诊于兰州大学第一医院，胸腹CT提示：（1）双侧锁骨上多发淋巴结肿大，纵膈、肝门部、肝胃间隙、腹膜后、肠系膜根部、腋窝多发淋巴结增大；（2）双肺多发实性及磨玻璃结节，部分转移可能。考虑患者病情进展，遂再次行淋巴结穿刺活检，镜下见：纤维脂肪组织增生，其内可见中等大小淋巴样细胞片状排列，浸润性生长，部分区域可见坏死及退变的细胞。免疫组织化学示：CD2（+）、CD3（弥漫+）、CD4（20%+）、CD5（-）、CD7（+）、CD8（弥漫+）、TDT（-）、颗粒酶B（+）、CD15（-）、CD30（-）、CD20（散在+）、广谱细胞角蛋白（-）、Ki-67（40%）、CD56（-）、CD45（+）、Pax-5（-）、多发性骨髓瘤癌基因1（散在+）。原位杂交：EB病毒编码的RNA（-）（图2）。骨髓细胞形态学检查提示：红系、粒系、巨核系均减低，可见不典型淋巴细胞骨髓象。流式细胞检查提示：（1）淋巴细胞各群中B及NK细胞未见异常表型，未见CD30+、CD40+、CD95+细胞；（2）可见异常T淋巴细胞，前向角散射中等偏大，占有核细胞的3.41%，表达CD3、CD7、CD8、穿孔素、颗粒酶B、CD38，不表达CD30、CD40、CD95、CD4、CD5、CD56、CD57。TCR基因重排提示TCRβ和TCRγ阳性，二者阳性率分别为94%、89%，且同时检测阳性率大于98%，TCR D阴性。染色体检查无异常。结合患者上述检查结果，修改诊断为PTCL（非特指型），给予CVP-AD方案［维布妥昔单抗100 mg（第0天）＋环磷酰胺 750 mg/m2 1.4 g （第1天）＋表柔比星140 mg （第1天）+泼尼松100 mg （第1～5天）］第1周期化疗，化疗期间患者血象进行性降低、肝肾功能不全，合并肺部感染，给予输血、刺激造血、抗感染等对症治疗后好转出院。

2" 讨论

复合淋巴瘤是指在同一病灶或同一解剖部位中出现两种或两种以上不同类型的淋巴瘤［1］。而异时性淋巴瘤是指淋巴瘤在不同时间点发生于身体的同一器官或不同器官的情况［2］。国内外对于异时性淋巴瘤的研究较少，目前仅报道了7例HL化疗后的PTCL（表1），年龄为34～67岁，男女比例相当，无明显的种族及地域差异，在报道的病例中，从确诊HL到发现PTCL的中位时间是2年（15～108个月），常给予CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）和造血干细胞移植治疗PTCL，但预后差，大多数患者治疗半年至两年后死亡［2，3-8］。目前暂无有效的治疗方法，因此，及早识别异时性淋巴瘤有利于延缓疾病进展。

HL和PTCL起源于不同类型的淋巴细胞，HL治疗后出现的PTCL的发生机制可能包括以下几个方面：首先，经典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，

CHL）本身会导致患者免疫功能缺陷，且其特征性RS细胞常通过表达多种细胞因子调节T细胞生长，并在免疫缺陷和细胞恶性转化的情况下促进PTCL的发生［2］。其次，化疗药物的使用引起机体持续免疫抑制状态，有研究者认为HL化疗后的PTCL是HL治疗的并发症［6］。有研究显示，既往诊断为HL的患者，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）发病率增加3倍以上，其中以结节性淋巴细胞为主型HL之后的弥漫大B细胞淋巴瘤最常见［8］。在CHL微环境中淋巴细胞的活化可能促进其他淋巴瘤的发展。Househ等［7］研究显示，HL受累的淋巴结中以CD4、CD25、CCR4阳性调节T细胞占主导地位，这些细胞的产生和重排是促进CHL微环境形成的重要因素。

EB病毒在T细胞淋巴瘤发生的早期阶段具有潜在病理生理作用，虽然EB病毒优先感染B细胞，但其也可以通过CD21受体感染T细胞［9］ 。EB病毒和/或化疗药物的持续刺激导致寡克隆T细胞的异常调节和异常增殖，导致T细胞恶性转化［3］ 。Oka等［4］考虑HL治疗后发生的PTCL是由于EB病毒刺激以及免疫缺陷共同作用所致。本例患者在HL治疗期间患者血常规一直未恢复正常，并伴有反复感染及继发性噬血细胞综合征等并发症，考虑是化疗药物引起的免疫抑制及EB病毒刺激共同导致患者出现PTCL。

Davis等［10］提出HL和T细胞淋巴瘤可能来自相同的前体细胞，在这项研究中研究者通过PCR确定1例在14年内发生的淋巴瘤样丘疹病、HL和皮肤T细胞淋巴瘤来自单个T细胞克隆。Brown等［8］报道了1例HL化疗后发生的间变大细胞淋巴瘤，在初始的HL中检测到微弱的T细胞受体基因重排，考虑这种重排是由反应性T细胞的寡克隆群体引起，此后持续的寡克隆T细胞的扩增导致间变大细胞淋巴瘤的出现。但Meconi等［3］认为HL化疗几年后出现的PTCL不太可能是相同病理HL细胞的进化，因为只有3%～10%的HL患者表达CD3，并且分子研究显示其具有克隆免疫球蛋白重排，表明其只表现出T细胞抗原的异常表达，而不是T细胞谱系。Wlodarska等［5］通过对PTCL诊断时的淋巴结活检进行细胞遗传学分析，发现存在两种不同的异常细胞克隆，一种携带结构性染色体异常，另一种携带数目性染色体异常，因此，考虑恶性T细胞和RS细胞源于不同的细胞克隆。既往报道的7例异时性淋巴瘤患者有4例诊断为HL时行TCR基因重排检测，均未检测到TCR基因重排。Seitz等［11］研究显示，HL中只有15%～20%的RS细胞具有克隆性TCR基因重排。本例患者最初诊断为HL时未行TCR基因重排检测，当患者疾病进展考虑存在PTCL时行TCR基因重排，提示TCRγ和TCRβ阳性，暂不能确定本例患者是否为肿瘤微环境中的T细胞演化为PTCL。虽然在少数报道中观察到HL和PTCL之间的直接克隆关系，但多数研究者认为HL治疗后的大多数PTCL可能是由治疗诱导的免疫缺陷和EB病毒刺激共同引起的，而不是克隆性进展。因此，目前对于HL治疗后发生的PTCL的同源性尚无一致的共识，今后针对这一机制需要更进一步研究。

本例最初确诊为CHL的患者，在经过2年治疗后确诊为PTCL。虽然目前报道的CHL治疗后的PTCL病例很少见，但同步或异时性HL和NHL的发生频率可能比预期要高。因此，当淋巴瘤患者充分化疗后疾病仍进展时，有必要再次行病理活检重新确认病变类型。未来，需要进一步研究引起HL治疗后的NHL的机制，以加强对异时性淋巴瘤的认识。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 何俊霞：收集病例资料，进行文章的构思与设计，并撰写、修订论文；贾明峰：制订患者诊疗方案，参与论文指导；胡耀嘉：协助制订患者诊疗方案，参与论文指导；蒋溪媛：参与患者诊疗过程；席亚明：负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2023-11-08）