肺腺纤维瘤1例并文献复习

陈菊华,张宏伟,刘亚良

患者,女,47岁,因发现右肺占位3个月入院。患者于2022年11月体检时胸部CT发现右肺中叶内段(Se4,Im211-220,1mm)见实性结节,大小约8 mm×7 mm,体积551.21 mm3,平均CT值-33.7 HU(图1A)。该患者无咳嗽、咯痰、咯血及胸痛等症状,无糖尿病、冠心病史,有慢性支气管炎病史1年。动态观察3个月后再次复查CT,该结节无变化;为进一步了解病变性质,行增强CT检查,右肺中叶结节呈均匀强化,边界清晰、光整,边缘见支气管血管束,影像学检查倾向良性病变(图1B)。血清肿瘤标志物CEA 1.99 μg/L、CYFRA21 1.5 μg/L、NSE 21.07 μg/L。收入院治疗,因结节较小且靠近心脏,术前穿刺难度大,未进行术前穿刺活检,于2023年2月胸腔镜下行肺楔形切除术。

注:A.右肺中叶内侧孤立小结节,肺窗图像(箭头所示为肿瘤);B.增强扫描纵隔窗图像,病灶明显均匀强化。图1 肺腺纤维瘤患者胸部CT表现

术中楔形切除肺组织,其内见0.8 cm×0.7 cm×0.6 cm灰白结节,边界清楚,无包膜。镜下肿瘤由上皮及间质2种成分构成,肿瘤边缘可见上皮被覆,上皮细胞向间质伸入形成裂隙状、叶状结构(图2A),肿瘤中央腺管分布不均,间质富于梭形细胞,呈袖套状排列于腺管周围(图2B),部分区可见胶原纤维,伴有局灶淋巴细胞浸润。免疫组化显示上皮细胞表达TTF1、NapsinA、P63(+),CR、CK5/6(-);间质细胞ER、PR、SMA、Desmin、Bcl2(+),CD34、STAT6(-);Ki-67上皮及间质(1%+)。诊断为肺腺纤维瘤(PAF)。术后随访3个月无复发。

注:A.肿瘤由上皮及间质构成,上皮向间质伸入形成叶状结构(HE染色,×100);B.间质梭形细胞围绕上皮呈袖套状,间质内可见胶原纤维(HE染色,×100)。图2 肺腺纤维瘤组织形态特征

讨 论肺腺纤维瘤是一种原发于肺的罕见双向分化的肿瘤,Scarff等[1]1944年首次报道该病,临床表现不特异,常因放射学检查偶然发现,目前报道病例数有限,很难评估PAF的真实发生率[2]。到目前为止,中英文文献完整报道病例40余例[1-10],男女比例1∶1.5,好发于40～70岁中老年人,左肺较右肺常见,以左肺下叶为主,右肺中叶仅报道1例[3],本例肿块位于右肺中叶。该肿瘤大部分为单发,罕见多发[4],位于肺实质,与胸膜无关,影像表现为孤立圆形肺内实性结节,增强CT无强化。肿瘤直径0.5～10 cm[3],但通常小于3 cm,个别结节中央坏死囊性变[5];因肿瘤位置不同,可伴有咳嗽、咯血、胸痛等非特异性症状,但本例患者肿瘤位于小支气管附近,且体积小,对呼吸功能影响小,故无特殊临床表现。

PAF大体检查为灰白色结节,实性、质韧,偶有囊性变。典型组织学由上皮及间质2种成分组成,类似于乳腺纤维上皮性肿瘤,呈叶状生长模式[2]。上皮细胞类似于Club细胞,分散于肿瘤各处,间质为成纤维细胞,伴有不同程度硬化。本例组织学典型,符合PAF的诊断;间质内腺管少,胶原增生明显时需与孤立性纤维性肿瘤(SFT)鉴别,PAF内上皮细胞不同于SFT,前者分散于肿瘤各处,后者仅分布于肿瘤外围。本例局灶裂隙周围上皮细胞乳头状增生,应警惕过度诊断为高分化腺癌。上皮及间质分别表达不同的免疫组化标记,上皮细胞表达CK7、TTF-1、NapsinA、E-cadherin,提示肿瘤内上皮发生支气管化生,间质细胞表达Vimentin,不同程度表达Desmin、SMA、CD34、CD99、Bcl-2、ER、PR,但不表达S-100、E-cadherin及间皮标记[3,6-7]。有研究者认为间质细胞ER、PR共表达多见于女性患者,其表达与激素依赖相关[2]。但Fucso等[3]、Liang等[7]认为ER表达与性别无关,ER在肿瘤微环境发挥重要作用,促进间充质干细胞向成纤维细胞分化。本例间质细胞强表达Desmin、SMA,提示间质细胞向平滑肌分化;间质细胞同时强表达ER、PR,本例患者为女性,是否与激素相关还需大量病例积累。

在组织学起源方面,肺腺纤维瘤属于肺错构瘤家族还是一种特殊类型的SFT,或者是一种独立肿瘤,目前仍存在较大争议。Scarff等[1]认为肺腺纤维瘤可能与肺软骨瘤型错构瘤属于同一家族,但不能排除纤维瘤可能。本例间质内无软骨、脂肪组织,故排除错构瘤的诊断。近年来随着分子生物学发展,Fasco等[3]对7例肺腺纤维瘤进行研究发现,其中5例间质细胞表达STAT6,同时存在NAB2-STAT6基因融和,从而得出诊断PAF除典型的组织学特点外,同时免疫组化STAT6必须阴性,STAT6阳性病例属于SFT的一种组织学变型。国内李丹等[8]报道也证实了这一观点。Laville等[9]对同一肿瘤内包含PAF和SFT的2种区域分别进行全外显子组RNA测序发现,2种区域均表达STAT6,同时存在NAB2-STAT6基因融和,由此推测肺腺纤维瘤属于肺孤立性纤维性肿瘤的独特组织学模式,由于梭形间质细胞生长包裹呼吸上皮而被错误分类。复习相关文献发现,存在NAB2-STATB2基因融合的病例均具有独特的形态学特点:间质富于胶原纤维、低基质细胞的特点,这可能与NAB2、STAT6基因截短,激活EGR1基因,降低成纤维细胞活化,促进胶原产生等有关[2]。Olson等[10]报道1例男性患者同一肺叶内2个结节,其中大结节为SFT,小结节为PAF,仅SFT中存在NAB2-STAT6基因融和,PAF中未检测到该融合基因;而本例患者免疫组化无STAT6表达,但间质细胞表达ER、PR,与Olson等[10]结果相似。综上具有典型PAF形态表现时,应关注间质细胞STAT6、ER表达;同时ER是否作为PAF诊断性指标,PAF中ER阳性表达病例是否具有特异性临床特点,均需大量观察病例。

文献报道的所有病例经肺楔形切除或肺叶切除,均未出现复发及转移,由此可见PAF属于良性肿瘤。该病报道数量有限,目前尚未收录入第五版WHO胸部肿瘤分类中。由于该肿瘤部分病例与SFT免疫表型重叠,在今后研究中,重点应将肺腺纤维瘤STAT6阳性和阴性病例分层诊断,STAT6阳性病例是否属于SFT还需积累更多病例、临床病理与预后数据;而且病理医师在穿刺细胞学检查、穿刺活检及术中冰冻均需全面细致地观察,避免误诊为恶性病变,导致临床过度治疗。