遗传性血管性水肿发病机制的研究进展

摘要：遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的、不可预测的、以反复发作的皮肤和黏膜下水肿为特征的常染色体显性遗传病。近年来，HAE相关病理生理和发病机制不断被更新与阐明，HAE致病变异除了涉及编码补体1酯酶抑制剂基因外，在凝血因子Ⅻ基因、纤维蛋白溶解酶原基因、血管生成素-1基因、激肽原基因、硫酸乙酰肝素3-O-磺基转移酶6基因、肌纤维蛋白基因中发现了新的致病性变异，而且发现不同的致病变异导致水肿的机制也不同。此外，仍有部分患者的致病基因不明。本文对HAE的分类、流行病学、病理生理及发病机制进行更新与总结，旨在为HAE进一步的基础研究、临床诊断和药物开发提供思路。

关键词：遗传性血管性水肿；发病机制；C1酯酶抑制物；SERPING1基因；缓激肽

中图分类号： R596.2" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）06-0924-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15915

基金项目：北京协和医院中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-090）、中国医学科学院临床与转化医学研究专项（2022-I2M-Camp;T-B-004）、国家自然科学基金（82271815）和北京市自然科学基金-海淀原始创新联合基金（L222082）

Advances in the Pathogenesis of Hereditary Angioedema

CUI Xiangyi，ZHI Yuxiang

Department of Allergy，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHI Yuxiang" Tel：010-69151601，E-mail：yuxiang_zhi@126.com

ABSTRACT：Hereditary angioedema （HAE） is a rare，unpredictable，autosomal dominant disorder characterized by recurrent swelling in subcutaneous and submucosal tissue.In recent years，the pathophysiology and pathogenesis of HAE have been continuously studied and elucidated.In addition to the genes encoding complement 1 esterase inhibitors，new pathogenic variants have been identified in the genes encoding coagulation factor Ⅻ，plasminogen，angiopoietin-1，kininogen，heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6，and myoferlin in HAE.Moreover，different pathogenic variants have different mechanisms in causing HAE.In addition，the pathogenic genes of some patients remain unknown.This review summarizes the recent progress in the classification，epidemiology，pathophysiology，and pathogenesis of HAE，aiming to provide ideas for further fundamental research，clinical diagnosis，and drug development of HAE.

Key words：hereditary angioedema；pathogenesis；C1 esterase inhibitor；SERPING1 gene；bradykinin

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：924-931

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种常染色体显性遗传病，临床罕见且危及生命，表现为反复发作的、不可预测的皮肤和黏膜下水肿［1］。水肿呈非对称性、非凹陷性、非瘙痒性，最常见的症状是颜面部、四肢的水肿和胃肠道的肿胀和疼痛，若出现喉头水肿，可因不及时与不恰当的治疗而导致患者窒息死亡［2］。大多数HAE患者是由于编码补体1酯酶抑制剂（C1-inhibitor，C1-INH）的SERPING1基因突变，导致C1-INH缺乏和/或功能障碍，称为C1-INH缺乏型（hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency，HAE-C1-INH），极少数的HAE患者是由于其他的基因突变导致，其C1-INH数量和功能均正常，且无SERPING1基因突变，称为非C1-INH缺乏型（HAE with normal C1-inhibitor，HAE-nC1-INH）［3］。目前，HAE的患病率为1∶50 000～1∶100 000，而我国的HAE流行情况仍不清楚。

1882年，Quincke［4］系统地描述了血管性水肿的特征，1888年，现代医学之父Osler［5］进一步描述了该疾病，同时证实了HAE的遗传性并对其命名。1963年，Donaldson等［6］发现C1-INH的缺乏会导致HAE的发生，该报道为HAE的C1-INH替代疗法奠定了理论依据。1965年，Rosen等［7］发现并定义了HAE 2型，即C1-INH浓度正常或增高，但功能降低的HAE类型。此后，Frank等［8］提出遗传性和获得性血管性水肿不是由组胺介导，应与荨麻疹相关的过敏性血管性水肿区分。Rosen等［9］对HAE 1型和HAE 2型在临床上难以区分的证据进行了报道。在20世纪90年代末，Nussberger等［10］证明缓激肽是导致HAE水肿的主要介质。2000年，2项研究首次报道了C1-INH水平和功能均正常的HAE，即HAE-nC1-INH［11-12］。

HAE是一种威胁生命的罕见病，近年来，HAE的相关研究取得了飞速的进展。本文主要综述HAE在分类及流行病学、病理生理学及发病机制的最新研究进展，旨在深入提高对HAE的认识，为HAE进一步的基础研究、临床诊断和药物开发提供思路。

1" 分类和流行病学

世界过敏组织与欧洲过敏与临床免疫学学会在2021年更新的HAE管理指南中提出，HAE的发生与编码C1-INH的SERPING1基因突变或其他机制有关，因此，可将HAE分为HAE-C1-INH和HAE-nC1-INH［13］。HAE-C1-INH作为最常见的HAE类型，是由于SERPING1基因突变导致C1-INH的浓度和/或功能缺陷［14］。HAE-C1-INH可分为HAE 1型和HAE 2型，HAE 1型是由于C1-INH缺乏，导致C1-INH浓度和功能均降低，国际上报道约占85%；HAE 2型是由于C1-INH功能缺陷，导致C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15%［15］。1项针对我国HAE患者的研究结果显示，HAE 1型患者和HAE 2型患者的比例分别为98.73%和1.27%，HAE 1型的患者远多于HAE 2型［13］。HAE-nC1-INH作为一种C1-INH数量和功能水平均正常的罕见类型，可根据其所发生的突变基因进行分类：（1）编码凝血因子Ⅻ（factor Ⅻ，FⅫ）基因突变所致的HAE（HAE-FⅫ）；（2）编码纤维蛋白溶解酶原（plasminogen，PLG）基因突变所致的HAE（HAE-PLG）；（3）编码激肽原1（kininogen-1，KNG1）基因突变所致的HAE（HAE-KNG1）；（4）编码血管生成素-1（angiopoietin-1，ANGPT1）基因突变所致的HAE（HAE-ANGPT1）；（5）编码硫酸乙酰肝素3-O-磺基转移酶6（heparan sulfate-3-O-sulfotransferase 6，HS3ST6）基因突变所致的HAE（HAE-HS3ST6）；（6）编码Myoferlin（Myoferlin，MYOF）蛋白的基因突变所致的HAE（HAE-MYOF）；（7）因未知突变所致的HAE（HAE with unknown mutations，HAE-UNK）［16］，其发病机制有待研究［17］。

在已发表的HAE相关文献中，经常将1∶50 000～1∶100 000作为HAE的患病率，实际上，该数据的来源尚不明确，报道主要来自西方国家，是否适用于HAE的全球总体患病率仍有待进一步验证［17］。1项针对欧洲6个国家HAE-C1-INH流行病学的研究显示，HAE-C1-INH的患病率约为1.5∶100 000［18］。目前我国尚缺乏HAE的流行数据。

2" 病理生理学和发病机制

2.1" HAE-C1-INH

HAE-C1-INH是由位于11号染色体（11q12-q13.1）上的SERPING1基因突变引起［17］。SERPING1基因编码C1-INH，C1-INH属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，具有高度保守的丝氨酸蛋白酶结构域，在调节凝血级联系统、血浆接触系统、纤维蛋白溶解系统和补体系统中发挥着重要作用［19］（图1）。C1-INH是各种补体系统蛋白酶和接触系统蛋白酶的主要抑制剂，也是纤溶酶的次要抑制剂［20-21］。目前，已知有超过700种不同的SERPING1基因变异，其中，HAE 1型多发生错义、无义、剪切突变以及较小的缺失、插入、重复等，HAE 2型通常在反应中心环出现错义突变，如反应性位点Arg466［22-23］。

血液中缓激肽水平的升高是HAE-C1-INH患者出现水肿等临床表现的关键性原因［4］。缓激肽作为一种低分子9肽，与血浆接触系统和补体系统关系密切，血浆

接触系统包括FⅫ、血浆激肽释放酶原（pre-kallikrein，PK）和高相对分子质量激肽原（high molecular weight kininogen，HK）等［24］。在血浆接触系统中，FⅫ可通过与负电荷表面接触，激活为具有活性的FⅫ （activated FⅫ，FⅫa），FⅫa进一步激活PK为活性血浆激肽释放酶（plasma kallikrein，PKa），HK在PKa的作用下裂解为缓激肽，缓激肽通过与缓激肽B2受体（bradykinin receptor B2，B2R）结合使血管舒张，血管通透性增加［25］。另外，PKa能够直接将PLG转化为纤溶酶，或在尿激酶型纤溶酶原激活剂的作用下间接进行，而纤溶酶和PKa能够反过来作用FⅫ使其活化为FⅫa，从而产生一个自动激活回路［26］。在正常情况下，一些激肽酶会迅速代谢缓激肽，如激肽酶Ⅱ、氨肽酶P、羧肽酶M和N等［27］。而HAE-C1-INH的SERPING1基因突变会导致C1-INH水平下降或功能异常，进而使血浆接触系统的激活不受控制，导致缓激肽的过量产生，缓激肽与G蛋白偶联受体家族成员的B2R结合后，通过下游信号传导引起血管内皮钙黏蛋白分子磷酸化，使其内化和降解，进而引起肌动蛋白细胞骨架收缩，内皮细胞之间的孔径增加，从而导致血管渗漏，出现血管性水肿等临床症状［28-29］。另外，有研究推测缓激肽B1受体（bradykinin receptor B1，B1R）也可能参与疾病的发生，并导致血管性水肿，尽管B1R在正常组织中几乎不表达，但炎症刺激以及B2R的参与可以诱导其表达增加［24］。另外，与快速脱敏的B2R不同，B1R与激动剂结合后会出现缓慢且部分脱敏，这恰好能够对应HAE-C1-INH患者水肿发作的持续时间较长的特点［30］。

有研究显示C1-INH控制血浆接触系统的临界功能阈值约为40%，而大多数HAE-C1-INH患者属于杂合变异，即使有1个等位基因正常，这些患者的C1-INH活性也只是正常水平的5%～30%而并非50%［31-32］。目前认为出现这种差异的原因有2种：（1）C1-INH与靶蛋白酶（如C1s）形成复合物而被持续消耗，C1-INH裂解为无活性的相对分子质量为94 000形式，导致C1-INH活性低于50%；（2）一些错义突变下的异常C1-INH蛋白在细胞的内质网中形成聚合物，能够包埋正常的C1-INH并部分抑制其分泌，从而使正常的C1-INH的分泌减少［33-34］。

在补体系统中，C1-INH缺乏/缺陷导致补体经典激活途径不受控制的过度激活，C1复合物激活后裂解大量的C4和C2，使C4b和C2b生成增加，C4水平下降［35］。因此，C4水平的高低对HAE-C1-INH的诊断具有重要价值。有报道在HAE-C1-INH中出现凝血途径的异常激活现象［36］。Grover等［37］研究显示，血浆中的C1-INH缺乏会促进人血浆中凝血酶的生成，并促进小鼠静脉血栓的生长。但基于临床上HAE患者很少发生血栓形成事件，C1-INH缺乏/缺陷显著增加人类静脉血栓栓塞风险的观点还需更多的研究进一步验证［38］。

2.2" HAE-nC1-INH

除了作为未知类别的HAE-UNK，现已发现HAE-nC1-INH类型有HAE-FⅫ、HAE-PLG、HAE-KNG1、HAE-ANGPT1、HAE-HS3ST6和HAE-MYOF，而HAE-nC1-INH的机制尚未完全阐明，但目前认为缓激肽在大多数类型的HAE-nC1-INH中发挥重要作用［39-40］。

2.2.1" HAE-FⅫ

HAE-FⅫ是HAE-nC1-INH中最常见的类型，为常染色体显性遗传，具有不完全外显性［41］。HAE-FⅫ常见于女性（男性∶女性=1∶10），尤其易在怀孕患者或服用激素类避孕药的情况下引发和/或加剧症状，研究显示其与雌激素水平的升高密切相关［42］。在FⅫ基因中有4种致病性突变，均位于与Arg372-Val373键相邻的位点上，这些区域与FⅫ的激活过程相关且高度糖基化［43］。其中以p.Thr328Lys突变最为常见，其余3个突变体较为罕见［44］。功能获得性突变p.Thr328Lys可使FⅫ的酶解活性增加，但不改变FⅫ抗原水平［45］。通过鉴定不同种族HAE-nC1-INH患者的等位基因，发现FⅫ变异可能存在种族差异［46-47］。目前认为由p.Thr328Lys和p.Thr328Arg变异引起的HAE-FⅫ的分子机制为：凝血酶、FⅪa和纤溶酶在Lys/Arg328处裂解FⅫ突变体，进而产生短的、具有重链的低相对分子质量酶原δFⅫ，δFⅫ能够将PK激活为PKa，且其效率比全长的FⅫ高（催化效率高15倍），尽管PKa和δFⅫ均受到C1-INH的抑制，PKa和δFⅫ之间加速的相互激活一定程度超过了C1-INH的调节功能，导致缓激肽的大量产生［48］。另外，FⅫ p.Thr309Lys突变不仅会导致体内和体外血浆接触系统的激活阈值降低，还会产生新的纤溶酶切割位点，从而出现潜在的接触系统激活途径［49-50］。

2.2.2" HAE-PLG

1971年，Kaplan等［51］描述了纤维蛋白溶解和激肽生成之间的关系。2018年，Bork等［52］和Dewald［53］报道了2例HAE-nC1-INH患者PLG基因的错义突变位点p.Lys311Glu（若从信号肽上的起始蛋氨酸计数，则为p.Lys330Glu）。目前，已在三大洲30多个家庭的150多个个体中发现了PLG-Glu311，其分布广泛［3，54］。该变异为常染色体显性遗传，多见于女性（男性∶女性=1∶3）［43］。

PLG共有5个三环状结构区，kringle 3区是PLG的5个三环状结构区中唯一缺少Asp-X-Asp/Glu基序的，而p.Lys311Glu突变体即位于三环状结构 3区中，该突变改变了野生型蛋白的结构，但其功能尚不清楚［55］。正是Lys311破坏了原本完整的AspX-Asp/Glu基序（Asp-X-Lys），使p.Lys311Glu突变体在三环状结构3区中产生1个新的赖氨酸/精氨酸结合位点（Asp-X-Glu）［56］。研究人员推测，PLG/PLGlu311通过这些基序能够更有效地与HK和低相对分子质量激肽原（low molecular weight kininogen，LK）直接相互作用，从而使缓激肽的产生增加。

PLG-Glu311携带者常出现头颈部的水肿，如舌水肿、面部水肿和喉水肿。大约80%的有症状的PLG-Glu311患者会出现舌水肿，且通常为其唯一的临床症状，而边缘红斑作为前驱症状较为少见［39，57］。抑制缓激肽降解的血管紧张素转换酶抑制剂也可能引发患者舌水肿［58］。有研究表明使用赖氨酸类似物氨甲环酸成功治疗血管紧张素转换酶抑制剂诱导的血管性水肿患者，提示局部纤溶酶可能介导缓激肽的产生［59］。体外研究显示，赖氨酸类似物ε-氨基己酸能够抑制纤溶酶-Glu311产生缓激肽［58］。

2.2.3" HAE-ANGPT1

2018年，Bafunno等［60］在1个意大利家庭中发现编码ANGPT1的基因中存在突变位点c.807Ggt;T（p.Ala119Ser）。ANGPT1是酪氨酸激酶受体-2（tyrosine kinase receptor-2，TIE2）的配体，而TIE2在血管内皮细胞和造血细胞亚群中表达［61］。ANGPT1-TIE2信号通路能够抑制包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和缓激肽等多种血管通透性因子，并有助于调节血管内皮细胞的屏障功能［62］。Ala119Ser突变会导致血浆中ANGPT1的数量减少，阻碍ANGPT1多聚体的组装，由于单倍体不足，导致与TIE2的结合减少［60，63］。此外，有研究显示p.Ala119Ser突变患者的ANGPT1/ANGPT2比值降低，ANGPT2蛋白通过拮抗ANGPT1蛋白导致血管通透性增强［64］。另外，HAE-ANGPT1的病理机制并未发现其与缓激肽的产生增加有关，而认为与细胞内信号转导的改变有关［56］。

2.2.4" HAE-KNG1

KNG1中的c.1136T A（p.Met379Lys）突变为常染色体显性遗传。KNG1通过选择性剪接产生HK和LK。该突变位于HK和LK中。PKa在位点Lys380-Arg381和位点Arg389-Ser390处特异性切割HK，释放出9个氨基酸的缓激肽。组织激肽释放酶在位点Met379-Lys380和位点Arg389-Ser390D处切割LK，释放出10个氨基酸的Lys-缓激肽［65］。由于致病突变p.Met379Lys位于N端切割位点附近，因此，可能会影响缓激肽和/或Lys-缓激肽的产生［66］。

2.2.5" HAE-MYOF

2020年，有研究报道了1个意大利家庭中的MYOF p.Arg217Ser变异体［61］。MYOF编码一种相对分子质量230 000的 Ⅱ 型整合膜蛋白，该蛋白位于内皮细胞的质膜上，能够通过抑制血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR2）的泛素化和降解调节VEGF的信号传导［67］。p.Arg217Ser突变位于C2B结构域中，推测若该突变导致MYOF功能丧失，将引起VEGFR2的表达降低，若该突变导致MYOF功能获得，将改善其在质膜上的定位并激活VEGF信号传导，导致血管通透性增强［3］。有研究显示，myoferlin-Ser217在质膜上比野生型能够表达更多的VEGFR2，推测MYOF p.Arg217Ser是功能获得性突变，可将VEGFR2转运至质膜［47］。另外，在HAE-MYOF的病理机制研究中并未发现缓激肽的产生增加，推测可能与细胞内的信号转导的改变有关［56］。

2.2.6" HAE-HS3ST6

有报道在1个家族的4例HAE-nC1-INH患者中发现HS3ST6的p.Thr144Ser变异体，为常染色体显性遗传，且所有患者均为女性，发病年龄为1～20岁［68］。人体中表达的7种HS3ST能够调节许多生物过程，但在底物特异性和组织表达方面存在差异［69］。HS3STs将硫酸基团转移到葡糖胺的C3位置，形成3-O-硫酸乙酰肝素，而多配体蛋白聚糖-2是一种能够与硫酸乙酰肝素结合的跨膜蛋白，可在内皮细胞表面表达。HK能够与多配体蛋白聚糖-2上的硫酸乙酰肝素结合形成复合物，并通过内吞作用进入到细胞中。p.Thr144Ser突变存在于硫酸磺基转移酶结构域中，可能导致硫酸乙酰肝素生物合成不完全，进而可能阻碍HK与多配体蛋白聚糖-2上的硫酸乙酰肝素结合，HK更易与内皮细胞上的球状C1q受体结合，导致FⅫ和PK的相互激活，并促进缓激肽的产生增加［70］。

3" 总结

通过对HAE的病理生理和发病机制进行研究与探索，使我们对HAE的了解也更加全面、深入，同时也迅速推动了HAE的药物开发及有效的治疗策略。目前认为HAE的发生主要由于血浆接触系统不受控的激活导致缓激肽过量产生，进而引发血管水肿。随着生物信息学和计算机技术的飞速发展，陆续发现了新的致病突变，进而促进了 HAE发病机制的研究和分类的更新。然而，目前许多致病突变的确切发病机制尚不十分清楚，与血浆接触系统之间的关系亦不明晰，仍需要进一步积极研究，为HAE的诊断和治疗提供理论基础。

利益冲突" 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明" 崔相宜：负责文章的结构设计、撰写和核修，除负责本人的研究贡献外，同意对研究工作各方面的诚信问题负责；支玉香：负责文章的构思、设计、修订、审阅和定稿，除负责本人的研究贡献外，同意对研究工作各方面的诚信问题负责

参" 考" 文" 献

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（收稿日期：2023-11-06）