骨骼肌干细胞及其微环境调控肌少症的研究进展

摘要：肌少症是以骨骼肌质量减少和功能下降为主要特征的临床综合征。肌少症患者易跌倒、骨折、增加住院率，严重降低老龄人群的生活质量，是老龄化社会面临的主要健康问题之一。骨骼肌干细胞，也称为肌卫星细胞，对于骨骼肌再生和稳态维持至关重要。研究表明骨骼肌微环境信号对骨骼肌干细胞功能具有重要调控作用。其中，骨骼肌纤维作为骨骼肌干细胞的直接微环境，调控骨骼肌干细胞的激活、增殖和自我更新。本文主要综述骨骼肌干细胞及其微环境调控肌少症的研究进展，为深入探讨通过改善骨骼肌微环境进而调控骨骼肌干细胞功能靶向治疗肌少症提供理论支持。

关键词：肌少症；骨骼肌干细胞；肌卫星细胞；微环境

中图分类号： R34" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0958-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16114

Skeletal Muscle Stem Cells and the Microenvironment Regulation in Sarcopenia：A Review

GAO Tian1，2，ZHANG Yong2，ZHANG Dan1，ZENG Ping3

1Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China

2Department of Biochemistry and Molecular Biology，Institute of Basic Medical Sciences，CAMS and PUMC，Beijing 100005，China

3Health and Medical Department，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding authors：ZENG Ping" Tel：010-69157230，E-mail：magsie@126.com；

ZHANG Dan" Tel：0531-89628623，E-mail：zhangdan@sdutcm.edu.cn

ABSTRACT：Sarcopenia is an age-related degenerative skeletal muscle disorder characterized by the loss of skeletal muscle mass and function during aging.Sarcopenia can impair the elderly’s ability to perform daily activities and is associated with high risks of falls，fractures，and hospitalization.It seriously affects the quality of life of the elderly and becomes one of the major health problems in the aging society.Skeletal muscle stem cells，also known as muscle satellite cells，play a key role in supporting muscle regeneration and homeostasis maintenance.Studies have suggested that muscle satellite cell functions are tightly regulated by microenvironment signals in the skeletal muscle.Of note，skeletal muscle fibers，serving as an immediate niche of muscle satellite cells，regulate their activation，proliferation，and self-renewal.This article reviews the research progress in the regulatory roles of skeletal muscle stem cells and their microenvironment in sarcopenia during aging，providing theoretical support for potential treatment of sarcopenia via modifying skeletal muscle microenvironment and regulating muscle satellite cell functions.

Key words：sarcopenia；skeletal muscle stem cell；muscle satellite cell；microenvironment

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：958-964

肌少症是一种与年龄增长相关的进行性骨骼肌质量减少与功能丧失，合并躯体功能下降、生存质量降低及跌倒与死亡等不良事件风险增加的临床综合征。肌少症是衰弱症的前期阶段，发病率高，在60岁以上人群中超过10%，80岁以上人群超过30%［1］。增龄相关的骨骼肌质量减少和功能下降剥夺了老年人最基本的日常生活能力，还可能为他们带来毁灭性的打击以及意外死亡风险。骨骼肌干细胞又称为肌卫星细胞，黏附在肌纤维上，位于肌纤维膜和基底膜之间。在生理稳态条件下，肌卫星细胞处于静息态；在骨骼肌损伤或病理状态下，肌卫星细胞被激活、增殖、分化以修复损伤的肌纤维。肌卫星细胞通过不对称分裂方式自我更新，维持肌卫星细胞库稳态。骨骼肌衰老过程中，肌卫星细胞数量减少且功能下降，导致衰老骨骼肌损伤再生能力降低［2］。微环境信号的改变会影响成体干细胞功能。其中，骨骼肌纤维是肌卫星细胞直接的微环境，可通过旁分泌细胞因子的方式调控肌卫星细胞的静息、激活、自我更新、增殖与分化等功能。近年研究表明，衰老过程中肌卫星细胞数量减少和功能下降与骨骼肌纤维介导的微环境改变密切相关［3］。本文主要综述肌卫星细胞及其微环境调控肌少症的研究进展，为改善微环境调控肌卫星细胞功能干预肌少症提供理论基础。

1" 肌少症概述

衰老伴随的显著变化之一是进行性的骨骼肌质量减少、肌肉力量和运动功能减弱。骨骼肌质量和力量在年轻的成年个体（18～30岁）达到高峰。随着年龄增长，约40岁左右开始逐渐下降，在50岁以后出现显著性降低，80岁以后几乎降低到年轻时的50%［4-5］。这种与年龄相关的骨骼肌减少和功能下降被称为肌少症。肌少症是衰老最早的迹象之一，会导致高风险的跌倒、骨折、功能丧失和残障［6］。

由于肌少症在认识初期没有统一的临床诊断标准，极大限制了肌少症的临床和基础研究的进展。近年欧美和亚洲地区相继制订了肌少症临床诊断标准［7-9］。由于骨骼肌质量减少与肌肉力量和功能降低并不是完全线性相关，目前国际公认的诊断标准中除了骨骼肌质量减少外，还有肌力减弱（通常是握力）或运动能力减弱（通常是步速），这两个指标符合其一即可诊断为肌少症［4］。但是，全球不同人种的正常生理指标稍有差异，因此，肌少症的纳入标准有所不同［5］。临床诊断标准的确定和全球老龄化的加剧，大大推动了肌少症的流行病学研究。2013年，欧洲老年人肌少症工作组统计了英国社区老龄人群的肌少症发病率：其中男性为4.6%，女性为7.9%［10］。另一项来自美国社区老龄人群（平均70.1岁）2016年的统计结果表明，肌少症发生率高达36.5%［11］。来自日本的多个社区老龄人群筛查显示，采用双能X线吸收方法检测骨骼肌质量，男性肌少症发病率为2.5%～28%，女性为2.3%～11.7%；采用生物电阻抗分析方法检测骨骼肌质量，男性肌少症发病率为7.1%～98%，女性为19.8%～88%［12］。不同人群的筛查结果有很强的异质性，可能是检测方法和诊断标准不同造成的。以上流行病学研究表明，肌少症是发病率较高的老年病，而肌少症的研究也已成为老年医学领域的热点研究方向之一。

2" 肌少症的发病机制

临床研究表明，肌少症主要在老龄人群发病，但也有少数年轻个体受累［7］。有些肌少症患者可能存在明确的诱因，比如长时间卧床或失重状态，这类属于继发性肌少症；另一类除了年龄因素没有其他诱因，属于原发性肌少症［7］。对于肌少症的发病机制，目前研究认为，肌少症病因与激素水平变化、蛋白质合成与分解失衡、神经-肌肉功能衰退及运动单位重组、线粒体染色体损伤、自由基氧化损伤及骨骼肌的修复机制受损、细胞凋亡、钙稳态失衡、热量和蛋白质摄入改变等相关。但是，肌少症发病的具体分子机制尚不十分清楚，可能有多种机制参与。

2.1" 运动神经元退化

在衰老过程中，运动单位循环地去神经支配、轴索生长、神经支配恢复，而在这个循环反复的过程中，某些失去运动神经元支配的肌纤维没有重新获得运动神经元支配，发生去神经支配性萎缩，严重影响运动单位的数量和功能，并可能最终导致肌少症。

2.2" 蛋白质代谢异常

蛋白质约占肌肉重量的20％，因此，骨骼肌减少有可能与蛋白质的代谢有关。但也有研究显示高蛋白质饮食并没有提高肌原纤维的合成，可能与老年人吸收、转运、合成蛋白质能力有限，从而影响骨骼肌质量的增加有关［13］。此外，蛋白质摄入只是骨骼肌质量变化的影响因素之一。

2.3" 调节合成代谢的激素（生长激素、性激素等）水平下降

睾酮和雌激素能够显著促进肌肉的合成，随着年龄的增加，血清中睾酮和雌激素的水平也会下降。已有流行病学研究显示睾酮水平下降与骨骼肌质量下降相关［14］。对老年人使用适量的睾酮治疗肌少症亦被证实有效。

2.4" 骨骼肌线粒体功能紊乱

骨骼肌线粒体功能紊乱可导致肌萎缩和早衰，线粒体功能与质量控制异常可能是肌少症的发病机制之一。研究显示骨骼肌特异敲除线粒体离子肽酶1（一种存在于基质中的线粒体蛋白酶）的小鼠表现出许多早衰特征，包括骨骼肌萎缩和驼背，表明骨骼肌线粒体蛋白质量控制与衰老和肌少症之间可能存在关联［15］。骨骼肌特异敲除Atg7（线粒体自噬相关组分）的小鼠，表现出骨骼肌质量减少等衰老特征，表明线粒体自噬与肌少症密切相关［16］。

2.5" 纤维化和脂肪组织浸润

衰老骨骼肌出现纤维化和脂肪组织浸润是导致肌肉力量减弱、肌肉功能衰退的重要原因。研究显示在老年骨骼肌中观察到明显的间质纤维化，纤维组织的增加导致肌肉僵硬，限制了肌肉的伸展和收缩，从而降低老年人的运动能力［17］。老年肌少症患者Ⅱ型肌纤维直径减小，脂肪组织浸润增加，晚期阶段出现骨骼肌组织纤维化［18］。TRB3基因表达与衰老骨骼肌萎缩和纤维化有关，TRB3基因敲除减少老年小鼠骨骼肌间质纤维化，恢复骨骼肌功能［19］。

2.6" 活动减少

研究证实身体活动少的老年人骨骼肌质量小，且发生功能残障的可能性增加［20］。 Lim等［21］以60岁以上的老年女性（109人）为研究对象，将其分为运动组和对照组，并对运动组进行12周的体育锻炼，最终显示运动组人员的骨骼肌质量和功能得到显著改善。

2.7" 调节代谢和炎性反应的生长因子

研究表明肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1等生长因子/炎性因子参与肌少症的病理发生［22］。

2.8" 低维生素D水平

研究证实低维生素缺乏与衰弱、肌少症独立相关［23］。

2.9" 遗传发育因素

出生时体重可以预测70岁时的握力，说明生命早期的发育起到决定性作用［24］。

2.10" 组织成体干细胞老化

组织成体干细胞可以自我更新，并分化为补充和修复组织和器官的细胞，从而在组织动态平衡和再生中发挥关键作用。然而，由于组织成体干细胞在体内终生存在，容易积累细胞损伤，最终导致其衰老或功能丧失［2］。

2.11" 表观遗传信息的丢失

随着时间的推移，染色质修饰蛋白的重新定位和DNA断裂，导致细胞失去正常身份发生老化［25］。

2.12" 自噬功能的丧失

与年龄有关的自噬下降是细胞器周转减少的最重要机制之一。有研究表明，参与自噬过程的蛋白质也参与了另一种降解过程，例如，与LC3相关的细胞外物质的吞噬和以外泌体形式排出细胞内废物［26］。

3" 肌卫星细胞与肌少症

1961年首次发现肌卫星细胞，位于肌膜和基底膜之间［27］。前期大量有关肌卫星细胞增殖和分化的研究表明，肌卫星细胞对骨骼肌生长、损伤修复以及对应激（运动、疾病、损伤和衰老）的适应过程至关重要［28］。在正常生理状态下，肌卫星细胞在肌纤维附近的微环境中处于静息态［29］。当受到损伤或压力（如运动负荷）时，肌卫星细胞会被激活，进行增殖分化，产生的子细胞一部分迁移入肌膜并与受损肌纤维融合发挥再生修复作用，另一部分进行干细胞的自我更新［30］。

在肌少症疾病状态下，肌卫星细胞不能正常取代或修复受损的肌纤维，导致骨骼肌质量下降［31］。衰老肌肉较低的再生潜力与肌卫星细胞功能下降有关［32］。例如，哺乳动物和非哺乳动物的肌卫星细胞的增殖和分化潜力随着年龄的增长而降低［33］。老年啮齿动物骨骼肌中Notch信号的减少导致肌卫星细胞增殖减少，无法产生成肌细胞来修复肌肉损伤［34］。此外，Sousa-Victor等［31］的研究表明，老年个体的肌卫星细胞不能维持静息态，而是处于衰老状态，其增殖和分化能力显著减弱。因此，肌卫星细胞功能的丧失可能是导致衰老骨骼肌再生能力降低、骨骼肌质量减少的主要原因。另外，衰老骨骼肌的再生能力减弱还可能与肌卫星细胞数量的减少有关。有研究表明，与年轻个体相比，老年个体骨骼肌中的肌卫星细胞数量显著减少［16］。肌卫星细胞数量减少可能是衰老骨骼肌纤维萎缩的重要原因之一［35］。肌卫星细胞通过不对称分裂方式进行自我更新，对于维持肌卫星细胞库的稳态至关重要。研究表明衰老骨骼肌中肌卫星细胞不对称分裂能力显著降低［36］。在衰老的肌卫星细胞中，p38/MAPK信号传导异常激活，激活细胞周期抑制剂 p16INK4，导致肌卫星细胞的不对称分裂和自我更新受损［37］。衰老与基质细胞信号 Wnt1诱导信号通路蛋白1（Wnt1 inducible signaling pathway protein 1，WISP1）的耗竭有关，WISP1在卫星细胞不对称分裂中发挥重要作用［38］。然而，也有一些研究显示年老动物与幼年动物骨骼肌中肌卫星细胞的数量差异无统计学意义［39］，可能是由于不同研究中动物模型的具体年龄不一样所致。

4" 改善微环境调控肌卫星细胞干预肌少症

4.1" 影响肌卫星细胞功能的骨骼肌微环境细胞类型

微环境对成体干细胞功能具有重要调控作用。肌卫星细胞位于骨骼肌纤维膜和基底膜之间，因此，骨骼肌纤维是肌卫星细胞的直接微环境。骨骼肌纤维不仅通过与肌卫星细胞的直接接触调控其静息、激活、自我更新，骨骼肌纤维还可以通过分泌一些细胞因子以旁分泌的方式调控肌卫星细胞的静息、激活、自我更新、增殖与分化。此外，局部的细胞外基质和其他非肌源性细胞群体，包括成纤维/成脂祖细胞（fibro-adipogenic progenitors，FAP）、免疫细胞和内皮细胞也属于微环境的组分，这些细胞通过分泌生长因子和细胞因子以及改变基质强度，在静息状态和骨骼肌损伤再生过程中调节肌卫星细胞的功能［40］。但是，在衰老的机体中，局部微环境会通过改变细胞外基质和各种类型细胞的分泌因子来影响肌卫星细胞的数量和功能［41］，包括驻留在干细胞微环境中的细胞和再生过程中招募的免疫细胞。

4.2" 微环境中免疫细胞调控肌卫星细胞功能干预肌少症

骨骼肌微环境中的免疫细胞对肌卫星细胞功能具有重要调控作用。实现骨骼肌损伤再生，依赖于损伤部位招募的免疫细胞及其分泌的免疫因子。研究表明，与年龄相关的免疫环境变化是肌卫星细胞功能下降的重要因素［42］。巨噬细胞是骨骼肌再生中发挥关键作用的免疫细胞，其炎症状态和分泌特征（促炎与抗炎）影响肌卫星细胞的功能和命运。衰老小鼠对骨骼肌损伤反应延迟，表现为巨噬细胞抗炎特征的改变，影响了巨噬细胞和肌卫星细胞之间的相互作用［42］。除了巨噬细胞，CD8+ T 细胞和调节性 T 细胞等淋巴细胞也显著影响骨骼肌再生过程［43］。向幼年小鼠体内移植老年供体小鼠的骨髓可导致干细胞功能受损、数量减少、纤维化增加［44］。这种损害可能部分是由于老年小鼠髓系肿瘤坏死因子-α信号的增加［45］。此外，衰老的骨骼肌中核因子κB信号增加，导致骨骼肌微环境紊乱和肌卫星细胞功能下降［46］。趋化因子在骨骼肌再生中具有重要作用。如骨骼肌损伤后，趋化因子配体2、7、8通过趋化因子受体2与肌卫星细胞相互作用，调控肌卫星细胞的分化。在衰老的骨骼肌中，与趋化因子受体2相互作用的趋化因子水平升高，使用趋化因子受体2抑制剂治疗可以促进衰老骨骼肌的再生［47］。以上研究结果提示，改善骨骼肌免疫微环境可能为干预肌少症提供新的策略。

4.3" 微环境中FAP细胞调控肌卫星细胞功能干预肌少症

FAP是一种存在于骨骼肌中的间充质细胞，具有向成纤维细胞、脂肪细胞及成骨细胞和软骨细胞分化的能力［31］。FAP在生理稳态的骨骼肌中不分化，损伤后或神经肌肉接头处完整性受损后大量扩增，调节肌卫星细胞增殖。反复损伤累积引起FAP整体功能障碍，直接导致肌肉萎缩［48］。FAP通过分泌 WISP1促进肌卫星细胞增殖，衰老骨骼肌组织中的FAP产生较少的 WISP1，从而减少肌卫星细胞的增殖，影响肌卫星细胞和细胞外基质相互作用以及卫星细胞功能［32］。FAP耗竭的小鼠表现出肌肉萎缩和卫星细胞丢失［49］，提示FAP对骨骼肌稳态维持具有重要作用。对FAP的存在和清除进行严格的时间调控，可以保障FAP支持骨骼肌再生。敲除FAP细胞表面的标志基因PDGFRα的小鼠骨骼肌损伤后，出现肌卫星细胞数量减少，免疫细胞数量扩增，导致骨骼肌再生受损［49-50］。另有研究表明，老年小鼠的FAPIL-33的产生减少，导致依赖IL-33的调节性T细胞的招募减少，进而影响肌卫星细胞的功能，可能是老年小鼠骨骼肌再生能力减弱的重要原因［51］。因此，靶向调节FAP细胞数量和功能为干预骨骼肌衰老和肌少症提供了新思路。

4.4" 骨骼肌纤维分泌因子调控肌卫星细胞功能干预肌少症

骨骼肌纤维是肌卫星细胞的直接微环境，通过旁分泌细胞因子调控后者的静息、激活、自我更新、增殖与分化等功能。随着衰老进程，骨骼肌组织表达生长分化因子11水平增多，以旁分泌的方式抑制肌卫星细胞功能和老年小鼠的骨骼肌损伤再生［52］。老年小鼠的骨骼肌纤维表达高水平的成纤维生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF2），以旁分泌的方式作用于肌卫星细胞，打破干细胞的静息状态，使肌卫星细胞失去自我更新能力［3］，导致肌卫星细胞数量耗竭［3］。同时，FGF2信号的下游组分信号β1整合素的表达减少，进一步损害了衰老肌卫星细胞中的FGF2信号［53］。衰老肌纤维分泌的粒细胞集落刺激因子减少，降低了肌卫星细胞不对称分裂和Pax7Hi 肌卫星细胞亚群的比例，影响了肌卫星细胞的自我更新［54］。运动干预增加衰老骨骼肌粒细胞集落刺激因子表达水平，促进肌卫星细胞不对称分裂和自我更新能力，延缓骨骼肌衰老［54］。因此，可以通过靶向调控骨骼肌纤维分泌的细胞因子，改善肌卫星细胞的微环境进而干预骨骼肌衰老和肌少症的发生发展。

5" 总结和展望

本文讨论了肌少症的两个主要驱动因素：肌卫星细胞和肌卫星细胞微环境。肌卫星细胞是骨骼肌损伤再生的种子细胞，对骨骼肌生长及组织稳态维持至关重要。伴随衰老、肌卫星细胞数量减少和功能降低是肌少症发生发展的重要因素之一。微环境对成体干细胞数量和功能具有重要调控作用。因此，系统鉴定影响肌卫星细胞不对称分裂和自我更新的微环境分子并揭示其调控的分子机制具有重要的临床意义。通过运动干预促进微环境分子的分泌，进而增强肌卫星细胞自我更新的能力，将为预防和干预肌少症提供新的思路。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 高天：撰写初稿；张勇：文章修改和语言润色；张丹：文章修改和语言润色；曾平：讨论文章框架、文章修改和语言润色

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2024-04-09）