扩张型心肌病慢性心力衰竭患者血清POSTN、STAT3水平变化及其临床意义

黄磊磊，幸红燕，周果

重庆市綦江区人民医院心内科，重庆 401420

扩张型心肌病（DCM）是一种以心肌收缩功能下降和心室扩大为主要特征的异质性心肌病，是导致慢性心力衰竭（CHF）的常见病因，具有病情进展快、病死率高的特点［1-2］。及时评估DCM CHF 患者病情和预后至关重要。研究表明，炎症反应、心肌细胞凋亡和心肌纤维化等介导的心室重构参与DCM CHF 的发生、发展［3］。骨膜蛋白（POSTN）是一种分泌蛋白，能诱导多种炎性细胞因子表达，促进炎症发生、发展［4］。孙晓慧等［5］研究结果显示，抑制POSTN表达能降低高糖诱导的心肌细胞凋亡。信号转导子和转录激活子3（STAT3）是一种信号蛋白，参与炎症反应、细胞凋亡和纤维化等多种病理生理过程［6］。抑制STAT3 信号通路能抑制冠心病大鼠心肌细胞凋亡，改善其心功能［6］。目前关于血清POSTN、STAT3水平变化与DCM CHF 的关系研究较少，鉴于此，本研究拟探讨DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平与病情严重程度及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月—2022 年1 月我院收治的142例DCM CHF患者为DCM CHF组，女47例、男95 例，年龄38～84（60.78 ± 9.74）岁，体质量指数17.51～29.19（22.52 ± 2.21）kg/m2，病程3～24［12.00（9.75，16.00）］年。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］DCM CHF 诊断标准；年龄≥18岁。排除标准：急性心力衰竭患者；冠心病、原发性高血压等所致CHF患者；合并原发性醛固酮增多症、库欣综合征、甲状腺功能亢进症等内分泌系统疾病患者；近3个月内使用免疫抑制剂和（或）类固醇药物者；妊娠期及哺乳期妇女；严重肝肾功能不全患者；院内死亡者；临床资料不全患者。同期另选取50名健康体检志愿者为对照组，女17例、男33例，年龄24～78（59.74 ± 8.69）岁，体质量指数18.11～27.54（22.47 ± 2.18）kg/m2。纳入标准：年龄≥18岁、临床资料完整；排除标准：合并高血压、糖尿病等慢性疾病者；妊娠期及哺乳期妇女；既往心肝肾等重要脏器功能损害者。两组性别、年龄、体质量指数比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。本研究患者及家属签署知情同意书，经医院伦理委员会批准。

1.2 血清POSTN、STAT3 检测 采集DCM CHF 组入院次日和对照组体检时静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min（半径15 cm），取上层血清用酶联免疫吸附法检测血清POSTN、STAT3，试剂盒分别购自上海瓦兰生物科技有限公司、武汉艾美捷科技有限公司。

1.3 资料收集 收集DCM CHF 患者临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、体质量指数、病程、收缩压、舒张压、心率、左室射血分数（LVEF）、N 末端B 型钠尿肽前体（NT-proBNP）和用药情况［包括硝酸酯、米力农、β 受体阻滞剂、洋地黄、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂］等。

1.3 分组 根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级［8］将DCM CHF 患者分为Ⅰ级组16 例、Ⅱ级组27 例、Ⅲ级组53 例、Ⅳ级组46 例。通过门诊或电话对DCM CHF 患者随访1 年，根据患者预后情况分为预后不良组53例和预后良好组89例，预后不良包括再发心力衰竭入院、恶性心律失常、心源性或全因死亡等。

1.4 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析，组间两两比较LSD-t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3 水平与NYHA 心功能分级的相关性分析采用Spearman 相关法；DCM CHF 患者预后不良的影响因素分析采用多因素Logistic 回归模型；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析血清POSTN、STAT3水平对DCM CHF患者预后不良的预测价值，曲线下面积比较采用Delong 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DCM CHF 组与对照组血清POSTN、STAT3 水平比较 DCM CHF 组血清POSTN、STAT3 水平均高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 DCM CHF组与对照组血清POSTN、STAT3水平比较（± s）

组别DCM CHF组对照组P n 142 50 POSTN（pg/mL）104.06 ± 16.41 74.57 ± 9.34＜0.05 STAT3（ng/mL）0.93 ± 0.26 0.25 ± 0.09＜0.05

2.2 不同NYHA 心功能分级DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平比较 Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组血清POSTN、STAT3 水平依次升高（P均＜0.05）。见表2。

表2 各组血清POSTN、STAT3水平比较（± s）

表2 各组血清POSTN、STAT3水平比较（± s）

注：与Ⅰ级组比较，aP＜0.05；与Ⅱ级组比较，bP＜0.05；与Ⅲ级组比较，cP＜0.05。

STAT3（ng/mL）0.52 ± 0.14 0.74 ± 0.12a 0.95 ± 0.11ab 1.18 ± 0.18abc＜0.05组别Ⅰ级组Ⅱ级组Ⅲ级组Ⅳ级组P n 16 27 53 46 POSTN（pg/mL）77.19 ± 8.25 92.55 ± 7.02a 102.87 ± 8.19ab 121.55 ± 8.03abc＜0.05

2.3 DCM CHF 患者 血清POSTN、STAT3 水平 与NYHA 心功能分级的相关性 Spearman 相关法分析显示，DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3 水平与NYHA 心功能分级呈正相关（rs分别为0.814、0.808，P均＜0.05）。

2.4 DCM CHF患者预后不良的影响因素

2.4.1 单因素分析结果 年龄、病程、NYHA 心功能分级、LVEF、NT-proBNP、POSTN、STAT3 为DCM CHF 患者预后不良的影响因素（P均＜0.05）。见表3。

2.4.2 多因素分析结果 以年龄、病程、NYHA 心功能分级、LVEF、NT-proBNP、POSTN、STAT3为自变量，预后（不良为=1；良好=0）为因变量，经多因素Logistic 回归分析显示，年龄大、NYHA 心功能分级≥Ⅲ级、NT-proBNP 水平高、POSTN 水平高、STAT3 水平高是DCM CHF 患者预后不良的独立危险因素（P均＜0.05），LVEF 高是独立保护因素（P＜0.05）。见表4。

表4 DCM CHF患者预后不良影响因素的多因素Logistic回归分析

2.5 血清POSTN、STAT3水平对DCM CHF患者预后不良的预测价值 ROC曲线分析显示，血清POSTN联合STAT3预测DCM CHF患者预后不良的曲线下面积大于POSTN、STAT3单独预测（P均＜0.05）。见表5。

表5 血清POSTN、STAT3对DCM CHF患者预后不良的预测价值

3 讨论

DCM 随着心室逐渐扩大，心肌收缩功能进行性减退，最终引起心肌重构导致心力衰竭，主要病理生理学特征为体循环淤血和（或）肺淤血、伴或不伴组织器官低灌注，主要临床表现为呼吸困难、活动耐量受限、外周水肿［9］。尽管近年来心力衰竭诊治取得较大进展，多种治疗技术和药物被应用于DCM CHF治疗［10-11］。但DCM CHF 患者具有多病共存、多种心血管疾病危险因素、多种综合征等特点，极易在基础疾病和（或）诱因作用下发展为重症DCM CHF，导致DCM CHF 患者预后差［12］。本组DCM CHF 患者预后不良发生率为37.32%，与陈红莉等［13］报道的33.33%接近，说明DCM CHF患者预后较差。

目前研究认为，心室重构引起的心脏结构和功能异常改变是DCM CHF发生的重要原因，涉及神经内分泌系统激活、炎症反应、氧化应激、心肌细胞凋亡、心肌纤维化等多种机制［14］。POSTN 是在骨组织中发现的一种分泌型细胞外基质蛋白，最初研究发现，POSTN 能通过调控成骨细胞增殖、分化、黏附，在骨代谢平衡中发挥重要作用［15］。近年研究发现，POSTN 在心脏瓣膜、牙周韧带等多种组织中也有表达，并参与骨代谢平衡外多种病理生理过程。如蓝庆肃等［16］研究报道，POSTN能诱导Smad3磷酸化，通过激活转化生长因子β1信号通路促进心肌梗死后心肌纤维化。POSTN 能通过线粒体凋亡途径促进心肌梗死后心肌细胞凋亡，抑制POSTN 表达能减少心肌细胞凋亡［17］。YAO 等［18］研究报道，POSTN 能通过激活NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 炎症小体，加重心肌细胞炎症反应，抑制POSTN 表达能减轻心肌细胞炎症反应。STAT 是一类具有信号转导和转录激活的蛋白，其家族成员C 端的酪氨酸残基可被上游调控物质磷酸化，共同参与下游信号传导。STAT3是STAT家族中最早发现的成员，在炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、纤维化等多种病理生理机制中发挥重要作用［19］。抑制STAT3 表达能上调抗氧化应激水平，减轻心肌细胞氧化应激损伤和凋亡［20］。张爱宁等［21］研究报道，抑制STAT3 能下调白细胞介素6、肿瘤坏死因子-β 水平，减少心肌细胞炎症反应和凋亡。抑制STAT3 能减轻心肌成纤维细胞过度增殖，进而抑制心肌纤维化［22］。上述研究表明，POSTN、STAT3与心肌细胞炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和纤维化密切相关，基于此推测POSTN、STAT3 可能参与心力衰竭过程。且WANG 等［23］通过芯片数据分析发现，POSTN、STAT3 可能是DCM CHF患者潜在的生物标志物。

本研究结果显示，DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平升高，并随着心功能降低而升高，是预后不良的独立危险因素，分析原因可能是POSTN、STAT3 水平升高能通过炎症反应、心肌细胞凋亡和心肌纤维化等机制促进心室重构，加重心脏结构和（或）功能异常，进而导致患者预后不良。动物实验也显示，敲低POSTN、STAT3能抑制心肌细胞凋亡和纤维化，进而改善心脏结构和（或）功能异常，促进心脏功能恢复［24-25］。目前临床主要通过传统标志物B型钠尿肽或NT-proBNP 评估DCM CHF 患者预后，但其易受诸多非心源性疾病影响［26］。因此还需开发新的CHF 预后评估标志物。本研究ROC 曲线分析显示，血清POSTN 水平为98.89 pg/mL 时，预测DCM CHF 患者预后不良的曲线下面积为0.776；血清STAT3 水平为0.92 ng/mL 时，预测DCM CHF 患者预后不良的曲线下面积为0.782；血清POSTN 联合STAT3 预测DCM CHF 患者预后不良的曲线下面积为0.856。说明血清POSTN、STAT3 可能成为DCM CHF 患者预后不良的辅助预测指标，且二者联合检测能提升预测价值。本研究结果还显示，除NYHA心功能分级和NT-proBNP 外，年龄和LVEF 也能独立影响DCM CHF患者预后，分析原因可能是高龄患者由于基础疾病较多，因此预后更差；LVEF 降低反映患者心功能差，因此预后不良。

综上所述，血清POSTN、STAT3 水平升高与DCM CHF 患者病情加重和预后不良有关，可能成为CHF 患者预后不良的预测指标，且POSTN 联合STAT3预测价值较高。但本研究结果仍需多中心研究进行验证。