高脂饮食与认知障碍关系的研究进展

李晓晓　白艳杰　王岩　张雍闯　陈丽敏　陈淑颖

摘要：认知障碍是指感觉、学习记忆、言语、注意和执行等一个或多个方面出现障碍，严重影响患者的生活质量。高脂饮食可造成神经元损伤和脑血管功能障碍，从而引起认知障碍。就高脂饮食诱导认知障碍的相关机制和治疗进展进行综述，以期为有效预防和治疗认知障碍提供新的思路。

关键词：认知障碍；膳食，高脂；神经炎；胰岛素抵抗；突触；氧化性应激

中图分类号：R743文献标志码：ADOI：10.11958/20221298

Research progress on the relationship between high fat diet and cognitive impairment

LI Xiaoxiao BAI Yanjie WANG Yan ZHANG Yongchuang CHEN Limin CHEN Shuying

1 Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450046， China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

Corresponding Author E-mail： baiyj66@126.com

Abstract： Cognitive impairment refers to one or more impairments in feeling， learning and memory， speech， attention and execution， which seriously affects the quality of life of patients. Studies have shown that high fat diet （HFD） can cause neuronal damage and cerebrovascular dysfunction， thus causing cognitive impairment. This article reviews the relevant mechanisms and treatment progress of HFD induced cognitive impairment， with a view to providing new ideas for effective prevention and treatment of cognitive impairment.

Key words： cognition disorders; diet， high-fat; neuritis; insulin resistance; synapses; oxidative stress

認知障碍是指感觉、学习记忆、言语、注意力和执行等方面的一个或多个功能出现的障碍，是神经系统疾病的常见症状，任何引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致。据统计目前我国有5 000多万名认知障碍患者，其日常生活受到不同程度影响，严重时可危及生命［1］。研究表明，摄入富含饱和脂肪的食物，即高脂饮食（high fat diet，HFD）与认知障碍的发生密切相关［2］。HFD可调控氧化应激、神经炎症、胰岛素抵抗、转录异常、突触可塑性功能障碍、血-脑脊液屏障功能障碍和脑血流量（cerebral blood flow，CBF）受损等过程，是导致认知障碍的关键病理生理机制［3］。目前认知障碍在临床治疗中尚无特效药，而HFD作为认知障碍的可控危险因素，早期、正确的干预有助于认知障碍的恢复。本文对HFD影响认知障碍的相关机制和治疗进展进行综述。

1 HFD引起认知障碍的机制

1.1 HFD和氧化应激 氧化应激是指体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生，并造成内源性抗氧化防御机制之间的失调，进而导致细胞和血管功能障碍，与多种疾病的发生发展密切相关［4］。在正常饮食下，游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）的线粒体β-氧化与电子从辅助因子到线粒体呼吸链复合物I的转移有关，其中大部分电子与氧和质子结合形成水，另一部分与氧反应形成超氧自由基。HFD期间，FFA的线粒体β-氧化升高导致电子流过多和ROS的产生增加［5］，造成超氧阴离子水平升高和内源性抗氧化酶（还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）的消耗［6］。此外，过量ROS造成的大脑氧化应激是导致认知障碍的重要因素，过度产生的ROS破坏二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）、脂膜和蛋白质结构等大分子物质［7］，造成严重的大脑氧化损伤。研究表明，HFD会导致大脑中氧化应激标志物水平升高［8］。其中海马和新皮质是最易受到氧化应激损伤的部位，海马氧化应激与认知障碍的发生密切相关［9］。Neha等［10］使用水飞蓟素治疗HFD诱导的痴呆小鼠后发现，水飞蓟素通过减少小鼠大脑中的氧化应激改善其认知功能障碍。

1.2 HFD和神经炎症 神经炎症是指发生在神经系统的炎症反应，可导致各种中枢神经系统疾病。研究表明，HFD可引起肝脏、脂肪组织、骨骼肌等外周炎症，其产生的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性因子穿过血-脑脊液屏障引起神经炎症［11］，最终导致大脑神经元功能受损。此外，研究还表明HFD导致的认知功能下降与肠道微生物群失调有关［12］。可得然胶是一种由细菌产生的多糖。Yang等［12］通过HFD建立认知障碍小鼠模型发现，可得然胶可降低结肠通透性，减少高内毒素血症和结肠炎症的发生，并通过脑肠轴减轻神经炎症，最终改善小鼠的认知障碍。HFD还可引起海马中活化的小胶质细胞和星形胶质细胞水平升高。Baufeld等［13］研究表明，HFD导致小鼠下丘脑区小胶质细胞数量增加和星形胶质细胞活性增加，且这些细胞水平随着HFD的持续时间增加而增加。

1.3 HFD和胰岛素抵抗 胰岛素作为一种机体重要的降糖激素，对调节葡萄糖代谢、食物摄入和体质量具有重要作用。随着对胰岛素研究的深入，发现其不仅可以增强海马长时程、调节大脑和突触可塑性，而且在学习和记忆中发挥重要作用［14］。胰岛素抵抗是指靶细胞对胰岛素的敏感性降低。Xiong等［15］研究表明，HFD可造成转基因pR5小鼠出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗现象，且长期的HFD显著加重pR5小鼠的抑郁样行为并损害其认知功能。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是一种广泛存在于真核细胞中的激酶，主要通过控制胰岛素受体激活来调节胰岛素的生理过程和下游信号传导，与HFD引起的胰岛素抵抗和认知障碍有关。研究表明，HFD使大鼠体内GSK-3β的表达升高，而运用GSK-3β抑制剂治疗可促进胰岛素功能的恢复，增强对神经细胞的保护作用，从而促进认知功能的恢复［16］。

1.4 HFD和转录异常 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种调节外周和中枢神经系统存活、生长和分化的神经营养因子，可诱导长时程增强（long-term potentiation，LTP）、调控突触可塑性［17］。HFD诱导的认知障碍与BDNF表达降低有关［18］。BDNF与原肌蛋白相关激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）的酪氨酸激酶受体结合，并激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）等途径［19］。这些过程都集中在转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）上，其活化后可以调节与学习和记忆相关的蛋白质的表达［20］。Xu等［11］研究表明，HFD与大脑中CREB活性降低有关。因此，HFD引起的BDNF水平和认知功能的降低可能与CREB活性降低有关。

1.5 HFD和突触可塑性功能障碍 突触可塑性是指新的突触结构和传递功能的建立，包括突触数量和结构等各种亚细胞结构的变化、LTP、相关调控蛋白数量和基因的表达改变等。Dingess等［21］研究发现，用高脂肪、高糖饮食喂养大鼠8个月后与对照组相比，出现空间学习能力受损，海马树突棘密度、LTP、BDNF水平显著降低，同时研究指出这些变化可能是HFD引起的外周胰岛素抵抗的结果。此外，Yoon等［22］研究发现，8周的HFD干预能够降低小鼠大脑皮层中与神经发生和突触可塑性相关基因的表达。可见，HFD可通过外周胰岛素抵抗或改变相关基因的表达参与对大脑形态和突触可塑性的影响。

1.6 HFD和血-脑脊液屏障功能障碍 血-脑脊液屏障由紧密连接蛋白、支架蛋白和星形胶质细胞连接在一起的内皮细胞组成。连续的紧密连接在血管内皮细胞之间形成基于黏附的连接，在血管腔周围形成密封，对维持中枢神经系统的环境稳定至关重要。血-脑脊液屏障的任何损坏都可能导致神经元损伤和神经退行性疾病，包括认知障碍［23］。Ogata等［24］在研究HFD与血-脑脊液屏障关系时发现，HFD干预降低血-脑脊液屏障转运蛋白和紧密连接蛋白的表达水平，并认为HFD引起的胰岛素抵抗可能影响血-脑脊液屏障转运蛋白的表达，进而影响认知功能相关蛋白的表达。

1.7 HFD和CBF减少 大脑由于高代谢需求，正常运作需要持续的血液供应。充足的CBF是维持大脑完整结构和正常功能的重要条件［25］。脑组织长期处于缺血状态可造成神经元损伤、脑血管病变、胶质细胞增多等，进而导致认知障碍的发生和发展［26］。Bracko等［27］在HFD诱导对小鼠认知功能影响的研究中发现，与对照组低脂肪饮食小鼠相比，HFD组小鼠表现出显著的认知障碍、神经元损失增加、神经胶质细胞激活和CBF整体减少，然而长期（超过6个月）HFD的成年APP/PS1转基因小鼠的CBF与对照组相比未观察到显著差异。因此，CBF变化在HFD引起的认知障碍中的影响还需进一步研究。

2 治疗方法

2.1 抑制氧化应激 线粒体是ROS的主要产生部位，通过抑制裂变和促进融合来调节线粒体动力学的干预方法已被证实对多种慢性疾病具有治疗作用。Maneechote等［28］用線粒体裂变抑制剂和线粒体融合启动子干预HFD诱导的认知障碍小鼠发现，线粒体裂变和融合的药理学靶向可显著改善线粒体代谢参数、平衡线粒体动力学和减少线粒体功能障碍，起到神经保护的作用。香豆素衍生物Bis 3被证实具有抗氧化应激作用，并可通过改善肠道屏障完整性损伤和脂质代谢紊乱，平衡胰岛素抵抗和认知障碍，对HFD诱导的认知障碍小鼠疗效显著［29］。花生芽富含多种多酚活性化合物，具有抗炎、抗氧化和抗肥胖的功效。用花生芽干预HFD诱导的模型小鼠后发现，其认知功能显著提高，可能与降低丙二醛、超氧化物歧化酶活性，改善氧化应激和恢复脑线粒体功能有关［30］。

2.2 抑制神经炎症 Mandwie等［31］研究发现，HFD会导致广泛的低度神经炎症和神经胶质增生，破坏垂体腺苷酸环化酶激活肽/血管活性肠肽系统，而二甲双胍治疗可减弱神经炎症，促进小鼠的神经发生并增强空间记忆能力。杜仲皮多糖是我国特有树种杜仲的主要活性成分，可从其树皮、树叶等部位提取，具有神经保护和抗炎之功效。Sun等［32］研究发现，杜仲皮多糖补充剂通过抑制大肠杆菌扩增，降低结肠内容物和血清中脂多糖的浓度改善HFD诱导的肠道菌群失调，从而抑制神经炎症。此外，口服杜仲皮多糖可抑制外周犬尿氨酸通路以降低HFD小鼠海马中喹啉酸和谷氨酸的浓度，从而避免谷氨酸引发的神经兴奋性毒性，最终减轻模型小鼠的认知障碍。葡萄中含有白藜芦醇、花青素和类黄酮等多酚类物质，具有抗氧化和抗炎特性。使用葡萄粉干预HFD诱导的认知障碍小鼠，可使神经活性配体-受体相互作用得到恢复，减轻大脑中的全局转录变化和炎症反应，改善认知功能［33］。在HFD诱导的小鼠模型中，自愿轮式跑步可改善其葡萄糖耐量和骨密度，恢复星形胶质细胞的能量代谢，抑制炎症反应，维持氧化还原电位和谷氨酸稳态，从而改善大脑功能和认知障碍［34］。热量限制为将食物摄入量限制在随意摄入的水平以下而没有营养不良，是延缓由HFD引起的一系列病理变化最有力的干预措施［18］。Wang等［3］使用16周HFD（5.2 kcal/g）诱导的认知障碍小鼠模型，给予12周的热量限制（2.5 kcal/g）进行干预，结果显示热量限制可改善其认知功能障碍和组织病理学变化，该过程与上调PSD-95、突触素和BDNF的认知相关蛋白水平和降低前额叶皮层中诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶2和IL-1β等促炎因子的蛋白水平有关。

2.3 改善胰島素抵抗 Maciejczyk等［35］研究显示抗氧化剂α-硫辛酸治疗可改善HFD大鼠的胰岛素抵抗，抑制下丘脑中的的神经酰胺合成和神经炎症，降低大脑皮层中β-淀粉样蛋白的积累，进而改善认知功能。益生菌已被证明可以缓解肥胖和神经行为障碍相关的症状。副干酪乳杆菌是一种从天然发酵乳制品中分离出来的益生菌，有调节肠道菌群、维持肠道健康、抑制胰岛素抵抗和炎症的功效。Ji等［36］对HFD的小鼠食物中增加副干酪乳杆菌后发现，小鼠神经营养因子BDNF、PSD-95、SNAP25和胰岛素抵抗相关蛋白IRS-1、Akt、GSK-3β表达增加，炎症相关蛋白JNK、p38的表达降低，认知功能明显改善。王静芝等［37］研究发现电针关元、足三里、丰隆和百会穴通过抑制糖原合成酶激酶-3表达、降低下丘脑β淀粉样蛋白表达和Tau蛋白磷酸化水平，降低HFD组大鼠空腹血糖、胰岛素与胰岛素抵抗指数水平。

2.4 改善脑血流量 血管紧张素Ⅱ1型受体存在于碳水化合物和脂质代谢相关组织中并介导代谢作用。研究证实，血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂替米沙坦可提高HFD诱导的小鼠脑血流量，并防止饮食引起的焦虑样行为；替米沙坦还可防止饮食引起的肥胖环境中的神经血管单元损伤，并在预防阿尔茨海默病中与肥胖相关的认知障碍方面发挥作用［38］。

3 小结

HFD通过引起氧化应激、神经炎症、胰岛素抵抗、转录异常、突触可塑性功能障碍、血-脑脊液屏障功能障碍和CBF受损等一系列病理变化，介导神经元损伤和脑血管功能障碍，针对这些病理机制进行治疗可改善HFD引起的认知障碍。然而，HFD的认知障碍动物模型多同时存在肥胖和糖尿病等代谢疾病，其对认知障碍的影响还需深入研究。HFD的食物组成和持续时间在不同的研究中不尽相同，目前对于其研究尚未标准化，因此对HFD的食物组成和持续时间的筛选标准仍需更多研究探讨。

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（2022-08-19收稿 2022-11-21修回）

（本文編辑 李志芸）