免疫吸附疗法在风湿病中的应用

赵臻怡　彭元洪　青玉凤

【摘 要】 免疫吸附疗法是血液净化治疗中的一种，其因选择性或特异性地清除血液中的致病因子，从而达到缓解疾病的目的。近年来，在风湿病领域，多种新药用于临床，疾病控制大大提升；但仍存在部分患者对药物治疗不应答或因过敏以及存在禁忌证不能使用相关药物而导致疾病控制不佳的情况，且部分患者因病情危重需要在短时间内更好地控制病情。免疫吸附治疗为解决这些问题提供了新的手段，这种治疗方法目前可应用疾病谱广，临床起效快，可有效避免激素或免疫抑制剂的不良反应。介绍免疫吸附治疗在风湿病中的应用情况，主要包括适应证、治疗方法、疗效及安全性，以便大家更好地认识这种治疗方法，使疾病得到更好的控制。

【关键词】 风湿病；免疫吸附疗法；类风湿关节炎；系统性红斑狼疮；吸附柱

1979年TERMAN等［1］首次应用免疫吸附疗法治疗重症系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），2002年美国风湿病学会将免疫吸附疗法纳入类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）治疗指南，免疫吸附治疗日益受到广泛关注。风湿病传统治疗药物主要为激素和免疫抑制剂，药物不良反应不容忽视，患者接受性较差。而对于难治性风湿病患者，激素和免疫抑制剂起效慢，效果常常欠佳；而新的生物制剂类药物费用高。免疫吸附治疗方法直接，起效快，目前越来越多地应用于不同的风湿病，并取得一定疗效；且因其自身的血浆被回输，无需替代液，无血浆成分丢失，不需要补充新鲜的冷冻血浆或血液产品，减少了传染性疾病发生，相对其他血液净化治疗不良反应发生少。本文将从免疫吸附疗法在风湿病中的适应证、治疗方法、在不同风湿病中的疗效及安全性做一综述。

1 免疫吸附疗法在风湿病中的适应证

免疫吸附疗法在风湿病中的主要适应证被认为是RA和SLE。在日本，免疫吸附常用于一些难治性病例，如RA伴血管炎、狼疮性肾炎和神经精神性狼疮（NPSLE）；而对于血栓性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、灾难性抗磷脂综合征、巨噬细胞激活综合征，可以使用免疫吸附，但在血液净化技术中选择血浆置换可能效果更佳［2］。美国血液净化学会在2019年血液净化治疗指南中提到免疫吸附并没有严格的疾病限制，在指南中提到适应证分为Ⅰ～Ⅳ类［3］。目前，大多数临床研究文献报告把免疫吸附定位在Ⅱ类、Ⅲ类适应证，具体含义为免疫吸附疗法一般不作为单独治疗方式，即非首选，可作为辅助或支持性治疗（Ⅱ类）；仅有少许文献报告有效，需更多的样本研究证实（Ⅲ类）。目前，国内越来越多的研究将免疫吸附疗法用于风湿病，包括ANCA相关性血管炎、肌炎、系统性硬化症、肺间质病变等；观察到其仍有效果［4-7］。

2 治疗方法

免疫吸附疗法是指将抗原、抗体等具有物理化学亲和力的配体与载体结合，制成吸附柱，当全血或血浆通过吸附柱时，利用配体的特异性吸附性能，祛除致病元素，达到治疗目的。免疫吸附柱在免疫吸附治疗中起着重要作用。目前，在风湿病中，主要选择的吸附柱为苯丙氨酸吸附柱（PH-350、PH-250）、葡萄球菌A蛋白吸附柱、DNA吸附柱、HA280树脂吸附柱、多克隆抗人IgG吸附柱（Ig-Therasorba）、色氨酸吸附柱等。有文献比较不同吸附柱的效果，发现A蛋白吸附柱比苯丙氨酸吸附柱能更好地吸附免疫复合物，特别是免疫球蛋白［8］，可根据临床具体情况选择免疫吸附柱类型。目前更多针对病因直接吸附产生抗体细胞的免疫吸附柱，仍在不断研发中。使用这样的吸附柱治疗能达到治本的目的。对于血浆处理量和治疗间隔时间因临床情况不同而不同。目标血浆处理量根据患者的体质量计算，一般2～3 L。治疗通常是每周１次；但在急性临床恶化期间，频率可能会增加到每周2～3次。根据临床结果，2次治疗之间的间隔可逐渐延长，之后患者将以每个月2～4次的频率过渡到维持治疗［2］。

3 在风湿病中的应用

3.1 RA 目前，RA常用的吸附柱为葡萄球菌A蛋白吸附柱和苯丙氨酸吸附柱（PH-350）。HADIKA等［9］将体外白细胞吸附器应用于RA治疗，结果表明，通过免疫吸附治疗不仅能改善患者关节炎症状，还能改善血管炎相关的症状，且患者血清和滑膜液体中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-15、RANTES明显下降，表明白细胞吸附器可能通过调节体内细胞因子水平治疗RA。文献报告免疫吸附疗法用于有血管炎症状的RA，如单神经炎、皮肤溃疡、皮下结节，以及胸膜炎/心包炎、心肌炎［10-11］。2003年MUGNIER等［12］报告1例RA合并慢性乙型肝炎（HBV）患者，在接受激素和免疫抑制剂治疗后出现病毒复制活跃，乙型肝炎病毒载量在12次葡萄球菌A蛋白吸附柱免疫吸附治疗后下降并保持在较低水平，且RA病情得到控制，时间持续到吸附后1年，提示患者药物治疗存在禁忌证时免疫吸附治疗能有效控制病情。2015年杨锋等［13］研究了重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白联合以及不联合免疫吸附治疗RA的临床疗效，结果显示，免疫吸附联合重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白治疗RA起效快，能很快诱导患者疾病缓解。邢一达等［14］于2018年报告了90例重症RA患者临床数据，对照组43例接受英夫利昔单抗和甲氨蝶呤治疗，试验组47例在对照组的基础上接受2次免疫吸附治疗，结果显示，试验组DAS28-ESR评分、炎性指标降低程度明显优于对照组，且差异可持续维持至30周；试验组ACR20缓解率明显高于对照组。治疗30周时，试验组ACR20缓解率超过90%，而对照组ACR20緩解率为79.07%；DAS28-ESR临床缓解及低疾病活动度也高于对照组。此研究表明，生物制剂联合短疗程免疫吸附治疗为RA患者提供了一种能更长久缓解病情的治疗方法。2020年顾静［15］报告42例难治性RA患者使用免疫吸附治疗，结果DAS28评分及炎性指标、免疫球蛋白较治疗前降低，ACR20为38例（90.48%），ACR50为29例（69.05%），ACR70为16例（38.10%）。以上研究都证明免疫吸附治疗RA以及重症RA患者的有效性，且为对激素和免疫抑制剂、生物制剂使用存在禁忌证的RA患者提供了更多有效控制疾病的选择。

3.2 SLE LOO等［16］报道，免疫吸附和血浆置换治疗重症SLE，在疗效上并未见明显差异。MAILLARD等［17］研究发现，免疫吸附较血浆置换在清除抗HLA抗体中更加有效，治疗SLE常选择蛋白A吸附柱、DNA吸附柱、HA280树脂吸附柱、PH-350吸附柱。有研究比较了HA280与DNA280在SLE中的临床疗效，发现HA280和DNA280吸附柱对所有类型的抗原和抗体吸附的差异不显著，即他们在降低重症SLE患者的免疫炎症反应方面是等效的；2组不良反应发生率无差异。但HA280价格比DNA280便宜，以便于患者增加治疗次数，治疗效果更佳；但需要扩大样本量及在更长久的时间内观察疗效［18］。韩志武等［19］比较了蛋白A免疫吸附、PH-350免疫吸附、DNA免疫吸附对SLE的治疗效果，结果显示，不同免疫吸附疗法对SLE均有较好的病情控制效果，治疗前后比较，患者尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、免疫球蛋白、自身抗体显著下降（P < 0.05），且葡萄球菌A蛋白吸附柱对自身抗体清除更彻底。杨西超等［20］观察蛋白A免疫吸附、DNA230免疫吸附治疗狼疮肾炎的疗效及对免疫功能的影响，同样得出蛋白A免疫吸附对狼疮肾炎疗效较传统DNA免疫吸附好，可明显改善患者免疫功能，具备临床推广使用价值。联合使用免疫吸附治疗可使SLE患者减少激素用量以及减少激素减量过程中的复发。目前，对SLE其他系统损害使用免疫吸附各有报告。WEN等［21］报告1例SLE患者，激素减量过程中出现视物模糊，在颅脑MRI扫描中，FLAIR序列显示右侧基底节和双侧脑室周围白质呈高信号，眼科检查显示双眼均有视网膜血管炎，患者被确认为NPSLE，给予2轮注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg联合环磷酰胺冲击治疗，并使用利妥昔单抗注射液、鞘内注射甲氨蝶呤联合地塞米松；但患者病情无好转，且出现意识障碍；后使用蛋白A免疫吸附治疗3次，患者精神症状好转，MRI显示脑部病变明显减轻，至出院1个月后病情无反复。另有报告，当SLE合并抗磷脂综合征既往发生多次流产的孕妇使用免疫吸附治疗后抗磷脂抗体滴度下降，实现活产；在怀孕期间，没有记录到活动性SLE的迹象［22-24］。张雪珍等［25］报告了DNA免疫吸附疗法治疗狼疮间质性肺炎，对照组采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠加泼尼松加环磷酰胺冲击治疗，观察组在对照组的基础上加用DNA免疫吸附治疗。结果观察组实验室指标、高分辨CT评分、6 min步行距离，免疫吸附组患者肺功能、6 min步行距离均优于对照组。陈华英等［26］报告1例Stevens-Johnson综合征患者在常规使用糖皮质激素的基础上加用蛋白A免疫吸附治疗，患者皮肤损害迅速修复，同时炎症指标也快速恢复正常，取得了很好的治疗效果，提示免疫吸附可能对SLE难治性皮疹有一定效果，需要临床验证。以上研究，大部分为使用后短期疗效观察。YAMAJI等［27］报告对于联合免疫吸附治疗患者，5年后完全缓解率更高，并减少了复发率。免疫吸附治疗在SLE患者中还可使Th1及Th1/Th2比值升高［28］，以从SLE发病机制上控制病情。免疫吸附治疗也用于儿童SLE患者。中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会于2018年８月发布的《儿童血液灌流临床应用专家共识》中指出，当SLE出现如下表现时，在基础治疗的同时，可考虑免疫吸附治疗：①危及生命的重症SLE；②自身抗体高滴度的重症活动性SLE；③SLE对糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗无效或有应用禁忌者推荐每2～3天吸附１次，根据病情及活动性一般治疗3次左右［29］。

3.3 其他风湿病 2010年报告了有关免疫吸附有效治疗抗信号识别颗粒抗体阳性肌炎的个案［30］。李姝等［7］2020年报告HA280治疗炎性肌病临床效果及安全性，收集77例炎性肌炎患者，其中22例在激素联合环磷酰胺治疗基础上使用免疫吸附（免疫吸附组），结果免疫吸附组能显著降低免疫球蛋白、炎性指标、肌酶、抗体水平，改善临床症状；随访3个月，免疫吸附组能更好地改善部分患者肺间质纤维化，具有较好的安全性，为治疗炎性肌病及肺间质病变提供新思路。少数文献报告了免疫吸附治疗系统性硬化症的有效性［6］。2019年王凯等［31］研究免疫吸附用于强直性脊柱炎患者，结果显示，联合免疫吸附治疗1周后治疗组患者红细胞沉降率、C反应蛋白、Bath强直性脊柱炎病情活动指数较对照组下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；且治疗3个月后免疫吸附治疗组较对照组非甾体抗炎药的用量下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。此为这些疾病治疗提供更多的治疗手段，但需要进一步扩大病例证实。

4 不良反应

一般常见的不良反应包括发热、低血压、恶心、呕吐、头痛、高血压、出血、血栓、感染等。给予对症处理，可在免疫吸附前给予抗过敏或适当补液、减慢血流速度；治疗前检查患者凝血功能，对异常患者采用体外肝素化或低分子肝素抗凝减少不良反应。有少量文献报告了A蛋白吸附柱治疗后有患者白细胞破碎性血管炎、急性新月体性肾小球肾炎，停用葡萄球菌A蛋白吸附柱，并用激素和免疫抑制剂治疗后均缓解，据推测可能与体内产生葡萄球菌A蛋白的抗体有关［32］。

5 小结及展望

通过文献复习，了解到免疫吸附疗法能清除血浆中大量自身抗体和循环免疫复合物，高效控制病情，较激素和免疫抑制剂起效更快，且能减少激素和免疫抑制剂减量过程中疾病复发，对于难治性疾病其联合激素和免疫抑制剂治疗优于传统治疗；但仍需要更大的样本验证其在更多免疫性疾病中的有效性和不良反應，以及进行长期疗效观察。精准清除致病抗体的靶向吸附技术需进一步研究；另外，目前因经济原因，免疫吸附尚未在临床广泛应用，如何降低成本，也值得进一步研究。

参考文献

［1］ TERMAN DS，BUFFALOE G，MATTIOLI C，et al.Extracorporeal immunoadsorption：initial experience in human systemic lupus erythematosus［J］.Lancet，1979，314（8147）：824-827.

［2］ YAMAJI K.Immunoadsorption for collagen and rheumatic diseases［J］.Transfus Apher Sci，2017，56（5）：666-670.

［3］ PADMANABHAN A，CONNELLY-SMITH L，AQUI N，et al.Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing committee of the american society for apheresis：the eighth special issue［J］.J Clin Apher，2019，34（3）：171-354.

［4］ 王浩宇，刘园园，彭小梅，等.免疫吸附联合免疫抑制剂治疗ANCA相关性血管炎的疗效观察［J］.中国临床新医学，2016，9（11）：981-984.

［5］ 曹丽娜，殷寒秋，李朝虹，等.甲泼尼龙和环磷酰胺冲击联合免疫吸附治疗多发性肌炎和皮肌炎疗效的随机对照研究［J］.临床药物治疗杂志，2018，16（3）：46-49，80.

［6］ 郑娟.1例DNA免疫吸附联合血液透析强化治疗系统性硬化症合并肾损害的护理［J］.当代护士（中旬刊），2015（12）：153-154.

［7］ 李姝，甘海娜，许素清，等.HA280免疫吸附治疗炎性肌病的近期疗效及安全性［J］.中华风湿病学杂志，2020，24（4）：247-252

［8］ YAMAZAKI Z，IDEZUKI Y，TSUDA N，et al.Extracorporeal immunoadsorption［J］.Ther Apher，1986，6（1）：113-121.

［9］ HIDAKA T，SUZUKI K，KAWAKAMI M，et al.Dyn amic changes in cytkine levels inserum and synovial fluid following filtration leukocytapheresis therapy in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Clin Apher，2001，16（2）：74-81.

［10］ TAKAHASHI K，YOSHINOYA S，MIYAMOTO T，et al.Comparison of therapeutic plasma exchange and hydrophobic amino acid adsorbent therapy in management of rheumatoid arthritis［J］.Nihon Naika Gakkai Zasshi，1986，75（3）：362-374.

［11］ KUMAGAE M，INOUE N.Rheumatoid arthritis-clinical trial with immunoadsorbent IM-P 350［J］.Immunohaematology，1985，7（1）：448-451.

［12］ MUGNIER B，POULLIN P，LEFEVRE P，et al.Clinical improvement in a patient with severe rheumatoid arthritis and chronic hepatitis B after prosorba column immunoadsorption：a one-year follow up［J］.Arthritis Rheum，2003，49（5）：722-723.

［13］ 楊锋，程永静，黄慈波，等.免疫吸附联合重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白治疗活动性类风湿关节炎的临床研究［J］.中国血液净化，2015，14（5）：289-293.

［14］ 邢一达，王红江，孔晓丹，等.免疫吸附联合英夫利西单抗治疗对重症类风湿关节炎患者病情改善的疗效分析［J］.中华医学杂志，2018，98（23）：1849-1853.

［15］ 顾静.免疫吸附治疗难治性类风湿关节炎的临床研究［J］.中国现代药物应用，2020，14（13）：117-119.

［16］ LOO CY，SAID MSM，MOHD R，et al.Immunoadsorption and plasmapheresis are equally efficaci ous as adjunctive therapies for severe lupus nephritis［J］.Transfus Apher Sci，2010，43（3）：335-340.

［17］ MAILLARD N，ABSI L，CLAISSE G，et al.Protein Abased immunoadsorption is more efficient than conventional plasma exchange to remove circulating anti-HLA antibodies［J］.Blood Purif，2015，40（2）：167-172.

［18］ XU L，WU X，ZOU Y.Clinical efficacy comparison of HA280 and DNA280 immuno-adsorption column in treating systemic lupus erythematosus［J］.Mod Rheumatol，2016，26（1）：94-98.

［19］ 韩志武，姚国乾，李靖，等.不同免疫吸附方法治疗系统性红斑狼疮的对比研究［J］.中国血液净化，2010，9（7）：380-384.

［20］ 杨西超，吕婷婷，巴燕娜，等.蛋白A免疫吸附和DNA230免疫吸附治疗狼疮肾炎疗效比较［J］.疑难病杂志，2019，18（10）：1013-1016.

［21］ WEN F，WU X，LIAO R，et al.Protein A immunoadsorption combination with immunosu-ppressive therapy improves neuropsychiatric systemic lupus erythematosus：a case report［J］.Clin Case Rep，2020，8（11）：2158-2162.

［22］ YANG KS，KENPE K，YAMAJI K，et al.Plasma adsorption in critical care［J］.Ther Apher，2002，6（3）：184-188.

［23］ NAKAMURA Y，YOSHIDA K，ITOH S，et al.Immunoadsorption plasmapheresis as a treatment for pregnancy complicated by systemic lupus erythematosus with positive antiphospholipid antibodies［J］.Am J Reprod Immunol，1999，41（5）：307-311.

［24］ HASHIMOTO H，YANO T，KAWANISHI T，et al.Outcome of collagen vascular diseases by treatment with plasmapheresis［J］.Ther Apher，1998，2（4）：268-272.

［25］ 张雪珍，庄宇，刘滢.DNA免疫吸附疗法治疗狼疮间质性肺炎的近期疗效及安全性分析［J］.广西医科大学学报，2018，35（1）：61-64.

［26］ 陈华英，胡蕾，胡培琼.糖皮质激素联合蛋白A免疫吸附治疗Stevens-Johnson综合征1例［J］.临床医药文献电子杂志，2018，5（93）：192.

［27］ YAMAJI K，KIM YJ，TSUDA H，et al.Long-term clinical outcomes of synchronized therapy with plasmapheresis and intravenous cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of steroid-resistant lupus nephritis［J］.Ther Apher Dial，2008，12（4）：298-305.

［28］ 林偉平，吴勇.DNA免疫吸附治疗对狼疮性肺炎患者肺功能与血清免疫球蛋白Th1/Th2细胞因子失衡影响［J］.医学理论与实践，2019，32（13）：1978-1980，1989.

［29］ 党西强，王墨，陶于洪，等.儿童血液灌流临床应用专家共识［J］.中国小儿急救医学，2018，25（8）：561-568.

［30］ WANTKE F，KNEUSSL M，HUBNER M，et al.Signal recognition particle（SRP）positive myositis in a patient with cryptogenic organizing pneumonia（COP）［J］.Rheumatol Int，2010，30（10）：1361-1365.

［31］ 王凯，李鞠，李慧，等.免疫吸附治疗强直性脊柱炎疗效观察［J］.中国血液净化，2019，18（8）：547-549.

［32］ IGLESIAS J，D'AGATI VD，LEVINE JS.Acute glomerulonephritis occurring during immunoadsorption with staphylococcal protein a column（Prosorba）［J］.Nephrol Dial Transplant，2004，19（12）：3155-3159.

收稿日期：2022-09-05；修回日期：2021-10-08