基于环氧合酶-2/p53轴防治溃疡性结肠炎异型增生的研究进展

摘要：溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，非特异性、持续的肠道炎症为其主要特征，这种慢性炎症往往会增加罹患结直肠癌等严重并发症的风险。异型增生作为推动癌症发展的后备军，对慢性肠道炎症与结直肠癌的发生发展起到衔接作用。而细胞增殖/凋亡失衡则是异型增生发展的驱动因素。其中，肠黏膜上皮细胞增殖/凋亡异常可能受环氧合酶-2（COX-2）、抑癌基因p53及二者串扰关系的影响，对COX-2/p53轴的合理调控可能是实现肠黏膜增殖/凋亡平衡的关键。本文从肠黏膜上皮增殖/凋亡失衡入手，思考COX-2、p53在UC异型增生发生发展中的影响及其具体作用机制，以期为UC异型增生疾病机制及靶向治疗药物的开发提供参考。

关键词：溃疡性结肠炎；异型增生；环氧合酶-2；p53

中图分类号： R392.12" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0940-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15911

基金项目：国家自然科学基金（81873233）

Progress in Prevention and Treatment of Dysplasia in Ulcerative Colitis Based on Cyclooxygenase-2/p53 Axis

ZHANG Yilin1，YANG Shusen1，LIU Yushan1，YAN Shuguang1，2

1Basic Medical College of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

2Key Laboratory of Prescriptions and Medicines for Gastrointestinal Diseases in Shaanxi Province，Xianyang，Shaanxi 712046，China

Corresponding author：YAN Shuguang" Tel：029-38185122，E-mail：ysg2002.student@sina.com

ABSTRACT：Ulcerative colitis（UC）is a chronic inflammatory bowel disease characterized by non-specific，persistent inflammation in the intestines.This chronic inflammation often increases the risk of serious complications such as colorectal cancer.Dysplasia acts as a driver of cancer development and plays a connecting role in the occurrence and development of chronic intestinal inflammation and colorectal cancer.Cell proliferation/apoptosis imbalance is the driving factor for dysplasia development.The abnormal proliferation/apoptosis of intestinal mucosal epithelial cells may be affected by cyclooxygenase-2（COX-2），tumor suppressor gene p53，or both.Therefore，reasonable regulation of COX-2/p53 axis may be a key to achieving intestinal mucosal proliferation/apoptosis balance.This article discusses the effects and mechanism of COX-2 and p53 in regulating the occurrence and development of dysplasia in UC from the proliferation/apoptosis imbalance of intestinal mucosal epithelial cells，aiming to provide a reference for understanding the mechanism of dysplasia in UC and developing targeted therapeutic drugs.

Key words：ulcerative colitis；dysplasia；cyclooxygenase-2；p53 gene

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：940-948

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种在多病因诱导下，反复发作的自身免疫性疾病。该病总体呈现慢性发展态势，肠道黏膜与黏膜下层作为UC的主要病变部位，随着病情进展可向近端对称、圆周方向和间断地延伸，甚至累及大肠［1］。有证据显示罹患结直肠癌（colorectal cancer，CRC）以及结肠炎相关癌症（colitis-associated cancer，CAC）的风险与UC患病时间呈正相关，风险较普通人群高2～5倍［2-3］。炎症-异型增生-癌是UC向CAC演变中的必经途径［4］。虽然引发UC异型增生的原因错综复杂，但持续的肠道炎症是其主要诱因［5］。慢性炎症会使细胞增殖/凋亡发生失衡，而环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2、p53基因不仅能延长并加重UC的炎症状态，还能诱导肠道异型增生的发生［6-7］。因此，积极防治慢性炎症、抑制细胞异常增殖，可能是针对UC发生异型增生及癌变的潜在治疗靶点。本文就增殖/凋亡失衡作为突破点，阐述肠道异型增生同慢性炎症之间的联系，通过探究COX-2、p53在UC异型增生中的致病机制并思考如何对COX-2/p53轴进行合理调控，以期对UC异型增生的防治进行指导。

1" 慢性炎症破坏肠道屏障功能诱发UC异型增生

炎症作为机体的一种保护机制。在正常情况下，免疫系统通过引发炎症反应防止组织受损。然而，炎症在疾病进展中亦作为一把“双刃剑”，过度的炎症反应会加重组织损伤并影响细胞正常的增殖/凋亡环节，甚至使其向癌变发展。慢性炎症作为UC异型增生的重要推力，究其原因是由于持续的炎症状态使肠道屏障功能发生异常，进而影响肠黏膜上皮正常的增殖/凋亡过程。然而，被破坏的肠道屏障又能加重炎症的发展，表明肠道屏障对炎症-异型增生过程至关重要。

在正常情况下，肠道屏障由机械屏障、化学屏障以及免疫屏障共同组成［8］。对肠道的保护主要通过维持肠上皮细胞紧密连接的方式，防止大分子蛋白质对肠道进行渗透，并且通过激活黏液蛋白形成碱性pH环境，阻碍细菌等微生物入侵肠道上皮细胞，最后由自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞所组成的肠道免疫屏障释放炎症因子从而引发肠道炎症反应，清除病原体［9-10］。当肠道受损时，肠黏膜上皮细胞会产生蛋白质抗炎介质，如分泌性白细胞蛋白酶抑制剂以及促上皮细胞生长的细胞因子进而诱导细胞进行增殖，推动肠黏膜的修复［11］。由此可见，保护-修复作为肠道屏障功能的总体概括，密切影响肠道生理状况。

而保护-修复失衡时，肠黏膜可能面临着持续受损、异常增殖的结果。UC作为炎症性肠病，肠道慢性炎症作为其主要特征，此时肠道内易发生氧化应激及过度的免疫反应［1］。其中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）是肠道氧化应激所形成的代谢产物，过量的ROS以损伤细胞DNA、线粒体、使生物膜脂质过氧化的方式对肠黏膜上皮细胞的构成和肠道屏障产生破坏作用［12］。而UC患者的肠道黏膜也易招致炎症细胞的过度浸润，上调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6等炎症基因表达，破坏肠道屏障生理功能［13-14］。不同于肠道屏障保护-修复的平衡状态，过度的氧化应激也会使肠黏膜细胞反复修复，干扰正常的肠道屏障增殖。结肠黏膜腺体上皮内瘤变作为UC异型增生的关键事件，不仅同肠黏膜上皮细胞调控失衡密切相关，还受肠道内氧化应激水平的影响及氧化酶的调控，当氧化酶缺失或表达下调时，能促进细胞增殖并减少其凋亡［4，15］。表明肠道氧化应激水平和肠黏膜增殖异常对结肠组织异型增生及肿瘤的产生起到推动作用。

由此可见，UC异型增生的发生取决于结肠持续的炎症状态，而因此产生的过度氧化应激及免疫反应则作为破坏肠道屏障保护-修复平衡的重要因素。当肠道屏障功能持续损伤，不仅会导致肠黏膜上皮细胞凋亡/增殖功能异常，还会加重慢性炎症的发生，最终构建利于异型增生发生发展的病理环境。

2" 细胞凋亡/增殖失衡是慢性炎症及异型增生的驱动因素

2.1" 过度凋亡是慢性炎症进展的催化剂

细胞调节性死亡作为维持细胞形态、功能稳态的机制，主要包括细胞凋亡、自噬和坏死。有研究发现坏死性凋亡作为由TNF-α触发的一种受调节的细胞死亡形式，在推动炎症发展方面起到重要作用［16］。在无菌环境下，细胞死亡后会通过释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）的因子诱导炎症发生。不同于凋亡过程中细胞对DAMP分子的严格管控，在炎症初期，坏死性凋亡会大量释放DAMP分子，进而广泛引起机体炎症反应，如在慢性肝炎和慢性阻塞性肺疾病中［17］。此外，通过靶向抑制坏死性凋亡后不仅能减缓UC中肠道炎症，还能减少肠上皮细胞的死亡［18-20］。表明坏死性凋亡参与炎症发展的始末。炎症作为机体的适应性反应，具有维持组织稳态的功能。但当其过表达时，组织稳态及其功能受损得不到有效恢复。此时机体只能下调稳态值进行代偿，而这种病理状态又会加重炎症，从而会反复诱导巨噬细胞释放TNF-α，引发坏死性凋亡的发生。提示炎症-坏死性凋亡能作为加重炎症反应的正反馈环，二者相互影响，成为慢性炎症进展的重要助力。

2.2" 过度增殖是异型增生的温床

当机体组织在有害因素的侵袭下受到损伤，修复则是应对这种状况的重要手段。炎症反应、细胞增殖以及组织重塑构建了组织修复过程［21］。在生理条件下，当组织炎症得到控制，M2型巨噬细胞会分泌转化生长因子、炎症因子、胶原酶和肿瘤坏死因子等，通过刺激成纤维细胞、角质细胞及血管的增殖，从而在损伤初期推动组织愈合［22］。而损伤中期（增殖期）则是以推动上皮细胞增殖重新恢复屏障功能、刺激内皮细胞迁移形成毛细血管、肉芽组织以及对细胞基质进行重建为主要特征。表明确保大量细胞和结缔组织的恢复是增殖期的重要目标。然而，上皮细胞以及纤维结缔组织的过度增生是异型增生发生不可缺少的环节［23-24］。导致增殖失衡的原因有以下几方面：首先，由氧化应激、免疫反应失调及环境因素所引发的慢性炎症会通过损伤DNA或使细胞突变的方式强化其增殖能力。其次，肿瘤微环境通过影响成纤维细胞、内皮细胞，将其修复功能向促癌方向转变［25］。最后，在疾病治疗中，因组织损伤导致细胞的坏死凋亡，通过释放DAMP分子进一步扩大炎症损伤，进而刺激增殖。以上证据表明慢性炎症以及肿瘤微环境对促进增殖失衡至关重要。相较于正常肠道黏膜，肠道腺瘤组织存在着炎症细胞过度浸润的情况，而腺瘤则是UC异型增生中的重要组成部分［26-27］。此外，在慢性炎症或损伤状态下，胃酶细胞通过免疫细胞进行重编程，进而能增强胃黏膜细胞的增殖，助力胃黏膜肠化生的发生［28］。表明慢性炎症能强化增殖失衡与异型增生之间的联系。综上，组织正常的修复过程受到慢性炎症环境的扰乱，进而导致细胞增殖失去平衡，在这种病理状态的持续影响下，则会产生异型增生。

2.3" 凋亡/增殖的平衡是维持UC肠道稳态的关键

在生理情况下，组织稳态是指细胞内部组成部分与外界病理因素（如免疫细胞、炎症因子等）维持的一个平衡状态，当稳态被打破无法恢复时，会导致凋亡、增殖等细胞行为发生改变［29］。在UC中，维持肠道稳态不仅能防止炎症反应的进一步加剧，还能预防潜在的癌症风险［4］。肠上皮细胞作为肠道屏障的重要组成部分，具有自我更新、不断增殖的特性［1］。而持续的炎症会导致肠上皮细胞凋亡/增殖失衡，从而打破肠道稳态。因此，恢复肠上皮细胞的凋亡/增殖平衡对维持肠道稳态至关重要。巨噬细胞作为肠道固有免疫细胞，不仅具有识别和清除死亡细胞的凋亡作用，还具备刺激新生细胞复制与分化的增殖功能，而这种微妙的平衡则是巨噬细胞对肠道稳态的主要贡献。通过对炎症信号通路的抑制或者靶向调节巨噬细胞极化则能有效控制肠道炎症并恢复其组织功能［30］。研究表明当巨噬细胞M2极化被抑制后明显减轻了CRC肠道中肿瘤细胞的增殖能力，而当M1/M2型巨噬细胞比率增加时，肠上皮细胞凋亡增加，加剧了肠道炎症［31-32］。综上，对巨噬细胞极化的合理调控是恢复肠上皮细胞凋亡/增殖平衡的重要手段，并有利于维持肠道稳态。如何对UC状态下肠道细胞的凋亡/增殖平衡进行调控成为亟需解决的问题，而COX-2、p53基因同此联系密切［6-7］。

3" 调控COX-2/p53轴具有平衡增殖/凋亡、治疗UC异型增生的作用

3.1" COX-2、p53在UC异型增生中的作用机制

COX是前列腺素代谢中的一种氧化还原酶，在促血管生成、炎症及癌变方面具有重要意义［33］。COX分为3种亚型：COX-1、COX-2及COX-3［34］。其中，COX-2在正常胃肠道中活性较低，而当炎症及肿瘤发生时COX-2表达水平被不断上调［35］。花生四烯酸是细胞膜的重要组成部分，因炎症而释放的花生四烯酸作为COX的重要底物，能促进生成COX-2［36］。而前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）经由COX-2及PGE2合成酶共同产生，具有促炎、促癌作用。COX-2不仅推动生成PGE2，又与PGE2一起介导炎症反应，表明二者能扩大炎症效应并形成正反馈调节，延长炎症状态。而在促癌方面，PGE2需要同膜受体结合才能发挥其作用。其中，PGE受体分为4种亚型，即EP1、EP2、EP3及EP4。在CAC进程中，抑制EP1、EP2、EP4受体信号通路能有效减少癌前病变的发生［37］。Sonoshita等［38］发现通过推动EP2基因产生纯合子缺失后，减少了小鼠肠道中腺瘤的大小和数量，而这种效应同破坏COX-2基因所产生的效果类似。此外，EP3已被证明能增强腺瘤组织相关血管生成以及推动肠道肿瘤生长，但在CRC过程中EP3的表达却有所下调［39］。表明EP3在促进异型增生以及肿瘤发展中的作用可能是双面性的，提示EP3可能具有争议。COX-2具有调节细胞凋亡的能力。Bcl-2作为重要的原癌基因能够抵抗细胞凋亡，同增殖异常及癌变密切相关。有证据显示Bcl-2同结肠腺瘤及CRC有关，而PGE2在诱导生成Bcl-2、促血管生成趋化因子等方面扰乱了组织上皮的增殖分裂［40-41］。综上，提示COX-2、PGE2能影响细胞增殖/凋亡，进而为肠黏膜上皮恶变提供有利条件，助力肠道异型增生的发生。

人类p53基因作为重要的抑癌基因，根据其功能差异分为野生型（wt-p53）和突变型（mt-p53）。其中wt-p53主要在正常组织内表达，具有控制细胞分裂、凋亡及修复细胞DNA的生理功能［42］。然而，大约50%的癌症中p53会发生突变［43］。不同于wt-p53的守护者角色，mt-p53则作为促进癌症发展的帮凶。许多mt-p53获得了新的致癌活性，而这种活性被称为功能型获得，但这种被赋予的致癌能力并不能简单的等同于wt-p53抑癌失活［44-45］，表明mt-p53能作为癌变的独立诱因推动其发展。关于p53参与到UC炎症-异型增生过程中的机制可能为：首先，炎症反应同细胞凋亡/增殖密切相关。在炎症中核因子-κB（nuclear factor Kappa B，NF-κB）与p53信号通路能相互拮抗，平衡细胞增殖与凋亡［46］。但mt-p53的出现则打破了局面。功能获得型mt-p53能切实增强NF-κB下游靶基因的促炎和促细胞生长能力［47］。而在经由葡聚糖硫酸钠所诱导的UC小鼠肠道组织中发现p53、NF-κB、p65 mRNA水平及炎症因子均高于对照组［48-49］。此外，mt-p53还能通过联合TNF-α从而延长NF-κB的活化时间［50］。以上证据表明mt-p53、NF-κB可能是肠道炎症经久不愈的关键因素，而因此造成的慢性肠道炎症则能影响肠道正常的增殖/凋亡。其次，氧化应激不仅作为炎症的重要推力，还能破坏细胞增殖/凋亡平衡。而ROS则是推动氧化应激的先头兵。研究表明多种促细胞增殖以及生长信号通路与高ROS水平密切相关［51］。而wt-p53能监测ROS，并使其保持一个稳定的阈值水平［52］，提示p53突变、wt-p53功能缺失能通过氧化应激影响增殖。众所周知，COX-2在UC相关结肠腺瘤中过表达，这是由于炎症损伤和ROS共同造成的结果。然而COX-2、ROS的高水平表达则对mt-p53具有诱导作用［53］，表明ROS不仅是联系COX-2与p53之间的一把重要钥匙，还提示其能够推动慢性炎症向异型增生转变。最后，p53能调节免疫细胞影响细胞增殖，巨噬细胞在炎症激活下会发生极化，而M2极化能推动细胞增殖。在CAC中M2型巨噬细胞在肿瘤微环境下具有促瘤作用［54］。He等［55］发现通过活化p53能抑制CAC肠道中M2型巨噬细胞活力。而在p53突变及p53功能缺失的小鼠模型中，巨噬细胞中M2基因表达上升，当通过Nutlin-3（p53下游靶基因MDM2的一种抑制剂）处理后发现p53活化并使M2型巨噬细胞表达下降［56］，表明p53能通过调节巨噬细胞极化影响细胞增殖，对肠道异型增生及癌变具有促进作用。综上，p53通过调控NF-κB信号通路、氧化应激及巨噬细胞极化的方式，在UC进展中对肠道异型增生的发展具有推动作用。

3.2" COX-2/p53串扰与UC异型增生的关系

UC异型增生是正常组织向癌症转变过程中的重要环节，而慢性炎症则是其有力推手。其中，慢性炎症所引发的氧化应激及DNA损伤信号像锁链一样将COX-2、p53串联起来，能在诱导COX-2表达的同时，促进p53的表达。研究表明p53和COX-2之间具有串扰关系，在不同阶段的炎症状态下COX-2/p53轴对组织的影响也各不相同［57］。

炎症初期，在细胞因子及ROS等作用下细胞DNA受损，p53表达水平同细胞DNA损伤程度密切相关，其诱导细胞凋亡的能力也随炎症进展而增强。而NF-κB信号通路作为炎症中心环节能同p53诱导产生COX-2［58-60］。然而，在对细胞内COX-2敲除或抑制后，增强了p53诱导凋亡的能力［61］。COX-2具有抗凋亡作用，其通过调节Bcl-2能减少肠黏膜细胞凋亡。提示在p53介导的炎症进展中，诱导的COX-2可能有利于细胞的存活而不是使其凋亡。在对活跃期UC患者结肠组织检测时发现COX-2呈高水平表达［62］。表明在UC初期p53能通过上调COX-2达到保护炎症组织中受损细胞的作用，而这种保护-增殖回环能阻止炎症初期细胞的过度凋亡。

然而，当初期炎症进展至慢性炎症时，细胞增殖/凋亡逐渐失衡，组织异型增生及癌症同细胞增殖能力、凋亡逃逸增强之间密切相关。此时，因UC而受损的肠黏膜细胞将继续暴露于p53、COX-2的保护-增殖回环中。因此，在肠道异型增生及其早期结肠癌中，wt-p53、COX-2常呈现高水平表达［63-65］。研究表明COX-2能下调p53的转录甚至抵消p53诱导的细胞凋亡［57］，这必然导致受损的肠黏膜上皮细胞增殖凋亡失衡，而这种不受控制的增殖，为组织异型增生及肿瘤提供了温床。此外，肠道异型增生及肿瘤的发生也并不局限于慢性炎症。CRC中COX-2高表达会导致表皮生长因子表达上升，促进细胞异常增殖［66］。而原癌基因c-Myb、TCF-4癌基因与COX-2的表达之间也存在显著相关性［67］，表明在慢性炎症环境中，不仅存在p53/COX-2轴能促进肠黏膜异型增生的发生，独立于wt-p53的促生长信号也能有效激活COX-2，进而与mt-p53一起作为重要推力推进肠上皮的异常增殖。

因此，在慢性炎症阶段削弱COX-2抗凋亡能力、增强p53促凋亡作用可能是防治UC异型增生的一个潜在靶点。在偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠诱导的CRC模型初期，当小鼠结肠组织中COX-2水平下调时，减缓了CRC细胞的增殖［68］。Li等［3］发现在炎症后期通过剂量依赖的方式激活 p53信号通路能促进CRC细胞凋亡。此外，Oh等［69］通过使用组合益生菌协同调控COX-2及p53的表达水平，从而抵御肠道黏膜的异常增殖，降低CAC风险，表明在炎症-异型增生环节中，通过对COX-2、p53表达的合理调控，能重塑细胞正常的增殖/凋亡过程，从而避免异型增生的形成。研究发现塞来昔布同COX-2及p53关系密切，它能阻止花生四烯酸与COX-2活性位点结合，进而抑制PGE2的产生，在预防UC异型增生及CRC方面具有重要作用［70-71］。而持续抑制COX-2表达能下调NF-κB，进一步减缓小鼠慢性肠道炎症的发生［72］。另一方面，塞来昔布还能诱导CRC结肠细胞中p53上调凋亡调控因子并使其表达增加，而p53上调凋亡调控因子作为p53下游靶基因，通过结合Bcl-2样蛋白进而推动p53诱导的细胞凋亡［73］。此外，阿司匹林及美沙拉嗪对COX-2及p53同样具有调控作用［74］。在炎症初期，美沙拉嗪通过下调COX-2的表达水平，有效缓解肠道炎症的同时还能预防异型增生的产生［75］。而阿司匹林也能通过调控COX-2有效防治CRC［76］。另有研究显示，阿司匹林可能对CRC结肠组织中的wt-p53进行乙酰化，进而推动细胞凋亡的发生［77］。表明塞来昔布、阿司匹林及美沙拉嗪等药物不仅能通过减少COX-2生成的方式阻止肠道炎症微环境持续存在，还能增强p53对异常增殖细胞的凋亡水平，进而破坏慢性炎症状态下的保护-增殖回环，阻止肠道黏膜向异型增生转化。研究表明塞来昔布还可通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路阻止结肠癌细胞增殖［78］。综上，通过抑制保护-增殖回环以及异常生长信号级联，能有效遏制肠黏膜异常增殖，并减缓慢性结肠炎向异型增生的转变。

4" 总结与展望

通过系统阐述COX-2、p53与UC异型增生之间的联系，将肠黏膜增殖/凋亡失衡作为防治异型增生的突破点，并从中看到靶向调控COX-2/p53轴抑制UC异型增生的治疗前景。首先，COX-2/PGE2通过加重炎症、阻碍凋亡的方式促进肠黏膜异常增殖。其次，mt-p53通过延长UC肠道炎症时间、提高ROS表达水平、推动M2型巨噬细胞极化的方式为UC异型增生提供有利条件。最后，COX-2/p53轴中的保护-增殖回环及促生长信号作为两条重要途径参与炎症-异型增生过程。慢性炎症常伴随着高氧化应激状态，而高ROS合并铁过载则能推动铁死亡的发展。研究证实肠上皮细胞中的铁死亡事件可能是UC的又一重要诱因［79］。而ROS又同COX-2、p53联系紧密，能否通过靶向调控COX-2/p53轴诱导铁死亡发生的方式、阻止UC异型增生及CAC的发生有待验证。此外，更多关于靶向COX-2/p53轴调控UC异型增生的药物研究有待试验验证。期待在今后的临床试验研究中，将COX-2/p53轴作为突破口，为今后治疗相关疾病提供新的思路与方法。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 张仪霖：论文构思、撰写与修改；杨树森、刘禹杉：论文修改；闫曙光：论文指导与审阅

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2023-11-01）