透明质酸在瘢痕防治中的研究进展

杨钞茗

【摘 要】瘢痕因机体受到外伤，诸如烧伤、创伤、擦挫伤等后愈合所形成，表现为独特的外形及病理学改变。伤口愈合过程伴随着瘢痕的产生，瘢痕增生会对外观及功能产生严重不良影响，特别是烧伤、烫伤及严重外伤后所形成的瘢痕，会给患者带来巨大的肉体和精神痛苦。透明质酸是一种生物大分子，在介导组织修復过程中具有多方面的作用，在伤口愈合的炎症激活、肉芽形成、再上皮化过程3个阶段都有参与。近年来，透明质酸作为一种防治瘢痕的新方法已被广泛应用于临床，本文将透明质酸对瘢痕的防治机制及临床应用进行综述，以期为相关临床工作提供一定参考。

【关键词】透明质酸；伤口愈合；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩

中图分类号：R619+.6 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）09-0191-04

Research Progress of Hyaluronic Acid in Scar Prevention and Treatment

YANG Chao-ming1， 2

（1.Graduate School of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China； 2.Department of Burn Plastic and Aesthetic Surgery， Nanchong Central Hospital， Nanchong 637000， Sichuan， China）

【Abstract】Scar is formed by the healing of the body after trauma， such as burns， trauma， abrasions， etc.， showing unique appearance and pathological changes. The process of wound healing is accompanied by the generation of scars. Scar hyperplasia can have serious adverse effects on appearance and function， especially the scars formed after burns， scalds and severe trauma， which will bring huge physical and mental pain to patients. Hyaluronic acid is a kind of biological macromolecules， which plays a variety of roles in mediating tissue repair process. It is involved in three stages of wound healing ： inflammatory activation， granulation formation and re-epithelialization. In recent years， hyaluronic acid has been widely used in clinical practice as a new method to prevent and treat scars. This article reviews the mechanism and clinical application of hyaluronic acid in the prevention and treatment of scars， in order to provide some reference for related clinical work.

【Key words】Hyaluronic acid； Wound healing； Hypertrophic scar； Keloid

瘢痕（scar）是手术切口、炎症、烧伤或外伤后的伤口愈合等形成的结果，在易感人群中，瘢痕会出现凸起、发红和僵硬，引起瘙痒、疼痛以及感染，甚至出现严重的外观和功能上的问题[1]。一般的创伤修复主要经历炎症期、增殖期以及重塑期3个时期，各阶段相互掺杂渗透，在创伤修复的每一个阶段中，瘢痕也在持续增生，其最主要的病理特征是细胞外基质沉积过度。瘢痕的发生率极高，全球每年有约1亿人由于各种原因形成瘢痕[2]，其中一部分会出现异常增生，导致增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的形成，使患者承受身体及心理上的双重痛苦。虽然临床针对瘢痕的治疗方式很多，但效果却仍不尽人意，近些年随着学者们对瘢痕问题的关注，越来越多的治疗手段出现。透明质（hyaluronic acid）是一种物理化学性质特殊的生物大分子，是细胞外基质的主要碳水化合物成分，存在于皮肤、关节、眼睛和大多数其他器官和组织中。目前已研发出通过交联、酯化等技术而具有抗粘连性、保湿性、促进伤口愈合、组织植入能力的产品[3]。透明质酸还具有加速炎症反应、减少胶原重塑等针对瘢痕的治疗理论，不仅可以作为一种独立的通过注射方式的治疗，也可以联合外科手术的应用，对预防和改善瘢痕的效果良好。本文主要对瘢痕形成与分类、透明质酸抑制瘢痕的作用及透明质酸防治瘢痕的临床应用进行综述，以期为临床对瘢痕的防治工作提供一定参考价值。

1 瘢痕的形成机制及分类

1.1 瘢痕的形成机制 伤口愈合包括很多阶段，从炎症期到增生期，再到重塑期，创面愈合的过程伴随着瘢痕的形成，这一个相互交汇的过程，当皮肤完整性受到破坏时，机体通过血凝块的形成来防止出血，出血伴随着胶原蛋白、内皮细胞等的暴露，损伤后的机体从此时便开始修复，血凝块充当临时伤口基质后，导致炎症反应的发生，在受伤后的24～48 h之内，中性粒细胞大量募集，分泌多种细胞因子，吸引和引导各种炎性细胞及成纤维细胞，从而共同形成新的血管，产生胶原合成所必须的生长因子，进而产生细胞外基质（ECM），并从伤口边缘迁移形成一层覆盖伤口表面的物质[4]。在受伤后48～96 h，伤口内主要细胞变成了巨噬细胞，通过吞噬的方式对伤口处理，而在受伤后约1周，成纤维细胞、平滑肌细胞及内皮细胞等逐渐浸润创面，创面被各种上皮细胞所覆盖，此时巨噬细胞分泌TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3等细胞因子，诱导合成更多的胶原蛋白，并在转化因子的作用下，部分成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，此时相当于启动胶原沉积，缺乏基质的伤口在重塑期间被过度增生的胶原替代，这就是瘢痕形成的大致过程。

1.2 瘢痕种类 瘢痕出现不仅会使损伤处失去正常组织的外貌形态，还表现为特定的组织病理学改变。在《国际临床瘢痕管理推荐意见》中有对瘢痕的详细分类，但是没有统一的标准。按照对身体的影响与否，可将瘢痕分为生理性瘢痕与病理性瘢痕。病理性瘢痕超出原始损伤范围，表现为高于周围表面皮肤，呈现持续性生长，并伴有瘙痒、疼痛等症状，会对患者外观及功能的产生不良影响。按照瘢痕是否成熟，又可以分为成熟性瘢痕和未成熟性瘢痕。充血、坚硬等是未成熟性瘢痕的特点，包括早期瘢痕、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩。成熟性瘢痕表现为灰白色、较柔软的状态。按照解剖形态以及病理特点的不同，可以分为萎缩性瘢痕、增生性瘢痕、浅表性瘢痕、瘢痕疙瘩以及瘢痕癌[5]。萎缩性瘢痕表现为瘢痕质硬，表面平坦或者稍高于周围表面皮肤，瘢痕与皮下组织粘连紧密，呈淡红色或白色，表皮薄，易破溃。增生性瘢痕表现为皮肤表面条状或者不规则的肿物，可伴有瘙痒、疼痛等。浅表性瘢痕外观稍粗糙，时而伴有色素沉着或者色素脱失，一般不伴有功能障碍。瘢痕疙瘩是一种特殊类型瘢痕，其表面往往高于正常皮肤，超过原始损伤范围，质地硬，弹性差，伴有明显的瘙痒，生长方式类似肿瘤，又被称为“蟹足肿”。瘢痕疙瘩又可细分为炎症型和肿瘤型，前者常常充血伴痛痒症状，后者表现为隆起、暗红，类似肿瘤外形。瘢痕癌又称为马乔林溃疡，是一种低度恶性的皮肤肿瘤，大多是反复感染性瘢痕，由于感染长期存在，创面经久不愈，长期的炎性刺激诱发了瘢痕癌的发生[6]。

2 透明质酸

2.1 概述 透明质酸是由重复的二糖单元制成的聚合物，属于多糖家族的糖胺聚糖化合物，分子由N-乙酰-D-氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸交替组成，主要分布在结缔组织中。透明质酸在化学上是一种具有-COOH和-OH官能团的亲水性大分子，在水中的溶解度高，形成高粘性溶液，表现出独特的粘弹性性质。透明质酸可以形成分子内氢键，表现出三维结构，其结构能捕获水分，并能形成凝胶，所截留的水量约为透明质酸重量的1000倍[7]。透明质酸及其衍生物的主要临床应用领域由Balazs于2004年定义[8]，局部应用的透明质酸衍生物可刺激新鲜伤口的愈合，也促进静脉性溃疡和慢性伤口的愈合过程。通过对透明质酸对伤口愈合过程的影响的大量研究，应用透明质酸可以缩短大鼠的伤口愈合时间，预防瘢痕的产生[9]。在胎儿伤口愈合的过程中，发现透明质酸长时间维持高水平，持续时间长于成人伤口，这可能减少了胶原蛋白的沉积，从而限制了瘢痕的形成[10]。

2.2 透明质酸减少炎性反应 持续炎症是也是导致组织损伤的原因之一，氧自由基和基质酶是损伤因子，透明质酸对这种类型的损伤的保护作用得到了证实。在炎性损伤过程中，透明质酸表达于细胞外基质中，透明质酸被分解后产生低分子量透明质酸，产生β-防御素，使免疫活性细胞活动受限，角质细胞被激活，降低受创伤的皮肤感染概率，通过Toll样受体传导活化和cFOS蛋白传导的信号传导途径实现[11]。创伤时透明质酸加速未分化的间质细胞持续增殖，并向伤口区域迁移，使成纤维细胞分化有序，并自主合成细胞外基质。透明质酸与胶原相互作用后，纤维的直径由此变得更小。基于透明质酸强大的水合能力，透明质酸和纤维蛋白在伤口周围形成一个分散、有序、富有弹性的胶原结构，使伤口生长愈合后不具有病理瘢痕的特点。透明质酸还能够抑制单核巨噬细胞、粒细胞等向伤口周围迁移，减少这些细胞所引起的瘢痕效应。

2.3 减少胶原合成 透明质酸可以减少胶原蛋白的合成，这是胚胎期伤口无瘢痕愈合的重要因素。王强等[12]从胎兔血清中提取出了透明质酸刺激因子，并做了活性鉴定试验，测定透明质酸刺激因子对正常皮肤及瘢痕成纤维活性和胶原蛋白合成的影响，结果表明，透明质酸刺激因子对正常皮肤和瘢痕组织的成纤维细胞的含量及分化均有抑制作用，抑制了成纤维细胞分化形成胶原纤维，减缓了上皮化过程。通过对脯氨酸和羟脯氨酸等反应胶原基质含量的氨基酸进行检测，显示这两种氨基酸含量均减少，其机制可能是透明质酸刺激因子刺激成纤维细胞产生大量的透明质酸，高浓度的透明质酸是抑制成纤维细胞生成胶原蛋白的主要原因。

2.4 抑制瘢痕形成 胎儿伤口愈合方式主要以无瘢痕式为主，年龄越小，越不容易产生瘢痕，而成人伤口愈合则易产生瘢痕。赵京玉等[13]将透明质酸注射到兔子的皮肤伤口中，然后根据兔子伤口的挛缩率和Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的表达来评估伤口愈合的最终效果，结果表明，透明质酸能够增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的表达，降低Ⅰ、Ⅲ型胶原类型之间的比例，从而减少伤口的挛缩程度。在對细胞生长因子的观察中还发现，TGF-β1和TGF-β3通过调节细胞内蛋白，减轻瘢痕反应，TGF-β1影响着成纤维细胞的迁移和游走，进而调节胶原纤维的生成，它主要是产生纤维化的瘢痕反应，然而透明质酸具有拮抗TGF-β1的作用，进而抑制了α-肌动蛋白的表达和胶原合成，达到抑制瘢痕形成的目的。TGF-β3负责无瘢痕愈合，最终瘢痕形成的多少取决于两者比例。透明质酸是伤口愈合早期细胞外基质的重要组成部分，对细胞增殖和迁移有重要贡献。在成人伤口愈合中，透明质酸水平在大约两周后恢复到基线水平，而在胎儿伤口中，透明质酸水平仍然很高。透明质酸限制了基质的沉积，尤其是胶原的沉积，从而有助于胎儿无瘢痕愈合。透明质酸可能产生了一种类似胎儿皮肤组织的环境，减少了TGF-β1的表达，从而减少成人瘢痕的形成。

3 透明质酸在瘢痕治疗中的应用

3.1 萎缩性瘢痕 萎缩性瘢痕是一种常见的瘢痕组织，按其破坏深度和大小又分为冰锥型、箱车型和滚轮型。目前治疗方式主要是化学剥脱、磨皮术、射频、激光手术等等，大多数治疗效果有限。利用软组织填充能够增加细胞外基质含量，是一种新的治疗选择，适用于治疗萎缩性瘢痕。常用的软组织填充剂有很多，但由于市面上大多数填充剂生物相容性较差，不良反应发生率较高。故临床上较常使用的材料是透明质酸。透明质酸是一种常用来治疗萎缩性痤疮瘢痕的填充物，组织相容性高，注射用透明质酸可促进真皮中成纤维细胞的胶原形成，改善皮肤质量，同时可增加细胞外基质饱满度，促进细胞增殖，从而调节胶原纤维的粗细，改善凹陷性瘢痕。陈岚等[14]运用透明质酸凝胶敷料治疗面部萎缩性瘢痕，通过对大量患者的随访及观察，发现患者结痂和脱落时间缩短，瘢痕修复有效率增高，色素沉着、红斑、水肿、灼热、渗血以及感染等不良反应的发生率明显降低。潘永正等[15]研究中还对瘢痕患者的舒适度进行了评价，结果发现，使用透明质酸凝胶敷料的患者舒适度明显提高，提示透明质酸可能抑制了相关炎性介质对神经末梢的刺激。

3.2 增生性瘢痕 机体受到外伤、烧伤等，伤口愈合后，时常会出现增生性瘢痕，给患者带来功能和外观上的问题。Bertheim U等[16]在1994年就观察到透明质酸在正常真皮乳头层呈强阳性，而在增生性瘢痕中只表现为狭窄的条状，在瘢痕疙瘩中含量极少，与胎儿富含透明质酸伴无瘢痕愈合相对。石冰等[17]研究发现，与成年兔相比，胎兔透明质酸含量明显多，而且在受伤3周内水平持续很高，而成年动物受伤7 d后含量就为零。透明质酸与瘢痕的成熟可能有一定的关系，随着瘢痕形成时间的延长，透明质酸含量逐渐增多，相应地瘢痕也逐渐成熟，提示在瘢痕形成后，促进透明质酸的增加而抑制其它细胞外基质的合成，可能能够加快瘢痕组织的成熟过程。龙丽芸[18]研究发现，将透明质酸联合CO2点阵激光导入治疗增生性瘢痕，可有效改善患者的皮肤色泽、柔软度、厚度及血管分布，比单独应用CO2激光治疗的效果更好，且并发症更少，安全性更高。分析原因在于透明质酸可以调节血管通透性、促进伤口愈合，能够改善激光治疗后创面的营养，增强弹性，发挥保湿作用，加强皮肤渗透吸收性能，从而促进创面修复。

3.3 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩大部分是良性的纤维生长物，胶原蛋白的过度沉积是其主要特点，过度纤维化广泛出现在伤口周围甚至超过伤口边缘，其自身很难消失，手术切除后复发率极高。瘢痕疙瘩的治疗方式较多，包括手术、注射糖皮质激素、冷冻疗法、放射治疗、激光治疗等。据报道[19]，透明质酸能够减少炎症反应和胶原的过度沉积，使胶原蛋白排列有序，整齐的沉积。Hewedy ES等[20]曾通过临床实验发现注射透明质酸可以改善瘢痕疙瘩，还可以联合手术治疗，增强手术治疗效果，比单独应用的效果更好。

4 总结

透明质酸的应用已有多年的历史，整形外科医生对其已拥有丰富的经验。透明质酸使用后不良反应少，安全性高，不仅可微针射频、皮肤注射，也可以配合手术治疗。随着对瘢痕形成机制的探索研究，以及对透明质酸应用经验的逐步积累，相信透明质酸能够成为防治瘢痕的一种新选择。

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编辑 扶田