ApoE基因分型对阿托伐他汀钙片辅助钻孔引流治疗慢性硬膜下血肿疗效的影响

乔木，孙帆，罗宽

武汉市普仁医院神经外科，武汉 430080

慢性硬膜下血肿作为颅内血肿的一种特殊类型，其出血的来源和发病机制尚未完全清楚，好发于老年人，多有轻微的头部外伤史，此类血肿多有厚薄不一的包膜，因其病程较长故易漏诊误诊，但经手术治疗后多可获得满意效果［1］。慢性硬膜下血肿的治疗手段主要分为保守治疗和手术治疗。手术治疗以硬脑膜下钻孔引流术为主，该手术具有创伤小、恢复快等优点［2］。但是钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿的术后复发率较高，同时易发生硬膜下积液、颅内积气等并发症［3］。而无论选择保守治疗还是手术治疗，阿托伐他汀钙片已经被广泛应用于慢性硬膜下血肿的临床治疗［4］。阿托伐他汀钙片是一种羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶选择性抑制剂，此前作为一种降血脂药物，近来研究发现其还可促进慢性硬膜下血肿包膜处的血管成熟、抑制炎症反应、加快神经功能的修复［5］。而且，包膜处成熟的血管可减少血肿的渗漏，防止血肿进展，同时成熟的血管还可以加快硬膜下血肿的吸收，从而促进患者康复［6］。有研究表明，阿托伐他汀钙片的疗效具有很明显的个体差异，部分患者服用阿托伐他汀钙片后无法达到预期的临床疗效，甚至少部分患者服药后会出现严重的不良反应，而载脂蛋白E（ApoE）基因分型的多态性会影响他汀类药物的疗效［7］。所以本研究探讨ApoE 基因分型对阿托伐他汀钙片辅助治疗钻孔引流术后慢性硬膜下血肿疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院2019 年9 月—2022 年9月收治的慢性硬膜下血肿手术患者70 例。纳入标准：经头颅CT 或MRI 检查确诊为慢性硬膜下血肿；首次发病；年龄＞18岁，且＜85岁；符合钻孔引流手术指征，并行钻孔引流术；完善他汀类药物基因检测。排除标准：有先天性或获得性凝血功能障碍；合并严重的心肝肾等疾病；采用保守治疗或除钻孔引流外的其他手术方式治疗；头颅CT检查显示血肿为混杂密度；有使用阿托伐他汀钙片的禁忌证。本研究为回顾性研究，不涉及医学伦理学。

1.2 ApoE 基因分型检测及分组 采集患者清晨空腹静脉血2 mL；提取试剂盒内通用样本稀释液（西安天隆科技有限公司），2 000 r/min 离心5 s，离心半径20 cm，备用；将全血标本上下颠倒混匀10 次；取混匀的全血标本10 μL加入稀释液中，漩涡混匀5 s；移液枪取2 μL稀释样本置于试剂盒试管内，37 ℃温浴3 min，6 000 r/min 离心40 s，离心半径20 cm；将试管放置在Fascan 48E多通道荧光定量分析仪上进行测序。ApoE 可形成3 种单倍型，分别为ApoE2（388T-526T）、ApoE3（388T-526C）、ApoE4（388C-526 C）。ApoE 基因第4 外显子，388 位的T 碱基突变为C 时，会影响ApoE 蛋白合成的表达，从而影响其与他汀类药物结合，因此ApoE2、ApoE3 型为敏感基因型，ApoE4 型为非敏感基因型［8］。将患者分为敏感组50例、非敏感组20例［9］。

1.3 治疗方法 患者均行钻孔引流手术。术前行头颅CT检查定位血肿；钻孔位置选择血肿厚度最大的层面，避开大血管及功能区的体表投影；全身麻醉，以钻孔点为中心做长约3 cm 的纵行切口，全层切开头皮，使用头皮撑开器撑开切口，暴露颅骨，双极电凝止血；用颅骨磨钻钻孔，骨蜡止血，双极电凝灼烧硬脑膜并止血，“十”字挑开硬脑膜；见大量暗红色血性液体流出后，经钻孔处置入12号硅胶引流管于血肿腔内，使用生理盐水多次、多方向冲洗血肿腔，直至冲洗液较清亮；骨孔填压明胶海绵，缝合骨膜，分层缝合切口，固定引流管，接引流袋，手术结束。术后2～3 d 无明显引流液时拔除引流管。所有患者于术后当天开始予阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药有限公司）20 mg，每晚21：00 口服，连续服药45 d后复查头颅CT。

1.4 观察指标 ①统计并对比两组临床资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、血压等。②记录手术相关指标，于术后第45 天复查头部CT，用United-Imaging Intelligence 系统智能计算残余血肿量、硬膜下积液量、是否有颅内积气、是否复发（血肿量较拔除引流管时增多为复发）、症状消失时间等情况。③临床相关评分：分别于两组治疗前（入院当天）、治疗后（服药45 d）进行评分。Karnofsky 功能状态（KPS）评分：对患者生活自理能力进行评价，分值越高自理能力越强［10］；日常生活活动能力量表（ADL）评分：对患者穿衣、进食、洗澡、如厕、上下楼梯等进行评价，分值越高自理能力日常生活活动能力越强［11］；中国卒中量表（CSS）评分：对患者意识水平、眼球活动、面瘫水平、语言、肌力、步行能力进行评价，分值越高神经功能缺损程度越重［12］。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 敏感组男27 例、女23例，年龄（67.00 ± 8.74）岁，吸烟13 例，饮酒16 例，收缩压（152.23 ± 19.63）mmHg、舒张压（75.90 ±4.42）mmHg；非敏感组男10例、女10例，年龄（63.77± 10.04）岁，吸烟5 例，饮酒6 例，收缩压（142.15 ±20.50）mmHg、舒张压（75.26 ± 6.27）mmHg。两组以上临床资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 两组手术相关指标比较 敏感组颅内积气16例，复发8 例，残余血肿量（6.52 ± 2.03）mL，硬膜下积液量（7.78 ± 3.67）mL，症状消失时间（15.05 ±2.30）d；非敏感组颅内积气10 例，复发8 例，残余血肿量（8.95 ± 2.44）mL，硬膜下积液量（11.20 ±6.95）mL，症状消失时间（21.45 ± 3.05）d。敏感组残余血肿量、硬膜下积液量、症状消失时间、复发率与非敏感组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），两组颅内积气发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组治疗前后KPS、ADL、CSS评分比较 治疗前两组KPS、ADL、CSS 评分比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗后，两组KPS、ADL 评分较治疗前升高，CSS 评分较治疗前降低（P均＜0.05）；且敏感组KPS、ADL 评分高于非敏感组，CSS 评分低于非敏感组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后KPS、ADL、CSS评分比较（分，± s）

表1 两组治疗前后KPS、ADL、CSS评分比较（分，± s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别敏感组n KPS评分ADL评分CSS评分50治疗前治疗后非敏感组20 60.80 ± 9.42 88.70 ± 6.36*#51.08 ± 9.29 87.00 ± 6.09*#29.46 ± 4.40 15.36 ± 3.67*#治疗前治疗后29.25 ± 3.49 18.35 ± 3.20*63.30 ± 8.99 84.60 ± 4.79*52.75 ± 9.95 82.45 ± 4.83*

3 讨论

慢性硬脑膜下血肿是临床上常见的一种颅内出血性疾病，少量血肿可无明显症状，但是随着血肿量的慢慢增多，患者可出现肢体乏力、头痛、精神异常、恶心呕吐等症状，严重者可出现偏瘫、意识障碍，甚至危及生命［13］。同时硬脑膜下钻孔引流术作为目前慢性硬脑膜下血肿的主要治疗方式，具有很多优点，比如手术时间短，创伤小，可以很快地解除血肿对脑组织的压迫作用，促进患者恢复［14］。但是该术式也有局限性，如可能因为血肿腔存在包膜分隔，致使血肿引流不充分；亦或因颅内压力改变，导致术后血肿增加，从远期预后看，部分患者还会出现血肿复发的情况［15］。阿托伐他汀钙片作为一种降脂药物，近来研究也发现可以促进硬膜下血肿的稳定与吸收，现临床上被广泛用于钻孔引流术后的辅助治疗［16］。

慢性硬脑膜下血肿的病理学基础可能同局部的炎症反应与异常新生血管的形成有关［17］。当硬膜下出现血液渗漏时，血肿周围会出现局部炎症反应，在各种炎症因子的刺激下，生成健康血管的难度较大，同时也会导致渗漏的血肿难以吸收，从而导致病程的迁延［18］。而他汀类药物可以减轻血肿周围的局部炎性反应，使血肿包膜上形成结构与功能健全的新生血管，从而加快血肿吸收、降低血肿复发率、改善脑供血情况、促进神经功能恢复［19］，所以目前临床上常把阿托伐他汀钙片作为治疗慢性硬膜下血肿的首选药物。但是在长期的临床观察中发现，有部分患者在长时间服用阿托伐他汀钙片后，血肿同前并无明显改变，甚至部分患者会出现血肿增多的情况，所以阿托伐他汀钙片可能并不适用于所有的慢性硬膜下血肿患者［20-21］。

本研究根据患者他汀类药物基因检测分型，将患者分为敏感组和非敏感组。结果显示，敏感组患者的残余血肿量、硬膜下积液、血肿复发率、症状消失时间等均少于非敏感组患者，同时敏感组的KPS、ADL、CSS 评分等数据也均较非敏感组改善更明显。所以在阿托伐他汀钙片的治疗效果上，敏感组优于非敏感组。这是因为ApoE基因型不同，从而导致阿托伐他汀钙片的疗效也存在差异。根据他汀类药物基因检测结果，对于ApoE4 型的人群，其发生脑梗死、心肌梗死、冠心病等疾病的风险比ApoE2/E3 型人群高，对于此类患者服用辛伐他汀钙片的疗效是优于阿托伐他汀钙片的［22］，但对于其在慢性硬膜下血肿的治疗效果是否也优于阿托伐他汀钙片，尚需进一步研究证明。

综上所述，对于ApoE2/E3 型基因的慢性硬膜下血肿患者，在钻孔引流术后服用阿托伐他汀钙片辅助治疗，可显著改善患者预后，提高患者的生活自理能力，降低术后并发症的发生率［23］。但是对于ApoE4 型基因的慢性硬膜下血肿患者，阿托伐他汀钙片并不能起到预想中的治疗效果，对于此类患者，可能需要选用其他更加合适的他汀类药物。但是本研究尚有不足之处，如样本量偏少、研究中心单一等，可能会造成结果存在一定误差，在后续的研究中需进一步改进。