妊娠晚期胎死宫内的临床分析及风险预测

赵采云　华绍芳

摘要：目的 分析妊娠晚期胎死宮内的危险因素及围产结局，构建并验证列线图风险预测模型。方法 选取妊娠晚期胎死宫内患者69例为病例组，另取同期正常分娩的孕妇69例为对照组。比较患者一般情况、母体因素、胎儿因素、胎儿附属物因素、围产结局等临床资料。采用Logistic回归分析妊娠晚期发生胎死宫内的危险因素，建立风险预测列线图模型，并使用Bootstrap法进行内部验证，计算C统计量（C-Statistic），Hosmer-Lemeshow检验评模型的拟合优度。结果 病例组年龄高于对照组，产检次数少于对照组（P＜0.05），非高等教育背景、非中心城区居住、无业、高龄（≥35岁）、经产妇、自觉胎动异常、子痫前期、双胎妊娠、宫内感染、胎儿系统超声异常、染色体异常、小于胎龄儿、脐带异常、羊水量异常、早产、经阴道分娩的比例均高于对照组（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，自觉胎动异常、子痫前期、双胎妊娠、胎儿系统超声或染色体异常、脐带或羊水量异常为发生妊娠晚期胎死宫内的独立危险因素，高产检次数为其保护因素（P＜0.05）。基于多因素Logistic回归分析结果，结合临床实际情况将年龄同时纳入预测模型，建立列线图风险预测模型，Bootstrap内部验证和Hosmer-Lemeshow检验结果显示模型区分度（C-Statistic=0.937）和校准度良好（χ²=5.364，P=0.643）。结论 构建的列线图模型可有效评估发生妊娠晚期胎死宫内的风险，具有良好的临床应用价值。

关键词：死胎；妊娠末期；先兆子痫；妊娠，双胎；胎儿活动；羊水；围产结局；列线图

中图分类号：R714.25文献标志码：ADOI：10.11958/20221476

Clinical analysis and prediction of intrauterine fetal death in late trimester of pregnancy

ZHAO Caiyun， HUA Shaofang

Department of Obstetrics， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China

Corresponding Author E-mail： hsf1974@126.com

Abstract： Objective To investigate the risk and perinatal outcomes of intrauterine fetal death （IUFD） in late trimester of pregnancy and to construct and verify the nomogram risk prediction model. Methods Sixty-nine cases of IUFD in late trimester of pregnancy were selected as the case group， and 69 cases with normal delivery during the same period were selected as the control group. Clinical data such as general condition， maternal factors， fetal factors， fetal appendage factors and perinatal outcomes were compared between the two groups. Logistic regression was used to analyze risk factors of fetal death in the third trimester of pregnancy. The nomogram model for risk prediction was established， and the Bootstrap method was used for internal verification. The C-Statistic was calculated， and the goodness of fit of the model was evaluated by Hosmer-Lemeshow test. Results The age of the case group was higher than that of the control group， and the frequency of childbirth examination was less than that of the control group （P＜0.05）. The proportion of non-higher education background， non-urban living， unemployed， elderly （≥35 years old）， multiparous women， conscious abnormal fetal movement， preeclampsia， twin pregnancy， intrauterine infection， abnormal ultrasound of fetal system， chromosomal abnormality， small for gestational age， abnormality of umbilical cord， amniotic fluid volume anomaly and the proportion of premature and vaginal birth were significantly higher in the case group than those of the control group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that conscious abnormal fetal movement， preeclampsia， twin pregnancy， abnormal ultrasound of fetal system or chromosome abnormality and umbilical cord or amniotic fluid abnormality were independent risk factors for fetal death in late pregnancy， and the higher frequency of childbirth examination was its protective factor （P＜0.05）. Based on results of multivariate Logistic regression analysis， age was included in the prediction model combined with the actual clinical situation， and the nomogram risk prediction model was established. Results of Bootstrap internal verification and Hosmer-Lemeshow test showed that the discrimination （C-Statistic=0.937） and calibration of the model were good （χ²=5.364， P=0.643）. Conclusion The nomogram model can effectively assess the risk of fetal death in late trimester of pregnancy and has good clinical application value.

Key words： fetal death; pregnancy trimester， third; pre-eclampsia; pregnancy， twin; fetal movement; amniotic fluid; perinatal outcome; nomogram model

死胎在不同国家的指南中定义不同，我国的诊断标准为妊娠20周后胎儿在子宫内死亡称为死胎，其中分娩前的胎儿死亡称胎死宫内（intrauterine fetal death，IUFD）。妊娠晚期IUFD是指孕周≥28周的IUFD。IUFD是临床常见的不良妊娠结局，严重影响孕妇的身心健康，加重家庭的精神和经济压力。近年来随着孕前咨询、产前保健及新生儿救治水平的提高，曾作为产科质量评估指标的孕产妇死亡率和新生儿死亡率已得到较大程度的改善。最新数据显示，我国妊娠晚期IUFD发生率为0.36%［1］，而欧洲妊娠晚期IUFD发生率为0.27%［2］，由此可知我国的IUFD的发生率仍处于较高水平。所以，降低IUFD发生率，特别是妊娠晚期IUFD发生率已成为判断产科质量的新指标。随着我国老龄化进展以及生育政策的調整，高龄产妇、辅助生殖技术应用和妊娠合并症、并发症相应增加，IUFD原因构成可能会随之改变［3］。精准查找及分析IUFD病因，探索其发病机制，提高和改善诊断技术，进行风险预测，并针对病因进行干预，对降低IUFD发生率具有重大意义。已有研究大多为以死胎为研究对象的描述性研究，目前有关妊娠晚期IUFD的对照研究较少。本研究旨在分析妊娠晚期IUFD的相关危险因素及围产结局，构建并验证列线图风险预测模型，以期为临床工作提供依据，更大程度地优化孕期保健、改善母婴结局。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月—2021年12月于天津医科大学第二医院产科分娩的具有完整病历资料的孕妇21 329例。纳入标准：妊娠满28周发生IUFD（临产前经腹部超声证实胎动和胎心搏动消失）。排除标准：（1）医学原因、非医学原因要求终止妊娠者。（2）存在《产前诊断技术管理条例》规定的六大致死性畸形，即无脑儿、严重脑膨出、严重开放性脊柱裂、严重胸腹壁缺损伴发育不良、单心腔、致死性软骨发育不良。最终纳入69例（0.32%）患者为病例组，年龄21～43岁，平均（30.94±5.22）岁，平均孕周（32.43±3.88）周。选取同期正常分娩的孕妇69例为对照组，年龄18～41岁，平均（29.10±4.28）岁，平均孕周（38.33±2.02）周。纳入标准：（1）孕周≥28周。（2）新生儿出生时具有4种生命现象（呼吸、心跳、脐带搏动和随意肌收缩）之一者。本研究经本院伦理委员会批准（KY2022K226），患者或家属签署知情同意书。

1.2 观察指标 一般情况：年龄、产检次数、教育背景，居住地、就业情况，孕产次、胎动情况（孕妇于妊娠28周开始自我监测胎动，每日早、中、晚固定的时间各测胎动1 h，＜3次/h为胎动异常）。母体因素：体质量指数（BMI）、妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、双胎妊娠、贫血、ABO血型不合、宫内感染。胎儿因素：性别，体质量（小于胎龄儿、大于胎龄儿）、胎儿系统超声异常、染色体异常（均为唐氏筛查高风险，而未行胎儿染色体非整倍体疾病的无创产前检测）。胎儿附属物因素：胎盘异常（球拍状、副叶、帆状胎盘、胎盘前置或胎盘早剥），脐带异常（先露、脱垂、绕颈/体≥3周、过度扭转、打结、闭塞、脐动脉血流频谱测量收缩期峰值流速与舒张期峰值流速的比值＞3）；羊水量异常（产前超声显示羊水过多或过少）。围产结局：早产、分娩方式、产后出血、住院时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0及stata 17.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验；采用Logistic回归进行危险因素分析；建立风险预测列线图模型，并使用Bootstrap法进行内部验证，计算C统计量（C-Statistic），进行Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合优度，P＞0.05为模型的拟合优度较好。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般情况比较 病例组年龄高于对照组，产检次数少于对照组（P＜0.05），非高等教育背景、非中心城区居住、无业、高龄（≥35岁）、经产妇、自觉胎动异常比例均高于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 2组母体因素比较 病例组孕妇子痫前期、双胎妊娠、宫内感染的比例高于对照组（P＜0.05）；2组BMI、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、贫血、ABO血型不合比例差异无统计学意义，见表2。

2.3 2组胎儿及胎儿附属物因素比较 病例组胎儿系统超声异常［心脏异常8例（44%）、胃肠道畸形4例（22%）、脑畸形3例、肾脏发育不良2例、腹水1例］、染色体异常、小于胎龄儿、脐带异常、羊水量异常的比例均高于对照组（P＜0.05）。2组胎儿性别、大于胎龄儿、胎盘异常比例差异无统计学意义，见表3。

2.4 妊娠晚期IUFD多因素Logistic回归分析 以是否发生IUFD为因变量（否=0，是=1），根据单因素分析结果结合临床实际选取自觉胎动异常、子痫前期、双胎妊娠、胎儿系统超声或染色体异常、脐带或羊水量异常、产检次数为自变量（分类变量赋值均为否=0，是=1）行Logistic回归分析。结果显示，自觉胎动异常、子痫前期、双胎妊娠、胎儿系统超声或染色体异常、脐带或羊水量异常为发生妊娠晚期IUFD的独立危险因素（P＜0.05），高产检次数是IUFD的保护因素（P＜0.05），见表4。

2.5 2组围产结局比较 病例组早产、经阴道分娩比例高于对照组（P＜0.05）；2组产后出血发生率、住院时间差异无统计学意义，见表5。

2.6 妊娠晚期IUFD列线图模型的建立与验证 基于多因素Logistic回归分析结果，结合临床实际情况将年龄同时纳入预测模型，建立列线图风险预测模型，见图1。使用Bootstrap法进行内部验证，C-Statistic=0.937；Hosmer-Lemeshow检验显示该模型的拟合优度良好（χ²=5.364，P=0.643）；校准曲线显示列线图预测的IUFD发生风险与实际发生风险之间具有良好的一致性，见图2。

3 讨论

全世界每年约有260万例IUFD发生，主要分布在低收入和中等收入国家。本研究中，妊娠晚期IUFD发生率为0.32%，与我国2018、2019年全国数据相接近，但由于我国地区发展不均衡，西藏、新疆、青海等西部欠发达地区的妊娠晚期IUFD较之更高［1］。IUFD为母体、胎儿、胎盘、脐带等因素导致的胎儿宫内缺血缺氧死亡［4］。但临床工作中除少数因胎盘早剥、脐带脱垂、子宫破裂、羊水栓塞等产科急症所致IUFD外，多数IUFD的发生并不能用单一原因解释。因此，在众多的危险因素中分析发现其主要危险因素，并构建相关风险预测模型，对高危人群尽早预防和干预对于减少IUFD的发生尤为重要。

本研究Logistic回归分析结果显示，自觉胎动异常为发生IUFD的危险因素，病例组43.48%患者自觉胎动异常。相关研究亦显示胎动异常是IUFD或新生儿不良结局的独立危险因素［5］。胎动管理是孕期宣教的重要内容，普及胎动知识可缩短从孕妇感知胎动减少到寻求治疗的时间，有助于降低IUFD等不良事件的发生［6］。本研究显示，子痫前期是母体并发症，也是导致IUFD的危险因素。子痫前期是一种多系统妊娠疾病，其特征是不同程度的胎盘灌注不足，导致胎儿生长受限和死胎，全球每年约有50万例胎儿或新生儿因此死亡，尤其是在低收入和中等收入国家［7-8］。临床工作中应对子痫前期患者做好分级管理，积极预防和治疗，并通过计划分娩时间以优化母婴结局。有研究显示，双胎妊娠围产儿死亡率明显高于单胎妊娠，且与其绒毛膜性相关，单绒毛膜双羊膜囊发生IUFD的风险明显高于双绒毛膜双羊膜囊，可能与其胎盘功能不足、脐带边缘插入、双胎妊娠母体妊娠合并症或并发症有关［9］。本研究结果亦证实双胎妊娠是发生IUFD的危险因素，但由于样本量少，未就其绒毛膜性进行分析，有待进一步研究。本研究中胎儿系统超声或染色体异常为IUFD的危险因素，其中胎儿心脏异常占胎儿畸形的44.4%（8/18）。国外学者亦通过基因外显子测序证实遗传性心脏病可能是IUFD的病因之一，提示胎儿的非致死性畸形，特别是心脏异常，亦有导致IUFD的可能［10］。在临床工作中需重視胎儿超声及染色体异常的筛查，除常用的非整倍体筛查外，必要时行全外显子或全基因组测序，特别是对于不明原因IUFD史的孕妇［11］。脐带是胎儿与母体进行物质和气体交换的唯一纽带，羊水的作用是缓冲胎儿和脐带所受外力，避免挤压。Hammad等［12］研究认为IUFD的发生风险中脐带因素约占19%，且患者很少有特定的临床表现。本研究进一步证实脐带或羊水量异常是发生IUFD的危险因素，但产前超声检查时并未将脐带或羊水量异常作为终止妊娠的独立指征。所以应提高超声检测技术，对脐带、羊水量异常提高警惕，特别是晚期妊娠时应结合孕周、母体合并症、胎心监测、密切监测适时终止妊娠，以降低IUFD的发生。本研究结果显示，高产检次数为其保护因素，增加产检次数可有效降低IUFD的发生率。2016年WHO发布的孕期保健指南也着重提到产检次数的重要性，建议至少应进行8次产前检查［13］。

已有较多研究显示妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、贫血、血型不合、宫内感染［14-16］与IUFD的发生相关。然而，本研究结果显示其均非IUFD发生的独立危险因素，可能由于既往对死胎的研究多为描述性研究，病因推定受观察者的主观影响较大。本研究设立正常对照组，故结果可信度相对更高；但是，本研究未对其他合并症的严重程度进一步分类比较，且本地区针对宫内感染的病原学检查尚未普及，使得结果有一定的局限性，有待深入研究。

本研究结果显示，病例组早产比例高于对照组，这可能与早产儿对不良宫内环境耐受差，孕37周之前产检间隔时间长、并发症的预防和治疗不及时、对于终止妊娠过于谨慎等有关。本研究中78.26%IUFD患者经阴道分娩，可见除绝对剖宫产指征（主要指严重母体合并症和并发症、既往产科手术史）外，大多数妊娠晚期IUFD患者在严密监测下可经阴道分娩，但选择分娩方式的同时需关注患者的精神心理，尊重患者意愿。关于IUFD后死胎滞留是否会增加产后出血的风险，目前说法不一。有研究认为IUFD发生后，胎儿组织因子释放入母血触发母体凝血反应，导致凝血因子消耗，最终发生弥散性血管内凝血、产科大出血［17］。Muin等［18］的一项回顾性研究显示IUFD并未增加产后出血的发生率，认为完整的胎盘屏障可抑制内毒素胎儿-母体转移，与本研究结果一致，但不除外与样本量不足、IUFD后死胎滞留的时间对产后出血的影响有关。本研究构建了妊娠晚期患者发生IUFD的列线图风险预测模型，通过内部验证提示其具有较高的区分度和校准度，据此可及早筛选出IUFD的高风险患者，并结合其风险预测因子做好医患沟通，制定个体化产前检查方案，及早防治子痫前期等并发症，提高超声诊断技术，重视双胎绒毛膜性、脐带羊水等超声指标，适时终止妊娠，最大程度地避免高危孕妇妊娠晚期IUFD的发生，保障母胎安全。

综上，胎动异常、子痫前期、双胎妊娠、胎儿先天畸形或染色体异常、脐带或羊水量异常是妊娠晚期IUFD的危险因素，高产检次数是其保护因素。基于此建立的列线图对妊娠晚期IUFD的风险具有较好的预测效能，对妊娠晚期IUFD的防治有一定的指导意义。但本研究尚存很多不足，样本量较小，今后需进一步行前瞻性、多中心研究；另由于病原学检查和病理学检查尚未普及，使得对于感染、胎盘、脐带等因素的研究存在缺憾，还需进一步完善和探讨。

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（2022-09-14收稿 2022-10-31修回）

（本文編辑 李志芸）