七福饮联合盐酸美金刚对阿尔茨海默病疗效及对病理标记物及炎症指标的影响*

袁婷婷，赵杨，王苏雷，吴天晨

1 南京中医药大学 江苏南京 210023

2 南京中医药大学附属南京中医院 江苏南京 210022

阿尔茨海默病（AD）是当前无法根治的神经变性疾病，也是导致痴呆的最主要原因，其起病隐袭，表现为进行性记忆力、认知能力及日常生活能力障碍[1]。随着中重度人口老龄化时代的到来，我国AD 患病人数将大幅增长，预测至2050 年将超过3000 万人[2]，相关经济负担将高达1.89 万亿美元[3]，沉重的护理和经济负担将让家庭及社会苦不堪言。但关于AD 具体发病机制，学术界尚无定论，至今尚无有效延缓疾病进展的途径，仅以改善部分认知及精神行为症状为主要治疗目的[4]，因此，积极探索更有效且安全的治疗方法是当前临床的紧急任务。中医药以其毒性小，靶标广泛，作用机理多样等优势，为AD 的治疗开辟了一条新的道路。中医学上，AD 属“痴呆”范畴，《景岳全书》中认为痴呆多为心脾两虚，气血不足所致，首次以七福饮治疗痴呆。基于此，本研究拟进一步观察七福饮联合盐酸美金刚治疗AD 的临床疗效及对Aβ1-42、P-tau 及IL-1β、IL-6、IL-10 水平的影响，现研究报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 西医诊断标准：参照美国国立神经病学、语言功能障碍和国立卒中研究所-老年期痴呆及相关疾病学会[5]中可能AD 的诊断标准；中医辨证诊断标准：参考2002 年《中药新药临床研究指导原则》[6]中心脾两虚型痴呆辨证标准，主症：智力下降、记忆力减退、神情呆滞、思维迟钝；次症：面色萎黄无华，表情淡漠，忧郁寡欢，心悸，不思饮食，神疲无力，气短懒言，四肢欠温；舌脉：舌质淡，苔薄白，脉细弱。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合西医诊断标准及中医辨证诊断标准；②年龄不超过80 岁；③病史超过6 个月；④患者及其家属签署知情同意书。排除标准：①其他类型的痴呆，如血管性痴呆、路易体痴呆等及其他导致认知障碍的疾病等；②患严重焦虑、抑郁等精神障碍；③伴心、肾、肝、肺等严重疾患；④对研究使用药物过敏者；⑤近期接受过其他临床研究治疗。

2 一般资料

选择2021 年1 月—2022 年4 月南京市中医院收治的心脾两虚型AD 患者80 例为受试对象，将符合标准的80 例患者按随机数字表法分为对照组和治疗组各40 例。对照组男21 例，女19 例；平均年龄（66.10±6.24）岁；平均病程（6.35±2.50）年。治疗组男23 例，女17 例；平均年龄（67.15±6.21）岁；平均病程（6.10±2.39）年。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经南京市中医院伦理委员会审批通过（审批号：KY2019004）。

3 治疗方法

3.1 对照组 接受常规盐酸美金刚片[丹麦灵北药厂，进口药品注册证号H20120268]治疗，1 次/d 口服，每次10 mg。

3.2 治疗组 在此基础上加服七福饮汤剂治疗，药物组成：熟地黄10 g，当归10 g，人参10 g，白术10 g，酸枣仁30 g，远志10 g，炙甘草6 g。中药汤剂由医院代煎药房提供，早晚2 次各1 袋。2 组均治疗12 周，期间均停用其他益智类药物。

4 观察指标

4.1 认知功能 治疗前后均对2 组患者进行MMSE、ADAS-cog 量表评价，以评估认知功能。MMSE 量表总分30 分，分数与认知能力正相关。ADAS-cog 量表分数最高75 分，分数与认知水平负相关。

4.2 日常生活能力 治疗前后均对2 组患者进行ADL 量表评定，以此评价AD 患者日常生活自理能力状况。该量表共计100 分，分数与日常生活自理能力成正相关。

4.3 血清指标 治疗前后各采集2 组患者清晨空腹状态下肘静脉血，以离心机分离血清，用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测2 组患者血清中Aβ1-42、P-tau、IL-1β、IL-6 及IL-10 水平。相关ELISA 试剂盒均购自杭州联科生物技术股份有限公司，按照说明书规范操作。

4.4 疗效评价 显效：认知障碍明显缓解，日常生活自理能力逐渐恢复；有效：认知损害部分缓解，自理能力部分改善；无效：治疗后症状无改变；恶化：以上症状加剧。

5 统计学方法

采用SPSS 20.0 进行数据处理。若数据呈正态分布且方差齐，计量资料数据以（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验；若非正态分布或方差不齐，计量资料数据则以M（Q1 ～Q3）表示，治疗前后用Wilcoxon 秩和检验；计数资料采用χ2（卡方）检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 2 组患者治疗前后临床疗效比较

治疗组有效率75%，对照组有效率50%，治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.032＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较

2 2 组患者治疗前后MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表评分比较

经治疗后，组内比较可见，治疗组MMSE、ADAScog 及ADL 评分较同前改善（P＜0.01），对照组MMSE和ADL 评分较前有所提高（P分别为0.013 和0.02，均＜0.05），ADAS-cog 无变化（P=0.16＞0.05），组间比较，治疗后治疗组MMSE、ADAS-cog 及ADL 评分均优于对照组，比较差异有统计学意义（P分别为0.013，0.024 及0.002，均＜0.05）。见表2。

表2 2 组MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表评分比较（±s）

表2 2 组MMSE、ADAS-cog 及ADL 量表评分比较（±s）

组别 例数 MMSE ADAS-cog ADL治疗组 治疗前 40 16.82±3.71 30.62±4.18 55.62±10.08治疗后 40 21.00±3.04 26.68±3.13 63.12±8.82对照组 治疗前 40 17.18±4.09 29.05±3.10 54.12±9.60治疗后 40 19.25±3.12 28.15±2.56 58.62±7.34

3 2 组患者治疗前后Aβ1-42 和P-tau 水平比较

经治疗后，组内比较可见，2 组Aβ1-42均较本组治疗前有所下降（治疗组治疗前后P＜0.01，对照组治疗前后P= 0.044＜0.05），2 组P-tau 均无明显差异（治疗组P=0.12，对照组P=0.816，均＞0.05）；组间比较可见，治疗组仅Aβ1-42较对照组明显下降，差异有统计学意义（P=0.043＜0.05）。见表3。

表3 2 组Aβ1-42 和P-tau 比较（±s）

表3 2 组Aβ1-42 和P-tau 比较（±s）

组别 例数 Aβ1-42/ng·L-1 P-tau/ng·L-1治疗组 治疗前 40 251.96±27.63 61.07±16.64治疗后 40 227.00±20.55 55.75±13.46对照组 治疗前 40 248.74±32.69 58.97±12.71治疗后 40 236.31±19.99 58.31±12.58

4 2 组患者治疗前后炎症因子水平比较

经治疗后，组内比较可见，治疗组IL-1β 较前 明 显 下 降（P＜0.01），IL-6 水 平 较 前 有 所 下 降（P=0.002＜0.05），对 照 组 仅IL-6 水 平 较 前 下 降（P=0.02＜0.05），2 组IL-10 较治疗前变化均无统计学意义（治疗组P =0.168＞0.05，对照组P=0.412＞0.05）；组间比较可见，治疗后治疗组IL-1β 和IL-6 较对照组下降，差异有统计学意义（P分别为0.01 和0.041，均＜0.05）。见表4。

表4 2 组炎症因子比较（±s）

表4 2 组炎症因子比较（±s）

组别 例数IL-1β/ ng·L-1 IL-6/ng·L-1 IL-10/ng·L-1治疗组 治疗前 40 110.85±9.91 102.86±8.53 15.12±2.75治疗后 40 100.63±8.31 96.54±8.89 14.25±2.86对照组 治疗前 40 107.91±8.77 104.71±9.44 14.79±2.37治疗后 40 105.11±6.75 100.28±7.12 14.33±2.57

讨 论

AD 是老年痴呆症中最常见的一种类型，病程不可逆，因其发病机制尚未明确，临床常见的仍是以胆碱酯酶抑制剂及美金刚为主流的药物，只能改善症状缓解病情，而非延缓或逆转病程进展。美金刚是一种N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体的低亲和力拮抗剂，通过选择性拮抗脑内NMDA 受体，从而保护神经元免受神经递质谷氨酸的兴奋毒性作用，发挥改善认知功能作用，但其治疗效果仍不理想[4]。中医学认为AD 归属于“痴呆”，病位在脑窍，脑为元神之府，元神主宰着人的精神意识思维活动，又言“血气者，人之神，不可不养”，故人的精神意识、思维活动都是以气血为物质依据，而元神的功能正常又依赖气血的充养。此外，心主血脉，血脉流利则神和，脾主化生气血津液，血为水谷之精气，统于心，化于脾，故心脾调和，气血充盛则神魂得以滋养，神志思维功能得以正常维持，老年人脏腑功能衰退，心脾两脏虚衰，气血化生不足，导致神机失灵，最后导致痴呆。故临床治疗AD 可以健脾养血、安神益智为治则。七福饮是治疗痴呆的经典良方，将心、脾、气、血、脑巧妙地汇联起来，具有补益心脾、益气养血的作用，现代临床及实验研究也表明七福饮治疗AD 有一定疗效[7-9]。

在此研究中加服七福饮的治疗组临床有效率、MMSE、ADAS-cog 及ADL 评分均优于对照组，表明七福饮可提高治疗AD 的疗效性，表现在认知及生活自理能力改善方面。分析其原因为七福饮方中各味中药君臣佐使协调配伍，发挥协同治疗作用，方中重用熟地滋阴补血，合当归养血补血以养心脾共为君药，臣以人参、白术合用能益心脾之气、安神益智，佐以酸枣仁养心肝阴血，其有镇静、催眠、抗焦虑抑郁、抗炎、改善认知的等作用[10]，远志有宁心安神之效，使以炙甘草补益脾气、调和药性，诸药合奏健脾宁心、补气养血、益智安神之效。

本研究结果显示治疗后，治疗组Aβ1-42、IL-1β、IL-6 水平较对照组明显下降，表明七福饮抑制了Aβ1-42及炎症反应的表达，这也许是七福饮治疗AD 的潜在治疗机理。Aβ1-42亚型聚集性及神经毒性最强，故Aβ1-42是AD 患者最重要的病理标志物之一，并且与认知障碍程度密切相关[11]。Tau 蛋白可与微管结合，维持神经元正常功能，而过度磷酸化的Tau 蛋白具有神经毒性，因而P-tau 也是AD 重要病理标记物之一[11]。另外，众多研究表明神经炎症贯穿于AD 整个病理过程始终[12]。临床研究发现AD 患者的脑脊液和外周血中，炎症标记物如IL-1β、IL-6 及IL-10 均显著增加[13]。其中IL-1β、IL-6 作为促炎因子参与神经炎症引起神经元损伤，IL-10 是抗炎因子参与神经元保护。另外，现有研究也确认了非甾体抗炎 药（Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）的早期使用，可减少AD 的发病几率[14]。本研究使用七福饮治疗AD，方中人参有抗Aβ 毒性、抑制炎症、抗细胞凋亡和抗氧化应激等作用[15]。当归可抗氧化应激、抑制神经细胞凋亡[16]。白术具有抑制炎症、抗氧化应激作用[17]。甘草及其提取物有抗炎、调节免疫等活性[18]。远志有多重神经保护作用，如抑制Aβ 聚集、抑制Tau 蛋白磷酸化、抑制神经元凋亡等[19]。研究显示以上诸药的生物活性成分可透过血脑屏障，并且抑制Aβ 及Tau 磷酸化[20-21]。由此可见，七福饮中各药协同发挥降低Aβ 表达，遏制小胶质细胞被Aβ激活，进而削弱促炎细胞因子释放，抑制炎症级联反应，达到治疗AD 的药理作用。另外本研究中结果显示治疗组与对照组治疗前后P-tau 差异无统计学意义，分析原因可能为样本量不足，观察周期不足，后续研究工作宜加大样本量。此外，本研究观察到2 组治疗前后IL-10 水平比较无统计学意义，究其原因可能是IL-10 作为抗炎因子，在AD 发生炎症反应时发挥神经保护作用，然针对AD 中促炎因子与抗炎因子关系失衡，七福饮治疗后IL-1β、IL-6 等促炎因子水平虽有所下降，但抗炎因子尚不足与促炎因子抗衡，因而IL-10 水平无明显下降，这可能为2 组IL-10 水平变化无统计学意义原因。

综上，七福饮联合美金刚治疗AD 提升了临床效果，改善了AD 患者认知及日常生活自理能力损伤，其潜在作用机理与Aβ1-42表达降低，细胞炎症反应抑制相关。七福饮对AD 患者的疗效显示出治疗AD 的希望，但仍缺乏更高质量的证据支持，在日后的研究中需进一步扩大样本量进行验证。