抗VEGF 注射治疗对息肉状脉络膜血管病变患者脉络膜新生血管的抑制作用观察

刘炳乾，卢百阳，王雪，姜海涛

息肉状脉络膜血管病变（polypoid choroidal vasculopathy，PCV）指脉络膜血管出现膨胀或分支，并且血管末端呈球状、橘红色及动脉瘤样改变的息肉状病灶，是眼部黄斑区特异性出血的眼部疾病［1-2］。PCV 多发于老年人群，且多为单眼发病，病灶位置不同其临床症状亦存在相应区别［3］。PCV 治疗方法有光动力学疗法、激光疗法、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物疗法及手术疗法，激光治疗多用于病灶位于黄斑外的PCV 患者，手术治疗多用于PCV 引起的玻璃体积血，光动力学疗法及抗VEGF 疗法应用范围较广［4-5］。据相关研究报道，抗VEGF 药物可有效减少PCV 引起的血管出血及渗漏等症状，从而促进视力恢复［6］。本研究对200 例（216 只眼）PCV 患者实施抗VEGF 注射治疗，观察该治疗方法对患者脉络膜新生血管的抑制作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经医院医学伦理委员会审批，选取2017 年3 月至2018 年12 月于连云港市第一人民医院眼科接受治疗的200 例息肉状脉络膜血管病变患者为研究对象，男性107 例（114 只眼），女性93 例（102 只眼），年龄46～73 岁［58.47 ± 7.92）岁］，其中125 只眼病程2 周～6 个月，91 只眼病程6 个月～2 年。纳入标准：（1）符合《有关息肉状脉络膜血管病变诊治的讨论》中对息肉状脉络膜血管病变的诊断标准［7］；（2）年龄43～75 岁，病程2 周～2 年；（3）无抗VEGF 治疗、黄斑区格栅光凝及相关内眼手术治疗史；（4）眼表存在未控制炎症；（5）无严重精神疾病及认知障碍且依从性好；（6）所有患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）合并急性眼内感染及中心浆液性脉络膜病变；（2）合并视网膜色素上皮撕裂、视网膜静脉阻塞及糖尿病性视网膜病变；（3）合并高压眼、青光眼等眼部疾病；（4）合并严重心脑血管疾病；（5）对VEGF 治疗不耐受。

1.2 研究方法

1.2.1 检查方法 所有患者术前均采用“糖尿病早期治疗研究视力表”行最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）检查，并转换为最小分辨角对数（LogMAR）视力；行间接检眼镜检查、眼压检查、吲哚菁绿血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）检查及荧光素眼底血管造影（founds fluorescein angiography，FFA）检查；采用光学相干断层扫描 （optical coherence tomography，OCT）确定黄斑中心1 mm 直径范围内的平均视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）；行黄斑前膜多焦视网膜电图（multifocalelectroretinogram，mfERG）检查。

1.2.2 治疗方法 治疗前3 d 用妥布霉素滴眼液（沈阳兴齐制药有限公司，国药准字：H20040233）滴216 只患眼，5 次/d。术前对患眼进行常规洗眼消毒，并采用盐酸丙美卡因（苏州工业园区天龙制药有限公司，国药准字：H20080206）表面麻醉，采用玻璃体腔注射法将康柏西普注射液（成都康弘药业，KH902）一次性注入距角膜缘3.5 mm 处，注射量0.5 mg，所有操作均于无菌手术室进行。术后用左氧氟沙星滴眼液（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字：H20030309）滴患眼，6 次/d，连续滴14 d。

1.3 观察指标

治疗结束后随访3 个月～1 年，所有患者均遵循医嘱前来检查，同时观察比较以下指标：（1）治疗前和治疗后7 d、3 个月、1 年logMAR、眼压，其中视力提高≥2 行表示视力提高，视力下降≥2 行表示视力下降，其他情况表示视力稳定［8］；（2）治疗前和治疗后7 d、3 个月、1 年中心凹视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）、黄斑中心凹视网膜厚度（focal macular thickness，CFT）；（3）不同病程患者治疗前和治疗后6 个月BCVA、CRT；（4）治疗前和治疗后7 d、3 个月、1 年mfERG 检查值，包括Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 N1-P1 振幅密度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计软件对本研究数据进行统计分析。logMAR、眼压、CFT、CRT 及mfERG 检查值等计量资料以表示，2 组间比较采用独立样本t检验，3 组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），组间两两比较采用SNK-q检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后logMAR 与眼压比较

患者治疗后7 d、3 个月、1 年logMAR 值明显低于治疗前，治疗后3 个月、1 年logMAR 值明显低于治疗后7 d，治疗后1 年logMAR 值明显低于治疗后3 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后眼压比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼logMAR 与眼压比较（）

表1 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼logMAR 与眼压比较（）

注：与治疗前比较aP＜0.05，与治疗后7 d 比较bP＜0.05，与治疗后3 个月比较cP＜0.05；logMAR 为最小分辨角对数视力，1mmHg=0.133 kPa

P 值＜0.01 0.494项目logMAR眼压（mmHg）治疗前0.92 ± 0.56 16.33 ± 2.41治疗后7 d 0.82 ± 0.29a 16.21 ± 2.19治疗后3 个月0.76 ± 0.33ab 16.38 ± 2.65治疗后1 年0.64 ± 0.36abc 16.59 ± 2.74 F 值17.23 0.80

2.2 治疗前后CFT、CRT 比较

患者治疗后7 d、3 个月、1 年CFT、CRT 明显低于治疗前，治疗后3 个月、1 年CFT、CRT 明显低于治疗后7 d，且治疗后CFT、CRT 明显低于治疗后3 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼CFT 和CRT 比较（μm，）

表2 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼CFT 和CRT 比较（μm，）

注：与治疗前比较aP＜0.05，与治疗后7 d 比较bP＜0.05，与治疗后3 个月比较cP＜0.05；CFT 为中心凹视网膜厚度，CRT 为黄斑中心凹视网膜厚度

P 值＜0.01＜0.01项目CFT CRT治疗前493.12 ± 203.47 230.37 ± 25.17治疗后7 d 473.69 ± 201.74a 227.21 ± 38.19a治疗后3 个月437.97 ± 187.65ab 216.38 ± 36.65ab治疗后1 年400.16 ± 201.43abc 204.59 ± 32.74abc F 值8.52 24.23

2.3 不同病程患者治疗前后视力恢复情况比较

病程2 周～6 个月的患者治疗前CRT 明显高于病程6 个月～2 年的患者，BCVA 低于病程6 个月～2 年的患者。治疗后CRT 低于病程6 个月～2 年的患者，BCVA 低于病程6 个月～2 年的患者。差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同病程的息肉状脉络膜血管病变患者治疗前后视力恢复情况比较（）

表3 不同病程的息肉状脉络膜血管病变患者治疗前后视力恢复情况比较（）

注：BCVA 为最佳矫正视力，CRT 为黄斑中心凹视网膜厚度

项目BCVA(logMAR)病程P 值＜0.01＜0.01＜0.01 0.033时间治疗前治疗后6 个月治疗前治疗后6 个月2 周～6 个月（125 只眼）0.83 ± 0.20 0.55 ± 0.13 80.63 ± 6.17 273.64 ± 63.75 6 个月～2 年（91 只眼）0.98 ± 0.25 0.68 ± 0.16 71.68 ± 18.35 293.59 ± 72.35 t 值4.894 6.579 4.472 2.145 CRT（μm）

2.4 治疗前后mfERG 检查值比较

治疗后7 d Ring1、Ring2、Ring4、Ring5 值及治疗 后3 个 月 和1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治 疗 后1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明显高于治疗后7 d 及3 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼mfERG 检查值比较（nV/deg2）

表4 治疗前后息肉状脉络膜血管病变患者216 只眼mfERG 检查值比较（nV/deg2）

注：与治疗前比较aP＜0.05，与治疗后7 d 及3 个月比较bP＜0.05；mfERG 为黄斑前膜多焦视网膜电图

治疗后1 年28.16 ± 7.35ab 22.85 ± 7.03ab 17.13 ± 6.02ab 17.92 ± 5.34ab 12.63 ± 3.16ab项目Ring1 Ring2 Ring3 Ring4 Ring5治疗前19.56 ± 7.53 15.34 ± 5.63 13.07 ± 4.92 10.54 ± 4.12 8.43 ± 2.56治疗后7 d 21.38 ± 6.54a 17.13 ± 5.37a 14.53 ± 4.74 13.49 ± 4.23a 10.79 ± 3.58a治疗后3 个月24.51 ± 6.82a 20.16 ± 4.62a 15.57 ± 4.93a 15.05 ± 4.17a 10.79 ± 3.71a

3 讨论

脉络膜新生血管是变性疾病、炎症性疾病、肿瘤及遗传性黄斑变性等引起的病理改变，常见于病理性近视、眼底血管样条纹、息肉状脉络膜血管病变、特发性脉络膜新生血管病变、湿性年龄相关性黄斑变性及视网膜毛细血管扩张等眼部病变［9-10］。脉络膜新生血管若长期不予治疗可引起黄斑区纤维瘢痕化、黄斑区渗出水肿，最终导致中心视力减退甚至消失，严重影响患者正常生活［11］。PCV 是脉络膜新生血管的一种发病因素，目前PCV 发病机制尚未研究清楚，较多学者认为与基因有关，但缺乏特异性［12］。抗VEGF 药物具有减少新生血管渗漏及抑制新生血管形成的功效，对PCV、眼底血管样条纹及病理性近视等相关眼部疾病治疗发挥作用［13］。因此，研究抗VEGF 药物对PCV 患者脉络膜新生血管的疗效具有重要临床意义。

VEGF 是一种同源二聚体糖蛋白的细胞因子，对肿瘤血管及其他病理血管生成具有重要作用，康柏西普注射液是VEGF 的其中一种［14］。本研究选取康柏西普注射液为治疗药物，借助玻璃体腔注射法为PCV 患者进行抗VEGF 注射治疗，观察患者治疗后7 d、3 个月、1 年logMAR 值及眼压变化情况。研究结果显示治疗后3 个不同时间点的logMAR 值较治疗前明显下降，但患者眼压未得到明显改善，说明康柏西普注射液主要功效在于提高PCV 患者视力，分析原因可能是康柏西普能够特异性结合VEGF，抑制新生血管的生成，减少病灶区域荧光素，从而促进患者视力的恢复。吴秋菊等［15］采用兰尼单抗及贝伐单抗等VEGF 药物治疗特发性脉络膜新生血管，结果显示不同病程的PCV 患者取得疗效存在差异。本研究根据患者临床资料将其分为2 周～6 个月与6 个月～2 年2 个病程组，发现病程较短的患者视力恢复情况明显优于病程较长的患者，与上述研究结果相符，提示越早对PCV 患者实施治疗，患者视力恢复情况越良好。原因是病程较长的PCV 患者由于视网膜持续性水肿及出血造成视细胞毒性作用，并使光感受器发生不可逆损害，故导致术后视力恢复不明显［16］。本研究还发现患者治疗后7 d、3 个月、1 年CFT、CRT 值明显低于治疗前，说明康柏西普注射液对PCV 患者视网膜中心及黄斑中心凹厚度有明显改善作用，原因是康柏西普注射液能使PCV 病灶渗漏停止或减轻，促进黄斑出血、渗出和水肿的吸收，有利于视力的稳定和提高［17］。mfERG 是一种用于判断视网膜功能改善情况的检测技术，可通过自身特殊序列实现对视网膜不同部位的同步刺激，并记录结果，从而实现监测视网膜各区域不同功能的作用，较FFA、OCT 等监测技术准确率高［17-19］。mfERG 记录技术是采用一种伪随机m 序列，实现对视网膜不同部位的同步刺激，是观察抗VEGF 药物用于脉络膜新生血管性疾病疗效的有效评价手段。本研究发现，治疗后7 d Ring1、Ring2、Ring4、Ring5 值及治疗后3 个月和1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明显高于治疗前，且治疗后1 年mfERG 各监测值优于治疗后7 d 和3 个月监测结果，进一步证明康柏西普注射液对PCV 患者脉络膜新生血管有显著的抑制作用，能有效提高视力。分析原因可能是康柏西普通过阻断VEGF 信号传递，竞争性抑制该物质与受体结合，并阻止其家族受体的激活，从而抑制血管内皮细胞增殖，减少血管新生［20-21］。

综上所述，康柏西普注射液可通过减小PCV 患者CFT、CRT 值来实现患者视力恢复，能有效抑制脉络膜新生血管生成。但本研究对患者术后随访时间较短，不排除术后较长时间出现复发或相关不良反应等，因此临床推广前还需做进一步深入研究。