肥胖与痛风的研究进展

杨清雅　许超　杨亚旭　张芳

【摘 要】 肥胖是痛风的独立危险因素，痛风患者常并发肥胖，两者相互作用。从流行病学、发病机制、临床表现、治疗等方面总结目前肥胖与痛风的研究进展，以期为临床医师充分认识痛风合并肥胖的诊疗现状提供资料，并为痛风常见合并症的诊疗提供进一步的研究思路。

【关键词】 痛风；肥胖；高尿酸血症；痛风石；研究进展；综述

痛风是一种代谢性风湿病，是由于尿酸生成过多和（或）尿酸排泄减少导致血尿酸水平增加，过饱和的尿酸从血液或组织液中析出并沉积在局部组织中，诱发局部无菌性炎症及组织损伤，临床表现为高尿酸血症、急性关节炎、痛风石性慢性关节炎等。肥胖是一种多因素导致体内脂肪堆积过多的慢性现代流行病。体质量指数（BMI）是评估肥胖的常用指标，亚洲人BMI > 24 kg·m为超重，> 27 kg·m-2为肥胖。痛风和肥胖的患病率呈上升趋势，且两者之间存在关联［1-2］。本文就肥胖与痛风的研究进展进行综述。

1 肥胖痛风患者的流行病学研究

2014年全球肥胖人数达到6.41亿，中国的肥胖增长速度居于世界之首［3］。1990年至2017年，全球的痛风患病率也呈上升趋势，高BMI是痛风的主要危险因素［1］。一项法国和希腊的多中心横断面研究结果提示，除高血压病及高胆固醇血症以外，肥胖是痛风最常见的合并症［4］。2019年中国痛风标化患病率为1136.24/10万，标化发病率为213.82/10万，患病数与发病数较1990年显著增加［5］，同时痛风患者更易合并肥胖［6］。

2 肥胖参与痛风发病的机制研究

2.1 遗传因素 高尿酸血症是痛风发作的生化基础。段海平等［7］对双生子尿酸水平分析发现，遗传因素是影响血尿酸水平的主要因素。三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2基因（ABCG2）位于人类染色体4q22-q23，编码尿酸盐转运蛋白。多囊肾基因2（PKD2）邻近ABCG2基因，位于第4号染色体长臂2区1带（4q21-q22）。DONG等［8］认为，PKD2基因可通过与ABCG2基因上位性相互作用影响尿酸水平。其中，PKD2的单核苷酸多态性（SNP）rs2728121通过与ABCG2的rs2231137的上位性相互作用影响正常（18.5 kg·m-2≤ BMI < 25 kg·m-2）及超重（BMI ≥ 25 kg·m-2）人群血尿酸水平，而PKD2的rs2728121与ABCG2的rs1481012的上位性相互作用只影响超重人群的血尿酸水平。以上结果提示，肥胖参与痛风发病的机制中有遗传因素的作用，未来需要更多基础研究探究相關作用信号及通路。

2.2 脂肪因子与痛风 脂肪细胞可分泌脂联素、瘦素、成纤维细胞因子21、网膜素-1、人牛吡啶Apelin-13、脂肪酸结合蛋白4等脂肪因子，这些脂肪因子参与肥胖与痛风及高尿酸血症之间的相互作用。

脂联素具有胰岛素增敏功能，影响人体内糖脂代谢，是临床衡量内皮功能的重要指标。痛风患者脂联素水平明显降低，且与血尿酸水平呈负相关，与红细胞沉降率呈正相关。脂联素受体具有促炎作用，其水平在痛风患者体内显著升高。研究人员还证实其与红细胞沉降率及C反应蛋白呈正相关，提示脂联素及其受体参与了痛风的炎症过程［9］。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）被称为脂质传导器，是脂联素信号转导中的重要信号分子，存在PPAR-g、PPAR-a、PPAR-b/d等亚型，不同的亚型在脂肪代谢中作用不同。研究发现，PPAR-γ可以抑制白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达，具有抑炎作用［10］。尿酸盐结晶可以刺激PPAR-γ mRNA的表达［11］，可能是机体受到尿酸盐刺激后启动的自身保护机制。

痛风患者脂联素水平降低的同时，瘦素水平显著升高［12］。研究发现，瘦素对急性痛风性关节炎患者及小鼠模型具有促炎作用，可以通过多种途径刺激中性粒细胞与单核/巨噬细胞活化与趋化，上调核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族3（NLRP3）炎症小体，增加IL-1β、IL-6、IL-18等炎症因子释放，以此参加急性痛风性关节炎发病及病程进展［13］。

成纤维细胞因子21（FGF21）主要由肝脏产生，介导尿酸对肝细胞脂质蓄积的调节作用［14］。有研究发现，FGF21是血浆黄嘌呤氧化酶的独立决定因素，两者呈正相关［15］。赵江波等［16］研究发现，血清FGF21水平受尿酸、肥胖、胰岛素抵抗影响，FGF21水平增高与脂代谢相关，可能是因为游离脂肪酸代偿激活PPAR-a所致，由此推测，FGF21参与了高尿酸血症的生理病理过程。

网膜素包括2个亚类，分别为网膜素-1和网膜素-2。网膜素-1是人体外周循环中网膜素的主要存在形式，参与脂代谢过程，与肥胖相互关联、互为因果。研究发现，网膜素-1与胰岛素抵抗有关，其水平与空腹胰岛素、尿酸水平呈负相关，具体机制尚不明确［17］。

Apelin-13也属于脂肪因子，具有抗氧化作用，与具有促氧化作用的血管紧张素Ⅱ相拮抗。体外实验发现，高水平尿酸可以促进脂肪细胞中的血管紧张素Ⅱ增高，Apelin-13可以逆转此过程。由此推测，尿酸致脂肪细胞氧化应激的机制包括抗氧化-促氧化酶失衡［18］。

脂肪酸结合蛋白4（FABP4）与脂质转运相关。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢关键酶，具有催化体内嘌呤底物生成尿酸的作用。临床研究发现，在调整尿酸、吸烟习惯后，黄嘌呤氧化酶活性与FABP4呈正相关［15］。

2.3 痛风对肥胖的影响 MARQUES等［19］评估更年期女性健康状况和体质量关系时发现，痛风是女性更年期超重或肥胖的危险因素。但此研究为横断面研究，并不能说明肥胖与痛风的因果关系。目前的临床研究仅能说明肥胖是痛风患者的常见合并症，仍缺少高质量的队列研究直接证明痛风可以导致肥胖的发生。

在既往研究中，ORLOVA等［12］发现，痛风患者脂联素水平降低，瘦素水平升高；同时BMI值与血清瘦素水平呈正相关［20］。ORLOVA等［12］还发现，相比无痛风石的患者，体内存在痛风石患者的脂代谢紊乱最为明显。李芳等［21］研究发现，痛风患者与高尿酸血症患者核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP3）mRNA表达升高，且与脂联素呈负相关；对健康对照组的外周血进行尿酸盐刺激实验发现，NALP3 mRNA表达增加，说明尿酸盐可以通过刺激NALP3炎癥体影响脂代谢。

由此可见，肥胖参与痛风发病的机制以外，痛风本身的慢性炎症刺激亦可能通过内分泌异常、脂代谢紊乱等途径加重患者的肥胖状态。

3 肥胖痛风患者的临床症状研究

3.1 急性关节炎 高尿酸血症是痛风性关节炎的病理基础，但并非所有的高尿酸血症都会引起痛风急性发作，两者之间区别在于是否存在白细胞吞噬单钠尿酸盐晶体。一项台湾的临床研究发现，即使血尿酸低于饱和点，女性肥胖（包括超重和一般肥胖）和男性高甘油三酯血症也会诱导痛风性关节炎发作［22］。另一项研究发现，肥胖可使痛风性关节炎发作年龄提前、血尿酸水平增高、受累关节数增加［23］。也有研究发现，单纯肥胖不是导致痛风反复发作的原因，BMI变化才是影响因素；无论是否处于超重或肥胖状态，BMI较基线状态升高导致了痛风发作风险的增加［24］。

3.2 慢性痛风石 痛风石是痛风慢性期的特征性改变，是一种由尿酸钠晶体沉积引起的慢性异物肉芽肿反应。MA等［25］研究发现，痛风石的形成与病程、运动、舒张压、血尿酸水平呈正相关，而痛风石形成与BMI呈负相关，BMI可能是痛风石形成的保护性因素。双源CT对尿酸盐结晶具有较高敏感性和特异性，是临床诊断痛风石在体内沉积的有效手段。谢一帆等［26］研究发现，痛风患者经双源CT检查被发现尿酸盐结晶的敏感性，与其较高的BMI值、既往最高尿酸值、病程时间存在正相关。还有研究发现，肥胖可促进尿酸盐结晶的沉积，增加双轨征风险［27］。目前的临床研究结果尚不能明确肥胖对慢性痛风石是致病因素还是保护因素，需要进一步更大样本的临床试验以明确BMI与痛风石形成的关系。

3.3 代谢综合征 代谢综合征主要包括肥胖、高血糖、血脂异常及高血压。胰岛素抵抗是代谢综合征的重要枢纽，是糖尿病、肥胖、心血管疾病等多种代谢性疾病的生理病理基础。痛风对胰岛素抵抗的可能机制包括高水平尿酸状态通过氧化应激、影响葡萄糖转运、减少胰岛素分泌［28］、调节脂肪细胞因子引起胰岛素抵抗。与体质量正常的痛风人群相比，肥胖痛风患者的高血压、高脂血症及代谢综合征发病风险增加［29］，且血压、血脂、血糖的水平与BMI值呈正相关［23］。由此可见，代谢综合征可与痛风相互影响，肥胖则加强了它们之间的作用。

4 肥胖痛风患者的治疗

痛风治疗的核心是抗炎止痛及控制血尿酸水平［30］。肥胖是降低痛风治疗效果的危险因素［31］，控制体质量对痛风治疗的作用受到广泛关注。

4.1 运 动 不同程度的肥胖患者治疗手段有异，其中轻度肥胖患者可通过运动锻炼的方式减轻体质量。肥胖为慢性炎症状态，可增加炎症因子的释放，加重痛风病情。JABLONSKI等［32］比较不同运动强度对痛风患者及痛风模型动物的影响，结果发现，适当有氧运动可以减少巨噬细胞及中性粒细胞向滑膜的浸润、IL-1β的释放，减轻关节肿胀，产生可量化的抗炎效果，而高强度运动则没有明显的抗炎效果。相较于不运动的痛风人群，经常运动可以减轻患者疼痛，减少痛风发作次数，降低C反应蛋白水平。庞雨冰等［33］研究发现，每周运动且运动次数 < 5次利于尿酸控制达标。上述结果提示，痛风合并肥胖人群可进行中强度与中频率的有氧运动以助于控制体质量、抗炎、降尿酸治疗。

4.2 饮 食 长期饮用高糖饮料会增高肥胖人群血尿酸水平，但对体质量正常人群影响不显著［34］。有研究发现，正在服用别嘌醇的痛风患者，可能不需要控制果糖摄入［35］。

地中海饮食以谷物、蔬菜、坚果、豆类和橄榄油等食物为主，富含抗氧化物及维生素，具有抗炎作用。STAMOSTERGIOU等［36］对3篇文献汇总分析后发现，地中海饮食可以降低血尿酸水平。MESLIER等［37］研究发现，受试者选用等热量的地中海饮食替代习惯饮食后，胆固醇水平显著降低。还有研究发现，个人地中海饮食扩散至家族成员可预防家庭成员的肥胖症［38］。此外，地中海饮食还能改善胰岛素抵抗［39］。

得舒（DASH）饮食根据字面意译为控制高血压的饮食法。得舒饮食要求摄取足够的蔬菜、水果、低脂（或脱脂）奶，以保证钾、镁、钙等离子的摄取，尽量减少饮食中的油脂（特别是富含饱和脂肪酸的动物性油脂）的摄入。研究发现，得舒饮食联合限制乙醇摄入可降低减肥过程中男性痛风患者的急性痛风发病风险 ［40］。RAI等［41］研究也发现，得舒饮食有利于降低痛风风险，坚持得舒饮食的患者比普通饮食患者的BMI值更低。

4.3 降尿酸药物对肥胖的影响 痛风缓解期使用降尿酸药物控制血尿酸水平，降尿酸药物也能影响肥胖及体脂。

李如一等［42］研究发现，痛风患者使用苯溴马隆治疗后，降低血尿酸的同时，还可以改善腹型肥胖、体脂和内脏脂肪面积。HEIKAL等［43］研究高脂血症动物模型发现，非布司他可以降低低密度脂蛋白胆固醇、脂质过氧化指标、促炎性细胞因子，增强抗氧化酶活性，研究认为非布司他降脂是基于其抗炎及抗氧化作用。在另一项临床试验中研究人员发现，苯溴马隆在降尿酸的同时还可以升高脂联素水平［44］。WU等［45］对非布司他、别嘌醇、苯溴马隆3种降尿酸药物的降血脂作用进行比较发现，3种降尿酸药物均可降低甘油三酯水平，而胆固醇水平仅受非布司他影响，研究认为非布司他降脂效果最好。

5 小 结

痛风与肥胖是与生活方式相关的疾病，在世界范围流行，两者相互作用，相互影响。肥胖是痛风的独立危险因素，痛风患者常合并肥胖。其内在联系可通过多种机制解释，而脂肪因子与痛风相互作用是最重要的机制，深入研究脂肪因子与痛风的相互作用可为日后的治疗提供思路。肥胖可影响痛风患者临床表现，与急性炎症、痛风石形成、痛风合并症等相关，增加痛风患者负担。对于肥胖痛风人群的治疗，可以从饮食、运动、降尿酸治疗等角度出发，改善体质量及血尿酸水平，缓解病情及改善预后。

综上所述，肥胖并非僅是痛风的合并病，还是影响痛风发病的因素之一，参与痛风全病程。临床制定诊疗方案时，不应限于控制炎症及降尿酸治疗，还应控制体质量，以减轻患者负担并改善预后。

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收稿日期：2022-09-05；修回日期：2022-10-12