幽门螺杆菌根除后发生胃癌的内镜征象及相关危险因素分析*

张观坡，高超，郑锦，郑云梦，林五连，徐桂林，许白燕，李达周，王雯

[解放军联勤保障部队第九〇〇医院（福建医科大学福总临床医学院）消化内科，福建 福州 350025]

胃癌是全世界第五大常见肿瘤和第三大致死癌症[1]。根据国际癌症研究机构的统计数据[2]，2020年，全世界胃癌新发病例约108.9 万例，因胃癌死亡的病例约76.9 万例，43.9%的新发病例和48.6%的死亡病例发生在中国。我国是胃癌高发国家，胃癌的发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤的第3位。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）已被明确为发生胃癌的危险因素，是胃癌的一类致癌物，根除HP，可有效降低胃癌的发生率[3-5]。然而部分患者在根除HP后，仍可进展至胃癌，日本学者[6]将这种胃癌定义为除菌后1年以上被发现的胃癌，包括：原发性胃癌和异时性胃癌。已有较多研究[7-10]显示，中-重度胃黏膜萎缩、肠上皮化生和皱襞肿大等是胃癌的危险因素，但成功根除HP 后，关于发生胃癌的危险因素的研究相对较少。联动成像技术（linked color imaging，LCI）是目前较为先进的图像增强内镜技术，具有专门的色彩增强功能。在该模式下，颜色会加深，使得红色病灶显示更深，白色病灶更白，增加内镜下病变黏膜和正常黏膜的对比度，同时有利于内镜下中远距离观察病变，明确病变部位，综合提高对消化道黏膜病变的识别[11-12]。相关研究[13-16]已有报道，相较白光成像技术（white light imaging，WLI）模式，LCI 模式更容易在内镜下发现胃黏膜萎缩、肠上皮化生、皱襞肿大和地图样发红等消化道黏膜病变，诊断准确性更高。目前，将LCI 运用于根除HP 后发生胃癌的内镜探查的研究相对较少。本研究参照京都胃炎分类[17]中的相关内镜征象，使用WLI 和LCI 模式观察根除HP 后的内镜检查结果，评估成功根除HP 后，发生胃癌的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是一项单中心、回顾性研究，纳入2017年1 月-2021 年12 月成功根除HP 后至少1 年，并使用WLI 和LCI 模式行食管胃十二指肠镜检查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）的患者138 例。同时，排除HP 根除史不完整、HP 根除后时间少于1年、行胃大部切除术、内镜下胃癌切除手术记录不完整、EGD 术前准备不充足，以及内镜图像不清晰的患者。最后将符合条件的患者分为两组：根除HP 后新检出胃癌的患者（CA组，n=62）和未检测出胃癌的患者（NC组，n=76）。CA组有胃癌既往史并经内镜切除的8 例（12.9%），NC 组32 例（42.1%）。组织学上，成功根除HP后，58例（93.5%）胃癌为肠型，4例（6.5%）为弥漫型。两组患者年龄、性别和成功根除HP 后时长比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 成功根除HP的诊断标准

既往存在HP感染史，经指南推荐[18]根除HP治疗后，通过13C-尿素呼气试验或组织病理学检测复查，证实已成功根除HP。

1.3 内镜切除

根除HP 后，新检测出的胃癌病灶的切除，参照日本早期胃癌内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术指南[19]，均在内镜下完成。术后胃癌病灶深度均局限于黏膜层或黏膜下层，无论有无淋巴转移。

1.4 内镜检查前准备和过程

所有患者在EGD前15 min服用10 mL盐酸达克罗宁胶浆、2.5 g 二甲硅油、20 000 u 链霉蛋白酶和1 g碳酸氢钠溶液80 mL。内镜检查由富士EG-600 WR内镜完成。所有患者先在WLI模式下完成内镜检查，随后改为LCI模式进行观察。

1.5 内镜检查结果

依据京都胃炎分类[17]，将内镜检查结果分为8种：胃黏膜萎缩、肠上皮化生、皱襞肿大、黏膜肿胀、弥漫性发红、地图样发红、胆汁附着和规则排列的集合小静脉（regular arrangement of collecting venules，RAC）。WLI 和LCI 模式下所有内镜检查结果的评估及确认，由LCI 模式下内镜操作超过200 例的高年资内镜医师完成。

1.6 内镜检查结果的相关定义

1.6.1 胃黏膜萎缩 胃黏膜色泽变淡，黏膜变薄，有时可透见黏膜血管纹，根据木村-竹本（Kimura-Takemoto）[20]分类法分为：Close型（C型）和Open型（O 型），C0 为无萎缩性胃炎，C-1 和C-2 为轻度，C-3和O-1为中度，O-2和O-3为重度[9，21]。

1.6.2 肠上皮化生 多为单发或多发的白色隆起病灶，主要见于萎缩性黏膜（使用LCI模式，呈现淡紫色）[22]。

1.6.3 皱襞肿大 胃腔在充气状态下，直径超过5 mm的皱襞[23]。

1.6.4 黏膜肿胀 胃腔充气状态下，胃黏膜呈肥厚状态。

1.6.5 弥漫性发红 呈扩散分布的均匀红色黏膜，主要见于非萎缩性黏膜。

1.6.6 地图样发红 平坦状或者伴有轻微凹陷的病灶，其形态、大小和发红程度各有不同，可融合成大片状的地图样，也可以是小斑片状，不连续。

1.6.7 胆汁附着 金黄、墨绿或棕色的胆汁附着于胃黏膜。

1.6.8 RAC 从远处看像无数个点，从近距离观察，呈海星状的集合小静脉有序排列，主要见于胃远端的小弯侧黏膜[9，24]。内镜图像如图1所示。

1.7 统计学方法

使用SPSS 26.0 统计软件分析数据。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]，使用曼-惠特尼U检验（Mann-WhitneyUtest）进行分析，计数资料以例（%）表示，使用χ2检验比较。将单因素分析中有意义的变量纳入多因素分析。采用二元Logistic 回归分析，对发生胃癌的相关因素进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者内镜检查结果比较

通过WLI 模式发现的中-重度胃黏膜萎缩和地图样发红，在CA组中明显高于NC组（中-重度胃黏膜萎缩，77.4% 和60.5%，P=0.034；地图样发红，67.7%和36.8%，P=0.000），通过WLI 模式观察的RAC，CA组出现率明显低于NC组（45.2%和84.2%，P=0.000）。通过LCI模式发现的中-重度胃黏膜萎缩和地图样发红，在CA组中明显高于NC组（中-重度胃黏膜萎缩，79.0%和60.5%，P=0.020；地图样发红，79.0%和43.4%，P=0.000），通过LCI 模式观察的RAC，CA 组出现率明显低于NC 组（40.3%和82.9%，P=0.000）。两组患者WLI 和LCI 模式下观察的肠上皮化生、皱襞肿大、黏膜肿胀、弥漫性发红和胆汁附着比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。LCI 模式比WLI 模式可以更好地识别弥漫性发红（23.9%和5.1%，P=0.000）。见表2。

2.2 根除HP后发生胃癌的危险因素

多因素Logistic 回归分析结果显示，成功根除HP 后，通过WLI 和LCI 观察到地图样发红是发生胃癌的危险因素（WLI：=2.96，95%CI：1.36～6.45，P=0.006；LCI：=4.87，95%CI：2.04～11.62，P=0.000），通过WLI 和LCI 模式观察到的RAC 是发生胃癌的保护性因素（WLI：=0.16，95%CI：0.07～0.38，P=0.000；LCI：=0.13，95%CI：0.06～0.32，P=0.000）。见表3。

表3 根除HP后发生胃癌的危险因素分析Table 3 Risk factors analysis of gastric cancer after HP eradication

2.3 亚分组内镜检查结果比较

2.3.1 有无胃癌史的两组患者WLI 模式下内镜检查结果比较 CA组中，有54例在根除HP前无胃癌史，8例存在胃癌史。NC组中，有44例在根除HP前无胃癌史，32 例存在胃癌史。在无胃癌史中，两组患者WLI模式下发现中-重度胃黏膜萎缩、地图样发红和RAC的概率比较，差异均有统计学意义（中-重度胃黏膜萎缩：75.9%和47.7%，P=0.004；地图样发红：66.7%和34.1%，P=0.001；RAC：46.3%和86.4%，P=0.000）。在有胃癌史中，两组患者WLI模式下发现RAC 的概率比较，差异有统计学意义（37.5%和81.3%，P=0.042）。见表4。

表4 有无胃癌史的两组患者WLI模式下内镜检查结果比较 例（%）Table 4 Comparison of WLI endoscopic examination results between the two groups of patients with or without gastric cancer history n（%）

2.3.2 有无胃癌史的两组患者LCI 模式下内镜检查结果比较 在无胃癌史的患者中，两组患者在LCI模式下出现中-重度胃黏膜萎缩、地图样发红和RAC的概率比较，差异均有统计学意义（中-重度胃黏膜萎缩：77.8% 和47.7%，P=0.004；地图样发红：77.8% 和45.5%，P=0.001；RAC：40.7%和84.1%，P=0.000）。在有胃癌史的患者中，两组患者在LCI模式下出现地图样发红和RAC 的概率比较，差异均有统计学意义（地图样发红：87.5%和40.6%，P=0.048；RAC：37.5%和81.3%，P=0.042）。见表5。

表5 有无胃癌史的两组患者LCI模式下内镜检查结果比较 例（%）Table 5 Comparison of LCI endoscopic examination results between the two groups of patients with or without gastric cancer history n（%）

2.3.3 根除HP 后发生胃癌的多因素Logistic 回归分析 在WLI 模式下，对于无胃癌史的患者，地图样发红是成功根除HP 后发生胃癌的危险因素（=3.00，95%CI：1.13～7.99，P=0.028），RAC 是成功根除HP 后发生胃癌的保护性因素（=0.13，95%CI：0.04～0.39，P=0.000）。在LCI 模式下，对于无胃癌史的患者，地图样发红是成功根除HP 后发生胃癌的危险因素（=3.70，95%CI：1.29～10.64，P=0.015），对于无胃癌史和有胃癌史的患者，RAC 均是成功根除HP 后发生胃癌的保护性因素（无胃癌史：=0.13，95%CI：0.04～0.36，P=0.000；有胃癌史：=0.16，95%CI：0.02～1.00，P=0.049）。见表6。

表6 根除HP后有无胃癌史的患者发生胃癌的多因素Logistic回归分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of gastric cancer in patients with or without a history of gastric cancer after HP eradication

3 讨论

3.1 根除HP后发生胃癌的临床现状

随着HP根除方案的不断优化，HP的成功根除率较高[25-26]，但根除HP 后，胃癌发病率不断升高，其发病率已明显高于未感染HP 的胃癌[27]。在内镜下识别胃癌病灶，由于根除HP后的组织学效应，识别HP阴性的胃癌病灶比HP 阳性的胃癌病灶更加困难[28]。这可能是因为：胃癌病灶在根除HP 后的胃黏膜中，显得更扁平、更小，边缘更模糊，同时癌组织被非肿瘤性上皮覆盖，胃癌病灶往往具有类似胃炎的黏膜外观[28-31]。在这种情况下，确定根除HP 后胃癌发生发展的高危因素，指导后续对胃癌高危患者随访和监测，十分有意义。

3.2 根除HP后发生胃癌的危险因素

本研究结果表明，地图样发红和RAC 缺失是根除HP 后发生胃癌的独立危险因素。由于本研究病理为弥漫型胃癌的样本量小，几乎为分化型胃癌。因此，地图样发红和RAC缺失，是根除HP后，发生分化型胃癌的独立危险因素。

3.2.1 地图样发红 地图样发红是一种很容易识别的局部红斑性病变[32]，是根除HP 后的特征性内镜下表现，敏感性高[33]。有研究[32]提示，其病理结果为肠上皮化生样改变。地图样发红在根除HP 前，可能是被HP 引起的炎症所掩盖，其内镜下表现并不是典型的白色隆起样肠上皮化生，而在根除HP 后，显现出地图样发红[34]。有研究[31，35-36]表明，肠上皮化生为根除HP 后发生胃癌的高危因素，也可能是有胃癌史患者成功根除HP 后发生胃癌的预测性内镜表现[34]。在本研究中，出现地图样发红与根除HP 后发生胃癌明显相关，WLI 下为2.96（95%CI：1.34～6.45，P=0.006），LCI 下为4.87（95%CI：2.04～11.62，P=0.000）。笔者认为，地图样发红是根除HP后发生胃癌的独立危险因素。

3.2.2 肠上皮化生 在本研究中，肠上皮化生这一内镜检查结果并不是根除HP 后发生胃癌的独立危险因素。考虑原因为：本研究所纳入的患者，本身内镜下肠上皮化生表现的发生率高，肠上皮化生出现的范围、大小和严重程度会对判断是否为胃癌的独立危险因素产生偏倚。与胃癌风险联系的肠上皮化生评估系统（operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM）和胃黏膜肠上皮化生内镜分级系统（endoscopic grading of gastric intestinal metaplasia，EGGIM）的相关研究[37-39]表明，肠上皮化生出现的范围（胃窦、胃角和胃体）和严重程度（轻度、中度和重度）影响着OLGIM的分期，OLGIM Ⅲ/Ⅳ期是发生胃癌的独立危险因素。而肠上皮化生出现的范围（胃窦、胃角及胃体）和大小（局灶≤30%，广泛＞30%）影响着EGGIM 的评分，EGGIM≥5 分为胃癌的独立危险因素[37，40]。

3.2.3 RAC 缺失 既往对于RAC 的研究大多都是围绕HP 感染状态进行的，因为HP 感染与发生胃癌密切相关。有研究[41]认为，RAC缺失与炎症细胞浸润和上皮表面退化，甚至是微血管系统的破坏有关。当感染HP 时，炎症细胞会浸润胃黏膜，造成胃小凹延长，从而导致RAC 的模糊或不可见[42-43]。经过HP 根除，当炎症细胞完全消退或逐渐减少时，RAC 可以重现，RAC的存在与否，是一种可逆的状态[44-45]。还有研究[44]认为，既往根除过HP 的患者，约有一半是RAC 阴性。YAGI 等[46]的研究中，有68%的受试者在成功根除HP 后，也未曾发现RAC 重现。在本研究中，RAC 为根除HP 后发生胃癌的保护性因素，即：RAC 缺失，是根除HP 后发生胃癌的独立危险因素，WLI 下为0.16（95%CI：0.07～0.38，P=0.000），LCI 下为0.13（95%CI：0.06～0.32，P=0.000），在根据有无胃癌史进一步分组的患者中，RAC 也有明显相关性。目前，RAC 相关的机制研究较少。有研究[47]认为，成功根除HP 后，浸润的炎症细胞的减少程度，因个体而有差异。笔者认为，这有可能是影响RAC 重现，导致HP 感染患者在根除HP 后发生胃癌的原因之一。根除HP 后，RAC 重现与否的原因，以及其与胃癌发生发展的关系，仍需下一步的前瞻性研究加以论证。

3.3 本研究的局限性

本研究是一项单中心、回顾性研究，样本量较小，尤其是将患者根据有无胃癌史再次进行分组的样本量较小，这也可能是除了弥漫性发红以外，其他7种内镜检查结果在LCI模式下的总体检出率没有明显高于WLI模式下观察的原因。虽然进行阅片的人员均为LCI 模式下，内镜操作超过200 例的高年资内镜医师，但由于回顾性研究的因素，并不是每个地图样发红和肠上皮化生均有病理结果支持，这可能会影响内镜检查结果的评估。

综上所述，出现地图样发红和RAC 缺失是成功根除HP 后发生胃癌的独立危险因素。临床对于根除HP 后内镜下存在地图样发红和/或RAC 缺失的患者，应进行密切随访。