以发热为首发临床表现的缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征一例

摘要：缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（RS3PE）是一种罕见的血清阴性关节滑膜炎性疾病，发热是其少见症状，国内罕见以发热为首发临床表现的RS3PE综合征的病例报道。本文报道1例以发热为首发症状并通过系统的发热查因诊断为RS3PE综合征的患者。

关键词：缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征；发热；双下肢凹陷性水肿

中图分类号： R593.2" 文献标识码： B" 文章编号：1000-503X（2024）06-0970-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15977

Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis With Pitting Edema Syndrome With Fever as the First Clinical Manifestation：Report of One Case

ZHONG Tianchang1，FANG Zihao2，WEN Yingyan2，LAI Kang’an3，LI Jiachun4

1Department of Emergency，Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhongshan，Guangdong 528400，China

2Department of Respiratory Medicine，The Eighth School of Clinical Medicine，Guangzhou University of Chinese Medicine，Foshan，Guangdong 528000，China

3Department of Geriatrics，Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhongshan，Guangdong 528400，China

4Department of Respiratory Medicine，Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Foshan，Guangdong 528000，China

Corresponding author：LI Jiachun" Tel：0757-83066081，E-mail：398149605@qq.com

ABSTRACT：Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema （RS3PE） syndrome is a rare seronegative synovial inflammatory disease in which fever is a rare symptom.There are few case reports of RS3PE syndrome with fever as the first clinical manifestation in China.In this paper，we report a case of RS3PE syndrome with fever as the first symptom and diagnosed by systematic fever investigation.

Key words：remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome；fever；pitting edema of both lower limbs

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：970-973

缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE）综合征是一种主要累及四肢远端的血清阴性关节滑膜炎性疾病，其发病率低，缺乏特异性检验、检查指标，缺少相关诊治指南，极易漏诊、误诊。本文报道1例以发热为首发临床表现的RS3PE综合征，旨在提高临床医生对本病的认识。

1" 临床资料

患者，女，75岁，因“反复发热2个月、双下肢水肿1周”入院。患者2个月前无明显诱因出现发热，热峰38.5 ℃，可自行退热，无寒战、汗出等不适，曾多次于外院就诊，予抗感染、退热治疗，发热反复；1周前突发双下肢凹陷性水肿，疼痛，来佛山市中医院就诊。查血常规：血红蛋白93 g/L，单核细胞百分比23.10%，单核细胞绝对值1.69×109/L，离子四项、心功能、肾功能、肝功能未见异常。胸部CT：左肺上叶磨玻璃小结节。于2022年5月12日以“发热待查”收入佛山市中医院呼吸科。无免疫缺陷病史，无外出旅居史，无禽畜接触史。

1.1" 体格检查及辅助检查

体温：37.6 ℃，心率：92次/min，呼吸：20次/min，血压：123/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；全身未见皮疹，肝、脾、淋巴结未触及肿大，双下肢凹陷性水肿，轻压痛（图1），双下肢肌力、肌张力未见异常，其余查体无特殊。实验室检查：超敏C反应蛋白86.93 mg/L，血沉113 mm/h，铁蛋白1184.12 ng/mL，D-二聚体1.44 μg/mL；降钙素原、N端B型钠尿肽前体未见异常。女性肿瘤筛查、甲功三项、类风湿因子、抗核抗体定量、抗环瓜氨酸肽抗体等未见异常。血培养未检出致病菌，乙型肝炎五项定量、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒反应素试验、丙型肝炎病毒核酸、甲型流感病毒抗原、乙型流感病毒抗原、EB病毒抗体、肺吸虫抗体、肝吸虫抗体、血吸虫抗体、半乳甘露聚糖检测、外斐氏反应、肥达氏反应等阴性。心脏彩色多普勒超声检查：主动脉瓣轻度钙化并轻度返流，左心室射血分数75%属正常。双下肢血管彩色多普勒超声检查：血流通畅。甲状腺、肝胆胰脾、肾输尿管膀胱彩色多普勒超声检查未见异常。

1.2" 诊疗经过

患者发热结合超敏C反应蛋白、红细胞沉降率高考虑病毒或细菌感染，或其他炎症性疾病，予哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g静脉滴注，每8 h 1次联合奥司他韦75 mg口服，2次/d抗感染，并予利尿等对症治疗，5 d后患者体温38.6 ℃，其余症状无改善。考虑少见的病原体感染，行静脉血宏基因组二代测序技术检测，未检出致病菌。单核细胞偏高考虑血液系统疾病，行2次骨髓穿刺及骨髓活检术未见异常。发热原因未明，多学科会诊后建议行PET/CT，结果示：双侧肩关节、双侧胸锁关节、双侧髋关节、耻骨联合、双侧坐骨结节周围软组织炎症（图2）。在常规检验、影像学检查、宏基因组二代测序技术、骨髓穿刺等不能找到发热原因后，最终PET/CT提示：对称性多关节软组织炎症，排除感染性发热、肿瘤性发热，请风湿免疫科会诊，结合患者突发双下肢凹陷性水肿、疼痛的症状及血清学检验阴性，最终做出RS3PE综合征的诊断，予醋酸泼尼松片 15 mg，1次/d口服，第2天热退，第4天双下肢水肿较前明显减轻（图1）。出院后继续治疗2周，水肿完全消退，醋酸泼尼松片减量至停药。半年后电话复诊，无发热，无肢端水肿及疼痛。

2" 讨论

RS3PE综合征是一种罕见的缓解性血清阴性对称性关节滑膜炎性疾病，于1985 年由McCarty 等［1］首次描述，滑膜炎呈对称分布，常见于掌指关节、近端指间关节、腕关节、踝关节、膝关节、肘关节、肩关节、髋关节等［2-3］。日本的一项研究统计50岁以上人群的发病率约为0.09%［4］，平均年龄约71岁，女性占36.64%，16.31%合并恶性肿瘤。RS3PE的主要诊断要点包括：手足凹陷性水肿、多发对称性关节炎急性发作、年龄超过60 岁、血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阴性、无放射学关节侵蚀、对中等剂量类固醇治疗反应良好［3］。本例患者PET/CT示对称性关节软组织炎症，血清类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体阴性，有发热、双下肢突发凹陷性水肿伴疼痛的症状，经 15 mg醋酸泼尼松片治疗后发热、水肿消退，RS3PE综合征诊断明确。

RS3PE综合征是一种病因及发病机制仍不清楚的罕见病，有研究认为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶 3 （matrix metalloproteinase 3，MMP-3）、碱性成纤维细胞生长因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF） 在 RS3PE 中发挥关键作用［3］。VEGF是一种促血管生成和血管活性分子，在新生血管的生长中发挥重要作用，其促进滑膜血管生成导致滑膜炎，使血管通透性增加导致皮下水肿。有报道RS3PE患者中发现高水平的VEGF，是类风湿关节炎患者的3倍，经糖皮质激素治疗缓解后患者的 VEGF 水平可降低61%，表明 VEGF 可能在RS3PE综合征中发挥作用［5］。MMP-3是由于炎性细胞因子和氧化应激而从滑膜细胞、软骨细胞和成纤维细胞产生的蛋白酶［6］，MMP-3 水平在 RS3PE 综合征中升高，并在特定治疗后降低［7］。bFGF可通过成纤维细胞生长因子受体发出信号并促进广谱细胞类型的生长和分化，已被证明其在促进血管生成方面发挥关键作用，RS3PE 中血清 bFGF 显著升高表明 bFGF 可能在 RS3PE 的发病机制中发挥重要作用［8］。因此，除了 RS3PE 综合征的特征性症状外，检测VEGF 、MMP-3和bFGF水平可能有助于评估RS3PE综合征的进展。

RS3PE综合征发病率低，无特异性的实验室指标及病理改变，缺少相关的诊治指南，极易漏诊误诊，64.9%的患者在特征性症状出现1个月后才得到诊断［9］，临床上应与风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR）相鉴别［10］：PMR常见于年龄＞50岁的患者，临床表现为颈部、肩胛带和骨盆带肌肉疼痛，且伴有晨僵，伴或不伴发热等，血清学抗核抗体及类风湿因子阴性，血沉大于40 mm/h，对泼尼松治疗反应迅速。RS3PE 综合征和 PMR均发生于老年人，起病急，表现为对称性关节疼痛，血清学阴性，对低剂量糖皮质激素治疗反应良好，很难将其区分开。一项对245例PMR患者的回顾性队列研究报道8%的患者伴有远端肢体凹陷性水肿，这项研究表明所有 RS3PE 患者都符合 PMR 标准［11］，两者可能属于同一实体，RS3PE 综合征是 PMR 的一种独特临床形式，其特征是出现远端的滑膜炎和凹陷性水肿。PMR很少有肢体远端的凹陷性水肿，而RS3PE综合征的患者都存在肢端凹陷性水肿，肢端凹陷性水肿是RS3PE综合征的特征性临床表现。

RS3PE综合征除肢端凹陷性水肿的特征性症状外，其他常见的症状包括疼痛、厌食、疲劳、体重减轻、握力差等，发热是极其少见的症状，仅6.3%病例报道伴有发热［3］。RS3PE综合征所致发热待查患者的特殊性是由于发热和肢端凹陷性水肿临床表现的叠加以及临床医师对其缺乏了解而难以识别，在临床上对发热待查患者合并有双下肢凹陷性水肿时应考虑这种罕见的血清阴性炎症性疾病可能。RS3PE综合征是发热待查的少见原因，有报道风湿性疾病所致发热待查患者中约3.72％由RS3PE所致［12］。

RS3PE综合征合并恶性肿瘤的发生率高达16.31%，常见于泌尿生殖系统恶性肿瘤，其次是血液系统恶性肿瘤、胃肠道恶性肿瘤和肺癌，其被视为恶性肿瘤的早期征兆。RS3PE综合征对中等剂量糖皮质激素反应迅速，是一种类固醇反应性疾病。一般而言，单纯的RS3PE综合征使用糖皮质激素后通常于1周内症状迅速缓解，预后良好，复发率仅为8.76%［3］。对于合并恶性肿瘤的RS3PE综合征往往对糖皮质激素反应不佳，需要更高剂量、更长时间的治疗，复发率为14.8%［3］；手术、放疗、化疗等方法治疗潜在的恶性肿瘤，即使肿瘤没有完全缓解，也会改善RS3PE综合征的症状［13-14］。本例患者行骨髓穿刺及PET/CT未见肿瘤征象，使用激素治疗后症状迅速缓解，因此不考虑肿瘤可能。

综上，RS3PE综合征是一种罕见但易于治疗的炎症性疾病，远端肢体凹陷性水肿是其特征性表现，发热是其少见症状，对于发热合并双下肢水肿的患者排除常见疾病后应考虑这种罕见的炎症性疾病可能。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 钟添长：收集整理临床资料，撰写论文初稿并按编辑部意见进行核修；方子豪：对文章初稿及格式进行修改；文颖燕：核对病例资料，向本例患者进行沟通并取得其知情同意；赖康安：收集资料，修改论文；李家春：诊断治疗本患者，总结病例特点、诊治思路，指导论文写作

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2023-12-12）