脉络膜毛细血管流空的临床应用研究进展

毕萌　樊芳　贾志旸

摘要：随着光学相干断层扫描血管成像技术（OCTA）的发展，运用OCTA定量分析脉络膜毛细血管（CC）情况已经成为一种新兴的评估手段。视网膜及脉络膜等眼部相关疾病的发生发展与脉络膜血管的形态及功能密切相关，尤其与脉络膜毛细血管的变化有关。通过OCTA获得的CC层图像进行二值化处理及量化分析后，可得到测量范围内CC层流空区域数量、面积、百分比等参数，从而评估脉络膜毛细血管血流灌注变化情况，对探索相关疾病的发病机制、疾病的诊断及干预治疗提供一定的帮助。就脉络膜毛细血管流空区域的临床应用研究进展进行综述。

关键词：脉络膜；毛细血管；体层摄影术，光学相干；脉络膜血流不足；中心性浆液性视网膜脉络膜病变；年龄相关性黄斑变性

中图分类号：R773.4文献标志码：ADOI：10.11958/20221642

Research progress in clinical application of choroid capillary flow deficits

BI Meng FAN Fang JIA Zhiyang

1 Department of Ophthalmology， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China; 2 Graduate School，

North China University of Science and Technology

Corresponding Author E-mail： jiazhiyang2079@sina.com

Abstract： With the development of optical coherence tomography （optical coherence tomography angiography， OCTA）， quantitative study of choriocapillaris （choriocapillaris， CC） has become a novel evaluation method. The occurrence and development of eye diseases， such as retina and choroid are closely related to the morphology and function of choroidal vessels， especially the change of choriocapillaris. The CC flow deficits parameters， such as density， area and number can be obtained after processing and quantitative analysising images of CC layer from OCTA， assess changes in choroid blood capillary perfusion， explore the pathogenesis of related diseases and provide certain help for disease diagnosis and intervention therapy. This paper reviews the clinical application and research progress of choroid capillary flow deficits.

Key words： choroid; choriocapillaris; tomography， optical coherence; choroid flow deficits; central serous chorioretinopathy; age-related macular degeneration

脉络膜是富含血管的组织，包括3个主要的血管层：脉络膜毛细血管（choriocapillaris，CC）层、Sattler层及Haller层［1］。脉络膜主要为视网膜外层和黄斑区供血，是眼部代谢较旺盛的组织，其血管系统的结构和功能完整对视网膜功能起重要作用，因此脉络膜血管的任何异常都可能导致眼部疾病发生，损害视力。例如，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）［2］、糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）［3］、青光眼［4］、中心性浆液性视网膜脉络膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）［5］等多种眼部疾病均与脉络膜血管异常密切相关。光学相干断层成像技术（optical coherence tomography angiography，OCTA）作為一项无创检查已广泛应用于眼科疾病的诊断，运用OCTA观察脉络膜并获取客观指标对脉络膜变化进行评估，可反映视网膜脉络膜疾病的病理生理变化过程，对疾病的干预有重要意义。近年研究结果表明，从OCTA获得脉络膜毛细血管层图像，并使用Image J等软件对图像直接进行处理、定量测量，可获得脉络膜血管流空区域（flow deficits，FDs）的定量评估指标，有效评价脉络膜毛细血管的结构及功能［6］。本文将对FDs的定量评估及其在眼部疾病中的临床应用进行综述。

1 脉络膜毛细血管FDs的发展

组织学研究表明，位于Brush膜下的脉络膜毛细血管是脉络膜的最内层，呈小叶状的网状血管结构，黄斑下平均毛细血管直径为16～20 μm，毛细血管间距为5～20 μm［7］。由于脉络膜毛细血管间隙小且连接紧密，目前商业化的OCTA仪器分辨率尚无法分割出单个脉络膜毛细血管，但可对整个CC层血管进行测量并获得CC层血流图像［8］。Spaide［9］认为在OCTA仪器合成的颗粒状亮度不同的CC层血流图像中，亮区表示存在CC层血流信号，而暗区表示CC层血流信号相对减少，被认为是CC层血流信号的缺失，称为FDs。不同OCTA仪器对CC层的划分略有不同［10］。通常CC层指黄斑区Brush膜下方10 μm左右的脉络膜毛细血管，故FDs测量范围为黄斑区3 mm?3 mm或黄斑区6 mm?6 mm的脉络膜毛细血管区域。一些图像处理软件可以定量测量FDs相关参数，通过评估FDs相关参数的变化，反映测量区域脉络膜毛细血管的血流灌注缺陷情况。目前最常用的是采用Phansalkar法对OCTA所采集的图像进行二值化处理［9］，并将其运用于相关眼部疾病的研究。

以往研究者对脉络膜血管进行评估的客观指标包括睫状后动脉血流动力学相关参数、脉络膜厚度（choroid thickness，CT）及脉络膜血管指数（choroid vascularity index，CVI）。其中，睫状后动脉血流动力学相关参数不能直接评估脉络膜血管循环情况，CT测量结果易受到年龄、性别、眼轴、屈光度等混杂因素的影响，CVI在评价脉络膜血管结构及灌注状态方面相对可靠，但多用于评估大中血管。CC层的FDs相关参数主要包括FDs数量（flow deficits number，FDN）、FDs平均面积（flow deficits area，FDa）、FDs百分比（percentage of flow deficits，FD%）等［11］。FDN是指经过二值化处理后CC层图像所有白色阈值像素的数量；FDa指经过二值化处理后CC层图像所有白色阈值像素的面积；FD%指经过二值化处理后CC层图像所有白色阈值像素占总像素的比例［12］。CT与FDs相关参数均可反映脉络膜循环情况，CT的生理性昼夜变化已被证实，而在健康人眼中尚未发现FDs有明显的昼夜变化，也就是说在病理情况下，与CT相比，CC层的FDs变化不易受昼夜波动因素的影响，能更加稳定地反映脉络膜血流灌注情况［13］。此外，Zheng等［14］已证实使用SS-OCTA测量CC层FDs具有较高的可重复性，脉络膜毛细血管是人体内毛细血管分布最密集的一层，CC层FDs变化除与眼部疾病密切相关之外，在健康个体中，也可以作为反映微血管系统健康状况潜在的影像学标志。

2 脉络膜毛细血管FDs的临床应用

2.1 CSC CSC患者的FDa、FDN多呈上升趋势［15-17］。Rochepeau等［15］研究显示，与健康对照相比，CSC患者的患侧眼与健侧眼FDa、FDN均增加，在慢性或复发性CSC患者中尤为显著，且随访3个月及6个月后仍存在差异。针对健康人群的FDs相关参数研究发现，FDa、FDN呈年龄依赖性增加，这可能与CC层血管网逐渐闭塞导致脉络膜循环局部无灌注有关，表明FDs与CC层血管结构改变相关［9］。因此，FDa、FDN增加提示CSC患者脉络膜血管异常，这可能与CC层血管结构改变导致CC层灌注缺陷、局部脉络膜循环减少有关，说明脉络膜微血管缺血可能与CSC发病机制密切相关。以往研究表明，视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium，RPE）对脉络膜毛细血管的机械压迫作用导致脉络膜毛细动脉灌注不足和RPE屏障破坏是CSC发病的重要机制之一［15，18］。此外，Xu等［19］研究表明，95%的慢性CSC患者经过半剂量光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）治疗后，CC层灌注可以恢复正常，进一步证实了CSC疾病发展过程中CC层微循环的改变。Ho等［16］将慢性CSC患者随机分配到接受微脉冲疗法（micropulse laser therapy，MLT）或PDT的组中，观察其CC层FDa变化，发现MLT组治疗6个月时、PDT组治疗3个月时的FDa均降低，其中PDT组的CC层FDa降低更为显著，提示PDT在恢复CSC患者CC层血流灌注方面的效果优于MLT。目前CC层血流灌注改善机制尚未明确，有研究者推测其可能与PDT可以通过重塑RPE下方的毛细血管结构来改变脉络膜血管结构和灌注，恢复CC层血流有关［20］。

2.2 AMD 在湿性AMD患者中，CC层FD%大于年龄相匹配的健康受试者［6，21］，提示湿性AMD患眼CC层血流可能存在灌注缺陷。Alagorie等［21］发现，湿性AMD继发脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）患者的FD%较健康对照组明显增大，且FD%在CNV周围500 μm区域增大更显著，表明CC层血流量不足可能与湿性AMD继发CNV的机制有关。组织病理学研究发现，AMD患眼CNV周围毛细血管脱落范围大于CNV的边界，且CNV周围血管损失面积大于健康对照组［22］，因此CC层FD%的增大可能与毛细血管脱失导致CC层灌注缺陷有关。还有研究显示，在AMD患者玻璃膜疣下方以及玻璃膜疣周围的CC层血流灌注缺陷更严重［23］，而CNV病变通常先出现在玻璃膜疣周围，故CNV的出现可能与CC灌注不足的代偿机制相关，但这一假设还需要进一步证明湿性AMD的CC层血流灌注缺陷进展程度与CNV损伤严重程度是否相关，以及经过治疗的湿性AMD的CC层血流灌注是否恢复。Tiosano等［6］对处于中期的AMD患者进行12个月随访，期间并未在OCTA上观察到AMD患者明显的临床进展，但与基线值相比，FD%仍显著增大，尤其在地图样萎缩区域FD%增大更明显。即在AMD疾病进展过程中，CC层微循环功能障碍也在持续进展且可能发生在OCTA上出现明显结构变化之前。目前，AMD患者CC层发生血流灌注缺陷的机制尚未阐明，但CC层毛细血管的丢失与AMD病程进展有关已被证实［24］。晚期AMD损害巨大，对于临床上进展缓慢或进展不明显的AMD患者，监测FD%、FDa可有助于选择合适的治疗时机，还可评估治疗效果，从而延缓AMD所致的视力损害。

2.3 DR Ro-Mase等［25］通过对糖尿病患者及健康人的FDs进行比较发现，增殖性糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者的FDa明显高于健康对照组，且晚期PDR患者的FDa相较于早、中期更大，说明PDR疾病发展可能与脉络膜微循环缺血相关。另有研究显示，与正常对照组相比，晚期DR患者的脉络膜毛细血管丢失明显增加［26］。组织病理学研究表明，脉络膜异常尤其是CC层血管缺失与DR发生有关，CC层血管功能改变可能在DR的发病机制中起重要作用［27］，这可能是导致晚期PDR患者FDa增大的原因之一。此外，该研究中非增殖性糖尿病性视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者与PDR患者的FDa相比较虽有差异，但均与视网膜敏感度呈负相关，提示DR患者视功能损害可能与脉络膜毛细血管低灌注以及毛细血管丢失有关，而FDa与DR疾病程度是否相关需进一步研究。Wang等［28］使用OCTA观察不同程度DR患者的FDN、FD%后发现，重度DR患者黄斑区CC层FDN均明显大于轻、中度NPDR患者，且校正混杂因素后发现FDN越大，DR的严重程度也越高，说明脉络膜毛细血管层灌注减少与DR进展密切相关。而DR的CC层灌注减少机制目前尚未阐明，可能与光感受器损伤或缺氧导致脉络膜脉管系统功能异常有关［29］。Wang等［28］还发现FD%随着DR程度的增加而增加，为CC层血流灌注与DR严重程度之间的关系提供了证据，认为FD%在评估DR患者CC层灌注时更敏感、更具體，在未来的研究中具有重要的潜力。

2.4 近视 近视患者的FDa较健康受试者明显增大，可能与近视患者眼轴增长、眼球进行性扩张、毛细血管的拉伸导致脉络膜CC层血流灌注减少有关［30］。Su等［31］对高度近视患者、中度近视患者及健康受试者对比研究发现，高度近视患者的FD%明显大于中度近视患者及健康受试者，但中度近视患者及健康受试者之间的FD%差异无统计学意义，提示近视患者的脉络膜毛细血管血流灌注降低、血流流空区域虽增大，但只有当近视发展到一定程度時，才能观察到CC层的变化。此外，该研究还证实近视患者的FD%与脉络膜厚度无相关性，而以往研究表明一些近视患者脉络膜虽然很薄，却未造成明显的视功能损害［32］，可能与其CC层血流灌注缺陷不明显、血供相对良好有关。Li等［33］发现，与健康人相比，近视继发黄斑变性患者的FD%增大、CC层血流量减少，提示脉络膜毛细血管灌注缺陷可能与近视性黄斑变性的发生有关，CC层血流量变化或许可成为指导近视性黄斑变性疾病进展及治疗的指标并作为近视性黄斑变性的研究方向。Uematsu等［34］在近视性脉络膜新生血管（myopic choroidal neovascularization，mCNV）的回顾性研究中发现，FDa与CNV的活动性呈负相关；对于mCNV患者来说，CNV周围的FDa减小可能预示CNV，因此评估FDa大小变化有助于诊断复发性CNV，为明确mCNV的临床治疗时机提供参考。

2.5 青光眼 正常眼压性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）患者视盘鼻侧区域CC层FDN、FDa、FD%与健康对照组相比均显著增大，且NTG的FDN、FDa等参数与疾病严重程度及视野参数改变有一定相关性；CC层受损越严重，NTG程度越重，而在原发性开角型青光眼患者（primary open-angle glaucoma，POAG）中尚未发现CC层FDs参数与疾病严重程度相关［4］。由此推测，脉络膜血管尤其是CC层的异常可能是NTG患者视神经损害过程中众多诱发因素之一，这些研究结果也进一步支持了脉络膜循环在青光眼病因和疾病进展中的作用。Cheng等［35］研究发现，不仅限于青光眼患者，在正常人眼中也发现了CC层FD%的增大与神经节细胞层的丢失呈负相关，这种相关性提示CC层灌注可能在青光眼的发育和进展中起一定作用，需要进一步探索。

2.6 葡萄膜炎 Chu等［36］回顾性分析葡萄膜炎患者脉络膜毛细血管变化情况，发现与年龄和性别相匹配的健康对照组相比，不论扫描范围为3 mm?3 mm还是6 mm?6 mm，各组葡萄膜炎患者的CC层FDs密度（FD density，FDD）、平均FDs大小（mean FD size，MFDS）均显著增大，其中后葡萄膜炎患者组的FDD、MFDS差异较其他类型的葡萄膜炎更明显，提示葡萄膜炎患者CC层灌注受到损害。这种损害可能与炎症期间视网膜外层及视网膜色素上皮层缺血有关［37］。但对于葡萄膜炎患者，CC层的FDs参数可以作为临床上一种无创、定量的指标，为研究葡萄膜炎的发病机制及疾病进展提供了新的思路。

2.7 其他 Cicinelli等［38］关于眼耳肾综合征（Alport Syndrome，AS）的研究发现，AS患者的FDN大于健康对照组，FDD随着年龄增长逐渐增大并与肾功能衰竭有关。Su等［39］对无并发症的妊娠期妇女研究显示，与年龄匹配的健康非妊娠期妇女相比较，无并发症的妊娠期妇女CC层FD%无明显变化，即正常妊娠时脉络膜毛细血管灌注无异常改变。Chua等［40］在高血压患者的研究中发现，收缩压较高或肾功能较差的患者FDD大于血压控制良好的患者及健康人，表明血压的系统性变化可能导致高血压患者的脉络膜微血管系统的变化，脉络膜CC层的指标在衡量全身微血管异常中起到一定的作用。在未来的研究中，眼部微循环也许可以作为全身微血管改变的早期研究窗口。

3 小结

目前对FDs相关参数的计算还存在一定局限性，首先OCTA的分辨率有限，而脉络膜毛细血管结构微小，在采集图像、选择CC层界限时可能会出现分割误差，因此可能需要手动调整边界。其次，OCTA成像原理是利用红细胞的运动产生血流信号，低于信号阈值的区域可能是由真正的血管丢失、血流减少或是伪影引起，故在解释相关图像时需要考虑运动伪影、投影伪影等影响因素。在使用软件处理OCTA图像时，不同的二值化策略可能会导致不同的结果，选用可靠性、可重复性及一致性高的算法能提高研究结果的可信度。尽管存在局限性，FDs相关参数作为无创、定量的指标，在疾病的诊断、随访中可解释脉络膜微血管的变化，在疾病的干预治疗中起到一定的指导作用，可提高对眼部疾病的认知及干预水平。

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（2022-10-17收稿 2022-12-21修回）

（本文編辑 李志芸）