妊娠期糖尿病患者孕晚期血清CXCL12、GAS6水平与胎儿生长受限的关系

凌剑梅，单委，王娟，马勤宜

南通市妇幼保健院产科，江苏南通 226001

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常见并发症，其持续高血糖状态可对孕妇及胎儿生长发育造成诸多不良影响，增加不良妊娠结局的风险［1］。胎儿生长受限（FGR）是GDM 常见并发症之一，不仅严重影响胎儿正常生长发育，还会增加胎儿死亡风险［2］。及时发现FGR 对促进早期诊治和适时终止妊娠至关重要。研究表明，FGR 病因涉及母体、胎盘和胎儿，其中胎盘功能障碍是FGR 发生最重要的病因［3］。C-X-C 基序趋化因子配体12（CXCL12）能结合C-X-C 基序趋化因子受体（CXCR）4/7，调节胎盘滋养层细胞增殖、分化、迁移、侵袭和血管生成等行为，在维持胎盘功能中发挥重要作用［4］。生长停滞特异性蛋白6（GAS6）是一种可溶性糖蛋白，能够通过调控下游信号通路影响胎盘炎症反应、氧化应激等过程［5］。本研究拟探讨GDM 患者孕晚期血清CXCL12、GAS6 水平与FGR 的关系，旨在为临床诊治提供更多思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年12月本院收治的孕晚期GDM 孕妇143 例为GDM 组，年龄21～35（29.62 ± 3.15）岁，体 质 量 指 数23.59～36.06（28.91 ± 2.37）kg/m2，孕周28～40 周。纳入标准：符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》［6］GDM 诊断标准；单胎妊娠；孕晚期（孕周28～40 周）；产检资料完整，配合研究。排除标准：合并阴道炎、盆腔炎等生殖系统感染；合并妊娠期高血压等妊娠期其他合并症；妊娠前糖尿病；合并造血、免疫系统损害，心肝肾等重要脏器严重功能损害，恶性肿瘤；近3个月内急慢性感染或使用免疫抑制剂。同期另选取46名健康孕晚期孕妇为对照组，年龄21～35（29.91 ± 3.33）岁，体质量指数24.84～33.51（28.87 ± 1.97）kg/m2，孕周28～40 周。两组以上临床资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究孕妇及家属知情并签署同意书，经医院伦理委员会批准。

1.2 血清CXCL12、GAS6检测 采集研究对象入院次日晨或体检当日空腹外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心20 min（半径10 cm），分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清CXCL12、GAS6，检测试剂盒分别购自上海烜雅生物科技有限公司、武汉华美生物工程有限公司。

1.3 资料收集 收集GDM孕妇病历资料，内容包括年龄、体质量指数、孕周、孕次、产次、空腹血糖、餐后2 h 血糖、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMAIR）［6］、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。

1.4 FGR 诊断标准 参考《胎儿生长受限专家共识（2019 版）》［3］，超声估测胎儿体质量或腹围＜相应胎龄应有体质量或腹围第10 百分位数诊断为FGR。根据是否发生FGR 将GDM 孕妇分为FGR 组42 例、非FGR组101例。

1.5 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较采用U检验。采用多因素Logistic 回归分析孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的影响因素；用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CXCL12、GAS6 对孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的预测价值，曲线下面积比较采用DeLong 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDM 组与对照组血清CXCL12、GAS6 水平比较 GDM 组血清CXCL12水平低于对照组，GAS6水平高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CXCL12、GAS6水平比较（pg/mL，± s）

表1 两组血清CXCL12、GAS6水平比较（pg/mL，± s）

组别GDM组对照组P n 143 46 CXCL12 2 232.89 ± 191.80 2 571.34 ± 71.65＜0.05 GAS6 13.08 ± 2.18 8.09 ± 2.38＜0.05

2.2 孕晚期GDM孕妇发生FGR的影响因素

2.2.1 单因素分析结果 FGR 组HOMA-IR、GAS6水平高于非FGR 组，CXCL12 水平低于非FGR 组（P均＜0.05），两组其他指标比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 孕晚期GDM孕妇发生FGR的单因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回归分析结果 以HOMAIR、CXCL12、GAS6为自变量，FGR（是/否=1/0）为因变量。多因素Logistic 回归分析显示，HOMA-IR、GAS6升高为孕晚期GDM孕妇发生FGR的独立危险因素，CXCL12 升高为独立保护因素（P均＜0.05）。见表3。

表3 孕晚期GDM孕妇发生FGR的多因素Logistic回归分析

2.3 血清CXCL12、GAS6 水平对孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的预测价值 ROC 曲线分析显示，血清CXCL12、GAS6、二者联合预测孕晚期GDM孕妇发生FGR 的曲线下面积分别为0.783、0.784、0.869。二者联合预测孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的曲线下面积与二者单独预测的曲线下面积比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

表4 血清CXCL12、GAS6对孕晚期GDM孕妇发生FGR的预测价值

3 讨论

CXCL12是C-X-C趋化因子家族一员，又称基质细胞衍生因子1、B 细胞刺激因子，在胎盘组织和细胞中广泛表达，能特异性结合CXCR4/7 的N 端启动下游信号通路形成CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 轴，在免疫炎症、血管生成和细胞增殖、分化等过程中发挥重要作用［4］。使用CXCL12 处理滋养层细胞能激活CXCL12/CXCR4，增加血管内皮生长因子、胎盘生长因子等血管生长因子分泌，促进胎盘血管生成［8］。CXCL12/CXCR4和CXCL12/CXCR7能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、Ras 同源基因-Rho 相关螺旋卷曲蛋白激酶信号通路，促进滋养层细胞的迁移和侵袭［9］。敲低CXCL12 可导致胎盘血管生成减少和滋养层细胞活力降低［10］。滋养层细胞是胎盘重要组织部分，也是母-胎之间物质交换的主体［11］。上述研究表明，CXCL12 对维持胎盘功能至关重要。本研究结果显示，孕晚期GDM 孕妇血清CXCL12 水平降低，CXCL12 水平升高是FGR 的独立保护因素，说明血清CXCL12 水平降低会增加孕晚期GDM 孕妇发生FGR 风险。分析原因可能是CXCL12 下调会抑制CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 轴形成，阻碍胎盘血管生成和降低滋养层细胞活力，导致胎盘功能障碍，损伤母体与胎儿物质交换，增加FGR风险［12］。

GAS6是跨膜酪氨酸激酶受体家族的配体，能与Tyro3-AXL-MerTK（TAM）受体结合激活受体酪氨酸激酶，通过下游信号转导途径参与调节炎症反应、氧化应激、纤维化、凝血等过程［13］。下调GAS6/TAM表达能抑制滋养层细胞Toll样受体4和NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 激活，抑制滋养层细胞炎症反应［14］。上调GAS6/AXL表达能增强子痫前期大鼠胎盘氧化应激，并抑制滋养层细胞侵袭、促进其凋亡［15］。包春燕等［16］临床研究报道，子痫前期胎盘组织中GAS6 高表达与炎症反应和氧化应激增强有关。上述研究表明，GAS6能通过炎症反应和氧化应激调控胎盘功能。本研究结果显示，孕晚期GDM 孕妇血清GAS6 水平升高，是FGR 的独立危险因素，表明血清GAS6水平升高会增加孕晚期GDM孕妇发生FGR 风险。分析原因可能是GAS6 升高能结合TAM增强胎盘炎症反应和氧化应激，损伤胎盘功能，从而增加FGR 发生风险。同时GAS6 还能增强血小板聚集而促进血液高凝［17］。血液高凝能降低胎盘血流量，阻碍母体与胎儿间物质交换，引起FGR［18］。因此推测GAS6 升高还可能通过促进血液高凝，增加孕晚期GDM 孕妇发生FGR 风险。最近张奕梅等［19］研究也显示，血清和胎盘组织中GAS6 水平升高与FGR孕妇胎盘血流量降低有关。

本研究结果还显示，HOMA-IR 升高也会增加孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的风险，分析原因可能是HOMA-IR 升高直接反映GDM 孕妇病情加重，加剧高血糖对胎盘功能的损害，增加FGR 风险。本研究ROC 曲线分析显示，血清CXCL12、GAS6 及二者联合预测孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的曲线下面积分别为0.783、0.784、0.869，且二者联合预测的曲线下面积高于单独预测。说明血清CXCL12、GAS6 可能成为孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的辅助预测指标，且联合检测能提升预测效能。

综上所述，血清CXCL12水平降低和GAS6水平升高与孕晚期GDM孕妇发生FGR相关，血清CXCL12、GAS6 预测孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的价值较高，可能成为孕晚期GDM 孕妇发生FGR 的辅助预测指标。但本研究结果还有待多中心研究验证。