系统性硬化症发生肺动脉高压的独立危险因素分析

朱玲娴　赵荫环　张蕊　王蕾　陈园园　王久存

【摘 要】目的：探讨血清肿瘤相关抗原（TAAs）［包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原125（CA125）、糖链抗原15-3（CA15-3）、糖链抗原19-9（CA19-9）、糖链抗原72-4（CA72-4）和糖链抗原50（CA50）］与系统性硬化症（SSc）合并肺动脉高压（PAH）的关系。方法：采用病例对照方法探索7种血清肿瘤相关抗原与SSc-PAH及系统性硬化症不合并肺动脉高压（SSc-nonPAH）患者之间的关联。共纳入290例SSc患者，其中男41例，女249例，年龄中位数51岁，病程中位数7年。采用二元Logistic回归进行多因素分析。结果：SSc-PAH患者血清中的肿瘤相关抗原CEA、CA125、CA19-9、CA50均显著高于SSc-nonPAH患者（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，SSc-PAH患者的血清CA125水平显著高于SSc-nonPAH患者（P = 0.007）。结论：血清CA125是SSc发生PAH的独立危险因素，血清CA125含量可能是SSc合并PAH患者的有效生物标志物，可为SSc-PAH的诊断及预后提供一定的参考价值。

【关键词】 系统性硬化症；肿瘤相关抗原；肺动脉高压；危险因素；生物标志物

Independent Risk Factors of Pulmonary Hypertension in Systemic Sclerosis

ZHU Ling-xian，ZHAO Yin-huan，ZHANG Rui，WANG Lei，CHEN Yuan-yuan，WANG Jiu-cun

【ABSTRACT】Objective：To investigate the relationship between TAAs（including CEA，AFP，CA125，CA15-3，CA19-9，CA72-4 and CA50）and PAH in patients with systemic sclerosis（SSc）.Methods：A case-control study was carried out to explore the relationship between seven serum tumor associated antigens and SSc-PAH and SSc patients without pulmonary hypertension（SSc-nonPAH）.Two hundred and ninety patients with SSc were enrolled，including 41 males and 249 females，with the median age of 51 years and the median course of disease of 7 years.Multivariate analysis was conducted with binary logistic regression.Results：The serum tumor associated antigens CEA，CA125，CA19-9 and CA50 in patients with SSc-PAH were significantly higher than those in patients with SSc-nonPAH（P < 0.05）.Multivariate logistic regression results showed that serum CA125 levels in patients with SSc-PAH were significantly higher than those in patients with SSc-nonPAH（P = 0.007）.Conclusion：Serum CA125 is an independent risk factor for the occurrence of PAH in SSc.Serum CA125 level may be an effective biomarker in patients with SSc and PAH，which may provide some reference for the diagnosis and prognosis of SSc-PAH.

【Keywords】 systemic sclerosis;tumor associated antigen;pulmonary hypertension;risk factor;biomarkers

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是免疫紊亂、内皮损伤、血管病变及皮肤和内脏器官的纤维化。SSc并发症严重，甚至引起死亡［1］，肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是目前SSc患者死亡的主要原因之一［2］。因SSc合并PAH（SSc-PAH）的症状非特异，寻找敏感性和特异性均较高的非侵入性生物标志物尤为重要。

肿瘤相关抗原（TAAs）是指在肿瘤细胞或正常细胞上存在的抗原分子，既往研究提示多种TAAs可能在急性炎症反应中发挥作用［3］。同时，肿瘤相关抗原易于检测，价格低廉，可能适合于SSc-PAH的早期诊断。但截至目前，尚无相关研究对TAAs和SSc-PAH之间的关系进行系统探索。因此，本研究利用横断面数据，对常用TAAs［包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原125（CA125）、糖链抗原15-3（CA15-3）、糖链抗原19-9（CA19-9）、糖链抗原72-4（CA72-4）和糖链抗原50（CA50）］进行研究，探索其中哪些是SSc-PAH患者的危险因素，进而为SSc-PAH的预防和早期筛查提供新思路与新方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年6月至2020年6月在上海市中西医结合医院风湿免疫科就诊的SSc患者290例，所有患者均符合2013年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的SSc诊断标准。

1.2 研究方法 ①收集患者的性别、年龄、病程等资料；②记录患者的临床合并症情况，包括有无PAH、雷诺现象、间质性肺病（ILD）等体征和症状；③记录患者的TAAs检查值，包括CEA、AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CA50。上述资料由一名工作人员录入，另一名工作人员核对。

1.3 统计学方法 采用R 4.0.2软件进行统计分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，非正态分布资料以中位数和四分位数间距M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和检验。计数资料以例（%）描述分布趋势，最小理论频数≥5时采用χ2检验进行组间比较，最小理论频数介于1和5之间时采用Yates矫正的χ2检验。将单因素分析中P < 0.5的自变量纳入二元Logistic模型，采用逐步回归的方法探索SSc-PAH的独立影响因素。结果用优势比（OR）和95%置信区间（95%CI）表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本情况 本研究共收集SSc患者290例，

其中男41例（14.14%），女249例（85.86%），男女比例为1∶6.1；年龄42.25～61岁，中位数51岁；病程3～11年，中位数7年。合并雷诺现象的患者259例最为常见，合并ILD的患者216例，合并PAH的患者19例，合并胸腔积液的患者最少，仅3例。SSc患者临床合并症见表1。

2.2 SSc-PAH与SSc-nonPAH部分临床特征比较 SSc-PAH患者较SSc-nonPAH患者年龄更大，病程更长，患心功能不全比例更大，差异有统计学意义（P < 0.05），而性别分布在2组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 SSc-PAH与SSc-nonPAH血清TAAs水平比较 SSc-PAH患者血清CEA、CA125、CA19-9、CA50水平显著高于SSc-nonPAH患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。然而，CA24-2、CA15-3、CA72-4、AFP在SSc-PAH与SSc-nonPAH患者血清中的含量差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 SSc-PAH的多因素Logistic回归分析 为寻找SSc-PAH的独立风险因素，将2组血清TAAs比较中P < 0.05的变量CA125、CA19-9、CA50、CEA纳入Logistic回归分析，并调整患者年龄、病程和患心功能不全情况后，通过逐步回归的方法，发现心功能不全和CA125被保留在模型中，心功能不全OR值为9.400，CA125的OR值为1.010。见表4。

３ 讨 论

肺部受累是SSc患者疾病相关发病率和死亡率的主要原因［4］。有肺动脉血管病变的SSc-PAH患者最终会发生右心衰竭，并可能因总外周阻力增加而过早死亡［5-6］。对于SSc患者，准确和定期筛查PAH对早期诊断、改善预后和优化治疗至关重要，但具有预后价值的生物标志物目前仍然极为有限［7］，而血液生物标志物因采集方便、价格低廉等优势，有潜力成为预测PAH进展风险的有力工具。

既往研究报告显示，SSc患者的癌症发病率较高，与普通人群相比，SSc患者发生癌症、肺癌和血液系统恶性肿瘤的风险分别为1.41～1.75倍、3.14～4.35倍和2.57～2.7倍［8］。一些学者在无癌症病史的个体中发现，TAAs可能与急性炎症和感染病史有关［3］，但其机制尚待阐明。在ILD和其他非恶性肺部疾病患者中，血清CA19-9水平增加［9-10］。SZEKANECZ等［11］研究发现，合并ILD的SSc患者CEA和CA15-3的绝对平均水平明显高于不合并ILD的SSc患者，血清中CEA和CA15-3的绝对平均水平与肾脏和关节受累相关。最近的一项研究强调了CA15-3作为生物标志物在SSc-ILD中的可能作用，CA15-3的水平与肺损伤程度有关，在评估临床相关的肺损伤改变与预后意义方面具有良好的特异性和敏感性［12］。一项意大利的研究收集35例SSc-ILD患者和6例SSc-nonILD患者TAAs信息，随访癌症发生情况后发现，SSc患者血清TAAs水平升高，并与SSc-ILD患者患恶性肿瘤相关［13］。

上述研究仅涉及SSc-ILD与TAAs的关系，而未涉及SSc-PAH与TAAs的关系。本研究探索了SSc-PAH患者与SSc-nonPAH患者血清中部分肿瘤相关标志物的差异，结果显示，SSc-PAH患者血清中CEA、CA125、CA19-9、CA50水平显著高于SSc-nonPAH患者。而血清中AFP、CA15-3、CA72-4、CA24-2含量在SSc-PAH与SSc-nonPAH患者间差异无统计学意义（P > 0.05）。

为了进一步探索SSc-PAH的独立危险因素，笔者对单因素分析的结果进行了多因素Logistic回歸分析。在调整患者年龄、病程和心功能不全后，进行多因素回归模型逐步发现心功能不全和CA125被保留，CA125在强关联性心功能不全被纳入Logistic回归模型的情况下仍保留在模型中，提示CA125为SSc-PAH的独立危险因素。

大量CA125相关研究表明，高水平血清CA125为恶性肿瘤，如卵巢癌、肺癌、大肠癌和肺癌肝转移的风险因素［14-15］。血清CA125也是一种广泛用于卵巢癌筛查和预后的生物标志物［16-17］。此外，有研究者发现血清CA125水平与心力衰竭的充血状态［18］、功能分类［19］、超声心动图［20］和血流动力学［21］有关。最近的研究表明，CA125对心力衰竭的诊断和预后有意义［22-23］，高水平血清CA125是冠心病患者发生心力衰竭事件的危险因素［24］。ZHANG等［25］分析231例中国单纯肺部高压患者数据后发现，CA125与肺部高压的功能状态、血流动力学及预后有关。SAHIN等［26］收集40例PAH患者随访后死亡情况，结果显示，血清CA125是PAH患者长期死亡率的独立预测因子。也有较多关于CA125与慢性阻塞性肺炎合并PAH患者关系的研究，结论均是CA125对COPD合并PAH具有一定的预测诊断价值［27-29］。

上述研究初步說明了CA125与单纯或合并PAH具有显著关联。因多种疾病可伴发PAH，因此，有必要在其他疾病中进一步分析CA125与PAH的关系。检索发现，国内外关于SSc-PAH患者与TAAs关系的研究缺乏，因此，本研究首次对中国人群SSc-PAH患者与TAAs关系进行了分析，首次发现CA125是SSc患者中发生PAH的独立危险因素，也进一步验证了CA125与PAH的关联，为CA125在PAH中的临床应用提供了进一步的证据。PAH患者静脉系统压力升高并伴有肺部炎症，而机械应力和炎症可触发上皮细胞释放CA125，这可能解释了CA125在PAH患者群体中上升这一现象［26］，但血清CA125在SSc-PAH中的具体作用机制还需进一步的实验研究。受限于样本量及缺少健康对照组数据，本研究结果需在更大样本量中进行验证及在疾病与健康对照之间进行结果比较。

综上，本研究表明CA125是SSc患者发生PAH的独立危险因素，血清CA125可能是SSc-PAH的有效生物标志物。

参考文献

［1］ DENTON CP，KHANNA D.Systemic sclerosis［J］.Lancet，2017，390（10103）：1685-1699.

［2］ CHAUVELOT L，GAMONDES D，BERTHILLER J，et al.Hemodynamic response to treatment and outcomes in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease versus pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis：data from a study identifying prognostic factors in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease［J］.Arthritis Rheumatol，2021，73（2）：295-304.

［3］ JACQUELINE C，LEE A，FREY N，et al.Inflammation-induced abnormal expression of self-molecules on epithelial cells：targets for tumor immunoprevention［J］.Cancer Immunol Res，2020，8（8）：1027-1038.

［4］ KOLSTAD KD，LI SF，STEEN V，et al.Long-term outcomes in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension from the pulmonary hypertension assessment and recognition of outcomes in scleroderma registry（PHAROS）［J］.Chest，2018，154（4）：862-871.

［5］ PRICE LC，WORT SJ，PERROS F，et al.Inflammation in pulmonary arterial hypertension［J］.Chest，2012，141（1）：210-221.

［6］ RANCHOUX B，HARVEY LD，AYON RJ，et al.Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension：an evolving landscape（2017 Grover Conference Series）［J］.Pulm Circ，2018，8（1）：1-37.

［7］ CASTRO SV，JIMENEZ SA.Biomarkers in systemic sclerosis［J］.Biomark Med，2010，4（1）：133-147.

［8］ FRAGOULIS GE，DAOUSSIS D，PAGKOPOULOU E，et al.Cancer risk in systemic sclerosis：identifying risk and managing high-risk patients［J］.Expert Rev Clin Immunol，2020，16（12）：1105-1113.

［9］ KIM HR，LEE CH，KIM W，et al.Increased CA19-9 level in patients without malignant disease［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47（6）：750-754.

［10］ ZHENG MH，LOU A，ZHANG H，et al.Serum KL-6，CA19-9，CA125 and CEA are diagnostic biomarkers for rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease in the Chinese population［J］.Rheumatol Ther，2021，8（1）：517-527.

［11］ SZEKANECZ E，SZUCS G，SZEKANECZ Z，et al.Tumor-associated antigens in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus：associations with organ manifestations，immunolaboratory markers and disease activity indices［J］.J Autoimmun，2008，31（4）：372-376.

［12］ CELESTE S，SANTANIELLO A，CARONNI M，et al.Carbohydrate antigen 15.3 as a serum biomarker of interstitial lung disease in systemic sclerosis patients［J］.Eur J Intern Med，2013，24（7）：671-676.

［13］ DE LUCA G，BOSELLO SL，BERARDI G，et al.Tumour-associated antigens in systemic sclerosis patients with interstitial lung disease：association with lung involvement and cancer risk［J］.Rheumatology，2015，54（11）：1991-1999.

［14］ LEE G，GE B，HUANG TK，et al.Positive identification of CA215 pan cancer biomarker from serum specimens of cancer patients［J］.Cancer Biomark，2010，6（2）：111-117.

［15］ WANG CF，PENG SJ，LIU RQ，et al.The combination of CA125 and NSE is useful for predicting liver metastasis of lung cancer［J］.Dis Markers，2020（1）：1-17.

［16］ ZHANG MH，CHENG SS，JIN YQ，et al.Roles of CA125 in diagnosis，prediction，and oncogenesis of ovarian cancer［J］.Biochim Biophys acta Rev cancer，2021，1875（2）：188503-188509.

［17］ LIAO YC，OU YC，WU CH，et al.CA125 normalization within 60 days as an independent prognostic factor for patients with advanced epithelial ovarian cancer［J］.Cancer Biomark，2021，32（4）：559-567.

［18］ LLÀCER P，GALLARDO MÁ，PALAU P，et al.Comparison between CA125 and NT-proBNP for evaluating congestion in acute heart failure［J］.Med Clin（Barc），2021，156（12）：589-594.

［19］ D'ALOIA A，FAGGIANO P，AURIGEMMA G，et al.Serum levels of carbohydrate antigen 125 in patients with chronic heart failure：relation to clinical severity，hemodynamic and Doppler echocardiographic abnormalities，and short-term prognosis［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41（10）：1805-1811.

［20］ YILMAZ MB，ZORLU A，TANDOGAN I.Plasma CA125 level is related to both sides of the heart：a retrospective analysis［J］.Int J Cardiol，2011，149（1）：80-82.

［21］ NÄGELE H，BAHLO M，KLAPDOR R，et al.CA125 and its relation to cardiac function［J］.Am Heart J，1999，137（6）：1044-1049.

［22］ WU HB，SHAO K，WANG YC，et al.Research progress of CA125 and BDNF in serum of patients with acute myocardial infarction for predicting acute heart failure［J］.Clin Hemorheol Microcirc，2020，75（1）：99-106.

［23］ NÚÑEZ J，NÚÑEZ E，BAYÉS-GENÍS A，et al.Long-term serial kinetics of N-terminal pro B-type natriuretic peptide and carbohydrate antigen 125 for mortality risk prediction following acute heart failure［J］.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2017，6（8）：685-696.

［24］ NÚÑEZ J，SANCHIS J，BODÍ V，et al.Improvement in risk stratification with the combination of the tumour marker antigen carbohydrate 125 and brain natriuretic peptide in patients with acute heart failure［J］.Eur Heart J，2010，31（14）：1752-1763.

［25］ ZHANG Y，JIN Q，ZHAO Z，et al.Carbohydrate antigen 125 is a biomarker of the severity and prognosis of pulmonary hypertension［J］.Front Cardiovasc Med，2021，8（1）：1-15.

［26］ SAHIN A，KAYA H，AVCI O.Cancer antigen-125 is a predictor of mortality in patients with pulmonary arterial hypertension［J］.Clin Biochem，2021，89（1）：58-62.

［27］ 田繼文，蒋国华，方晨光，等.CA125和C反应蛋白在慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压中的临床意义［J］.新疆医科大学学报，2020，43（3）：305-308，328.

［28］ 王静.血清CA125与COPD患者肺动脉压力的关系及意义［J］.中国疗养医学，2020，29（1）：6-9.

［29］ 余虹，刘德辉，陈英龙.CA125和Cys-C水平与慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压的关系［J］.吉林医学，2021，42（4）：884-885.

收稿日期：2022-09-24；修回日期：2022-10-26