基于阴阳节律理论探讨滋肾育胎丸对多囊卵巢综合征的治疗作用*

杨荣仙，朱蕴璞

南京中医药大学附属苏州市中医医院 江苏苏州 215009

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的女性内分泌系统失调性疾病，主要表现月经节律消失，内分泌周期性变化失常。中医理论认为阴阳之气此消彼长形成生物内在节律[1]，褪黑素、皮质醇就是一对有显著节律性的激素，其消长规律与人体阴阳同步，分别符合了阴和阳的特点。已有实验证明PCOS 患者较月经周期正常的健康妇女，血清和唾液褪黑素浓度上升[2]，而皮质醇水平偏低[3]。本文基于阴阳节律理论，通过检测两项激素的变化，探讨PCOS 的基本病机和中医治疗机制，临床验证滋肾育胎丸治疗PCOS 的疗效。

资料与方法

1 诊断标准

参照2003 年鹿特丹标准，满足以下3 项标准中2项时诊断成立：①稀发排卵或无排卵；②临床表现或生化提示高雄激素征象；③卵巢呈多囊性改变或体积增大（≥10mL）。除以上 3 条外，应排除其他疾病所致的雄激素增多症。

2 入组标准

2.1 纳入标准 ①符合PCOS 的诊断标准；②在最近3 个月内没有使用激素类药物；③无明显心、肝、肾、肺功能不全；④能坚持本法治疗者。

2.2 排除标准 ①不符合上述诊断标准；②合并心血管、肝、肾等严重疾病，精神病患者，松果体区脑瘤患者；③合并有其他内分泌障碍：高泌乳素血症患者、21-羟化酶缺乏或其他酶缺乏导致表型先天性肾上腺增生的患者、雄激素相关性肿瘤、未矫正的甲状腺疾病的患者、控制不佳的I 或II 型糖尿病患者、疑似库欣综合征患者、卵巢功能不全患者。

3 研究对象

选 取2019 年11 月—2022 年2 月 就 诊 于 苏 州市中医医院妇科门诊的PCOS 患者103 例。年龄22 ～37 岁，平均年龄（28.31±4.66）岁。

4 证型分布研究

通过临床辨证，将PCOS 共分为阳虚证、痰湿证、血瘀证、血虚证、气滞证五个证型。参照国家卫生和计划生育委员会“十三五”教材《中医妇科学（新世纪第四版）》《中医诊断学（新世纪第四版）》的证型分类标准，将103 个PCOS 患者进行证型分类。阳虚证：主证包括畏寒怕冷、四肢不温、口淡不渴或喜热饮；次证包括腰膝酸软、小便清长，大便稀薄，面色晄白，舌质淡胖，脉迟无力。痰湿证：主证包括形体肥胖，胸脘痞闷，呕恶痰多，次证包括头晕头重，肢体困重，带下量多，大便偏稀质黏，苔腻，脉滑。血瘀证：主证包括月经色黯，经血中夹有血块，经前或经期小腹胀痛或刺痛，次证包括肌肤不泽，腰骶酸痛，面色黧黑，舌黯或有瘀斑，脉弦或涩。血虚证：主证包括月经量少色淡，头晕眼花，心悸多梦，次证包括面色萎黄，爪甲不荣，舌淡，脉细。气滞证：主证包括胸腹胀满，精神抑郁或烦躁，次证包括经色黯有血块，乳房胀痛，脉弦。以上证型同时具备主证2 项、次证2 项及以上即可确诊。

5 治疗方法

将阳虚阴盛证（阳虚痰湿证，阳虚血瘀证，阳虚合并痰湿、血瘀证）患者随机分为治疗组与对照组。对照组在月经周期或撤退性出血第5 天起口服炔雌醇环丙孕酮片2mg，1 次/d，连续服用21d 为1 个疗程，持续治疗3 个疗程。治疗组在此基础上，在月经周期或撤退性出血第5 天同时服用滋肾育胎丸5 g，3 次/d，经期停药，坚持服用3 个月。

6 观察指标

6.1 中医证候积分 参照《中医妇科学（新世纪第4版）》《中医诊断学（新世纪第4 版）》制定中医证候积分量表。中医主证包括：①畏寒怕冷；②四肢不温；③口淡不渴或喜热饮；④形体肥胖；⑤胸脘痞闷；⑥呕恶痰多；⑦月经色黯；⑧经血中夹有血块；⑨经前或经期小腹胀痛或刺痛。中医次证包括：①腰膝酸软；②小便清长；③大便稀薄；④面色㿠白；⑤头晕头重；⑥肢体困重；⑦带下量多；⑧大便偏稀质黏；⑨肌肤不泽；⑩腰骶酸痛；面色黧黑；舌淡胖；脉迟无力；苔腻；脉滑；舌黯或有瘀斑；脉弦或涩。除舌脉外，各项按轻重程度分为“无”“轻”“中”“重”四级。主证按照“无”“轻”“中”“重”分别计0 分、2 分、4 分、6 分；次证按照“无”“轻”“中”“重”分别计0 分、1 分、2 分、3 分；舌脉象按照“无”“有”计0 分、1 分。

6.2 BMI、腰臀比及性激素 于治疗前、治疗3 个月后记录患者的BMI、腰臀比，采集患者经期第2 ～4d血液标本测定性激素三项：FSH、LH、T。

6.3 血清皮质醇 于治疗前1 周内，治疗3 个月完成后1 周内采集患者清晨空腹08：00 血液测定血清皮质醇含量。

6.4 唾液褪黑素 鉴于褪黑素高峰值在夜间，不方便采集血液，而唾液褪黑素与血清褪黑素有很好的相关性[4]，故拟收集患者唾液样本测定褪黑素含量。于治疗前1 周内，治疗3 个月完成后1 周内各测定一次。拟采购杭州新景生物试剂公司生产的Simgen 唾液采集管进行唾液采集，患者漱口后于睡前22：00 自行采集唾液1 ～2mL，冷冻保存，于次日上午送至苏州市中医医院，采用放射免疫分析法测定唾液中游离褪黑素含量。

6.5 排卵情况 治疗3 个月后次周期监测排卵，统计每组排卵率。

6.6 临床疗效判定标准 有效：治疗后于下次月经周期第12d 至25d 阴道超声可监测到优势卵泡；无效：治疗后于下次月经周期第12d 至25d 阴道超声未监测到优势卵泡。

6.7 安全性指标 所有患者分别在治疗前后进行血常规、尿常规、肝肾功能、血HCG 等检验。记录治疗过程中不良事件的发生情况。

7 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件分析处理，计量资料用（±s）表示；计量资料之间均数比较用t检验。计数资料以频数（构成比）表示，采用χ2卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 中医证型分布

103 例PCOS 患者中医证型分布，占比最多的为阳虚证，其次为痰湿证、血瘀证、血虚证，气滞证占比最少，见表1。

表1 103 例PCOS 患者的中医证型频数

2 合并证型分布

合并证型的分布规律，最常见的为阳虚痰湿证和阳虚血瘀证。属于阳虚阴盛证（阳虚合并痰湿证，阳虚合并血瘀证，阳虚合并痰湿证合并血瘀证）者共计64 例（占比为62.14%）。见表2。

表2 阳虚证PCOS 合并其他证型频数

3 2 组患者治疗前后BMI、腰臀比

治疗前，2 组的BMI、腰臀比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组的BMI、腰臀比与治疗前比较明显降低（P＜0.05），并低于对照组（P＜0.05）；对照组的BMI、腰臀比与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后BMI、腰臀比比较（±s）

表3 2 组患者治疗前后BMI、腰臀比比较（±s）

组别 例数 时间 BMI 腰臀比治疗组 32 治疗前 27.23±7.85 0.89±0.28治疗后 23.38±6.69 0.83±0.27对照组 32 治疗前 26.83±7.92 0.88±0.25治疗后 25.28±6.98 0.86±0.27

4 2 组患者治疗前后血液T、LH、FSH

治疗前，2 组的T、LH、FSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组的T、LH、FSH 比较差异无统计学意义（P＞0.05），2 组的T、LH 均较本组治疗前均明显下降（P＜0.05），2 组的FSH 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2 组患者治疗前后血液T、LH、FSH 比较（±s）

表4 2 组患者治疗前后血液T、LH、FSH 比较（±s）

组别 例数 时间 T/nmo·L-1 LH/mIU·mL-1 FSH/mIU·mL-1治疗组 32 治疗前 1.46±0.41 8.59±2.78 4.73±1.39治疗后 0.87±0.29 5.69±1.67 4.05±1.23对照组 32 治疗前 1.49±0.44 8.75±2.98 4.78±1.34治疗后 0.94±0.31 5.89±2.33 4.25±1.36

5 2 组患者治疗前后血液皮质醇

治疗前，2 组的血液皮质醇比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组的血液皮质醇与治疗前比较明显上升（P＜0.05），并高于对照组（P＜0.05）；对照组的血液皮质醇与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2 组患者治疗前后血液皮质醇比较（±s）

表5 2 组患者治疗前后血液皮质醇比较（±s）

组别 例数 时间 血液皮质醇/nmol·L-1治疗组 32 治疗前 198.87±71.08治疗后 278.15±92.33对照组 32 治疗前 187.89±68.67治疗后 197.70±70.73

6 2 组患者治疗前后唾液褪黑素

治疗前，2 组的唾液褪黑素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组的唾液褪黑素与治疗前比较明显下降（P＜0.05），并低于对照组（P＜0.05）；对照组的唾液褪黑素与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 2 组患者治疗前后唾液褪黑素比较（±s）

表6 2 组患者治疗前后唾液褪黑素比较（±s）

组别 例数 时间 唾液褪黑素/pg·mL-1治疗组 32 治疗前 25.91±6.78治疗后 19.54±5.90对照组 32 治疗前 26.21±7.72治疗后 24.90±7.19

7 2 组患者治疗前后中医证候积分

治疗前，2 组的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组的中医证候积分与治疗前比较明显下降（P＜0.05），并低于对照组（P＜0.05）；对照组的中医证候积分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 2 组患者治疗前后中医证候积分比较（±s）

组别 例数 时间 中医证候积分治疗组 32 治疗前 54±16.22治疗后 31±12.71对照组 32 治疗前 52±17.29治疗后 49±16.33

8 2 组患者临床疗效比较

治疗组的临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表8。

表8 2 组患者临床疗效比较

讨 论

PCOS 的临床主要表现可概括为女性生殖月节律消失。阴阳消长交替形成节律，女性在一个月经周期的阴阳变化为：经后卵泡期阴长阳消，氤氲排卵期重阴转阳，经前黄体期阳长阴消，行经期重阳转阴[5-6]。PCOS 病位在胞宫，是任督二脉的起源，因阴脉之海及阳脉之海燮理阴阳功能失调而致病[7]。临床发现PCOS 患者中属阳虚阴盛证占比最多，如体肥脂多、卵巢增大等均为阴盛凝聚成形的表现，且患者常诉及畏寒怕冷、疲倦乏力、腰腹不温等阳气不足之证，阳虚阴盛，重阴无法转阳形成氤氲之态，进而不能形成经前的重阳状态，故排卵、月经节律失常。PCOS 患者多呈腹部脂肪堆积、腰臀比例上升，因任脉主身前，督脉主身后，也是任督阴阳失衡的体现。笔者临床上发现运用温阳法治疗PCOS 疗效显著，恢复排卵率较高，亦有多篇温补脾肾法治疗PCOS 收效颇佳的文献报道[8-10]。

现有研究表明，褪黑素及皮质醇两个调节人体生物钟的主要激素对女性生殖节律也产生了关键的作用，并在PCOS 的病理过程中均呈异常改变。研究证实PCOS 患者体内褪黑素浓度上升[11-12]。另有实验表明PCOS 患者的夜间尿-6- 羟基硫酸褪黑素（褪黑色的代谢产物）水平是健康妇女的1.6 倍[13]。编码哺乳动物褪黑素受体的基因变异——mtnr1b 基因rs10830963 位 点、mtnr1a 基 因rs2119882 位 点 单核苷酸多态性——可导致褪黑素功能及敏感性改变，并同时与PCOS 的发病存在高度相关性[14]。在针对PCOS 患者的血清皮质醇变化的研究中，多项实验证明PCOS 组患者的清晨皮质醇浓度低于正常对照组[15-17]，其机制可能与5-α 还原酶活性的增加、11-β 羟化类固醇脱氢酶-1 的活性降低导致皮质醇外周清除率加速有关。

褪黑素、皮质醇是目前已知仅有的两种受光生物效应影响的激素，因此有昼夜、四季节律变化，褪黑素昼低夜高、夏低冬高，皮质醇昼高夜低，夏高冬低，这体现了褪黑素阴的属性、皮质醇阳的属性。实际上从激素的生物效应来看，皮质醇使人清醒、提供能量，产生氧化应激效应；褪黑素有助睡眠、存储能量，并有抗氧化作用，分别符合了阳和阴的特点。不仅如此，褪黑素及皮质醇有如阴阳一般，可通过交通感应而对立制约。有研究表明连续10d 予以大鼠注射30mg/kg 的褪黑素受体可使大鼠血清皮质酮含量下降[18]。有实验证实通过注射小剂量的褪黑素受体可抑制皮质酮的形成，机制可能与由环磷酸腺苷依赖的有关信号转导通路产生的相应调节相关[19]。另有研究示松果体上也有皮质醇受体，给与大鼠高剂量的糖皮质激素后能降低大鼠血浆中褪黑素的水平[20]。

研究结果表明，对照组西药治疗后，虽可降低血清睾酮、促黄体生成素浓度，而在对照组西药基础上同时口服滋肾育胎丸的PCOS 患者，治疗后体重指数、腰臀比较前明显下降，血清皮质醇上升，唾液皮质醇下降，中医证候积分下降，都体现了阳虚阴盛体质状态的改善，故治疗后排卵率明显高于对照组。滋肾育胎丸是全国著名中医学家罗元凯教授的经验方，方中川断、巴戟天、杜仲、鹿角霜、艾叶、菟丝子等多味药物固肾培元，直补肾阳。党参、人参、白术、砂仁补气健脾阳，以后天阳气充养先天元阳。熟地、何首乌、阿胶、枸杞子、桑寄生虽是滋阴补血之品，但均性味温补，而非寒凉之品，是为“善补阳者，必于阴中求阳”。全方15 味药物，以温补阳气为主，可以纠正阳虚阴盛的状态，恢复生殖节律，提高治疗PCOS 的临床疗效。

综上，在中医理论的溯源性和整体观指导下，着眼于中医基本病机，予滋肾育胎丸联合西药治疗阳虚阴盛型PCOS 获得了更好的疗效，体现了中医药治病求本的优势。