自动化生物样本库建设与信息化管理

张雪莹，朱承超

生物样本库是现代医学研究的基础，而高质量的临床数据和生物标本是转化医学和精准医疗的关键。世界各国对生物样本库的建设和管理越来越重视，许多国家都将建立高质量的自动化生物样本数据资源库作为生物样本库建设发展的目标。

1 自动化生物样本库的优点

自动化生物样本库的设备可分为自动化样本分装系统与自动化样本存储设备。自动化样本分装系统能最大效率地提高样本制备质量，降低交叉污染，提高样本准备和处理速度，可追踪溯源，从而降低出错风险［1］。相对于传统的人工分装样本，自动化样本分装系统具有以下优势：可解决样品污染和挥发干燥问题；一次性采样分装，避免样品反复冻融，保证样品质量和活性；使用二维码样本管理系统，可提供临床和医院信息资料，方便统计、管理和应用；节省人力成本和避免人为差错。自动化样本存储设备采用智能控制、自动化样本存储、仓储式存储和信息化管理技术，具有智能化、自动化、集约化、节能化的优势，最大程度保证样本存储的安全性，且便捷高效。相对于传统的冰箱、冷柜和液氮罐，自动化样本存储设备具有以下优点：占地面积小，机器自动分配，避免无效空位；操作自动便捷，精准高效；全封闭式结构，内部恒定低温，24 h 温度监控，保证样本质量；存储集约高效，节省运行成本［2］。自动化生物样本库的应用，可以节省大量的人力、物力，有效保证样本质量，并具有占地面积小、储存容量大、准确度与安全系数高等特点，是国内外大型生物样本库未来发展的目标和方向。

2 国内外自动化生物样本库现状

建设生物样本库的目的是让研究人员能够利用高质量的样本和数据，进行医学研究如新诊断、生物标志物和药物的研发。随着生物样本库建设规模的不断扩大，国内外已逐步将自动化技术应用于生物样本存储领域。

近年来，欧洲等国和美国建立了许多大型生物样本库，主要包括英国生物银行（United Kingdom Biobank，UK Biobank）［3］、芬兰Auria 生物样本库（Auria Biobank）［4］、爱沙尼亚生物样本库（Estonian Biobank）［5］、美国百万退伍军人计划（Million Veteran Program，MVP）［6］以及欧洲多国联合建设的生物银行和生物分子资源研究基础设施联盟（Biobanking and BioMolecular Resources Research Infrastructure，BBMRI）［7］等。生物样本库已从最初基于特定研究需求的小型样本库、将样本存储在一个或几个冰柜中开始，发展至百万、千万级程序自动化、管理信息化的全自动化生物样本库［8］。其中，UK Biobank 是一项基于大型前瞻性队列研究人群的样本库，该样本库计划收集1 500 万份样本储存于自动化存储系统中，并且通过添加来自各种组学平台（例如基因组学、代谢组学、蛋白质组学）的数据以及与电子健康记录的链接，旨在调查研究各种慢性疾病遗传和生活方式的风险因素［9］。2006 年以来，UK Biobank 已收集超过50 万参与者（40～69 岁）的生物样本与数据资料，为临床相关疾病的预防与治疗提供了有力支撑［10］。

中国第一家百万级全自动化生物样本库于2016 年1 月在上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）建成并启用，该样本库采用的是大仓储式自动化存储系统，样本库整体占地60 m2，其中约30 m2的-80 ℃自动化存储区可存储100 万份样本［11］。随着样本库自动化技术的不断发展，北京协和医院、华大基因、复旦大学附属肿瘤医院、中国疾病预防控制中心、上海张江生物银行、广州疾病预防控制中心、深圳疾病预防控制中心及浙江邵逸夫医院等多家医疗机构纷纷引进自动化存储设备，不仅保证样本质量，更能够节约人力、物力、空间与能耗。

3 自动化生物样本库建设需求及建议

为了解决传统生物样本库的样本信息无序、错取，避免频繁出入低温环境对操作人员造成身体伤害，以及传统生物样本库存储效率低下影响样本质量等问题，需要建设标准化、信息化的自动化生物样本库。根据ISO 20387：2018 及GB/T 37864—2019 的具体要求［12］，参考国内外自动化生物样本库的建设经验，笔者认为在自动化生物样本库建设过程中，应该重点关注样本库建设场地等是否符合相关行业标准、自动化样本分装系统和存储设备是否满足需求、能否实现样本的全生命周期质量控制，应建设以样本库信息系统为核心，链接临床信息系统、随访系统、流行病学信息系统及其他系统相辅助的信息管理与交流平台，从而实现临床诊治、临床组织样本收集、随访资料收集的全过程标准化。

本研究针对标准化、信息化的自动化样本库建设需求，从建设场地、自动化设备、质量控制及信息化管理4 个方面提出建议意见。

3.1 自动化生物样本库的建设场地

根据《中国医药生物技术协会生物样本库标准（试行）》、ISBER BEST PRACTICES、《实验室生物安全通用要求》等相关规范标准［13］，自动化生物样本库建设过程中应该满足生物样本库地面等效均布荷载应不小于4.0 kN/m2，房间净高度应不低于2.4 m；吊顶，要求机械强度高，防火、隔热、隔音、防潮性能好；地面，防滑耐磨、耐消毒、防酸碱、易清洗，地面与墙体连接处做密封处理，采用圆弧挤压、完全平齐的过渡方式连接，PVC 厚度为2.0 mm，建议不同区域采用不同颜色区分。自动化生物样本库房间温湿度参考《中国医药生物技术协会生物样本库标准（试行）》，建议设置单独的新风系统。遵循《供配电系统设计规范》（GB50052—2009）标准，自动化生物样本库应配备双电路供电及备用电源（UPS、发电机），保证生物样本库存储区不间断供电。自动化样本库的存储区应该自备冷链监控系统，可精确采集设备温湿度数据，可对数据进行汇总处理，以报表的形式输出，设备出现事故可通过声音、邮件、短信、电话语音等向工作人员报警。

3.2 自动化生物样本库的自动化设备

自动化生物样本库能够更好地保障样本质量，避免传统生物样本库样本质量参差不齐、数据信息不完整等各种弊端、缺陷。生物样本的分装、存储和信息化管理是生物资源保藏的关键环节，目前自动化生物样本库的设备分为自动化样本分装系统与自动化样本存储设备，主要分为样本的加工、储存与分发等3 个步骤。

自动化样本分装系统，国外代表性的品牌有韩国Micro-Digital 血液样本分装系统、法国卡苏（CryoBioSystem，CBS）生物样本全自动充装/封口/打印/识别一体机、瑞士Tecan 生物样本库多功能工作站和美国CryoXtract CXT350 桌面型超低温样本分装仪等。MicroDigital 血液样本分装系统和CBS生物样本全自动充装/封口/打印/识别一体机，均使用高安全麦管，可自动化完成样本的分送、灌装、封口和打印。国内目前主要有江苏睿玻自动化样本分装系统，其基本结构由采样管放置区域、采样管自动脱帽组件、样本纯化区域、样本处理区域以及自动移液组件5 个部分组成，可高通量、自动化完成整个样本制备流程。自动化样本分装系统结合自动化样本库存储系统和管理软件，使生物样本分装、备份、存储和取用过程更加简便快捷。

全自动化样本存储设备，国外品牌主要有美国布鲁克斯 （Brooks）、瑞 士 哈 美 顿 博 纳 图（Hamilton）、英 国SPT Labtech 以及意大利安通力（Angelantoni），国内品牌主要有基点生物（Genepoint）、原能细胞（Origincell）、海尔生物（Haier）等［14］。自动化设备存储样本根据操作方式不同，主要分为机械式和气动传输式2 种模式。气动传输具有耐低温程度差、安全性能低、成本高、周期长等缺点，因此，机械式样本存储是目前市场上普及率最高、认可度最高的全自动化样本存储方式。据调查显示，国内的自动化存储厂家基点生物（Genepoint）、原能细胞（Origincell）与海尔生物（Haier）均采用机械式进行存取操作，国外的自动化存储设备80% 以上也是机械式存储操作［15］。自动化生物样本库建设过程中，应根据生物样本库的预算、建设目标与需求，选择存储量大、操作便捷、维护成本低的全自动化样本存储设备。

3.3 质量控制

能够提供高质量的生物样本是样本库建设的核心要求，因此，自动化生物样本库建设过程中需要制定严格的质量控制流程。

3.3.1 样品处理 规范样品处理程序是保证样品质量的关键，应对样品处理所采用的方法进行有效控制和规范管理，以保证对样品的质量要求。样本库中所有与样本直接相关的操作过程都应具备相应的质量控制环节，包括样品接收和处置过程、环境控制过程、设备操作维护方法、数据处理方法等，均应制定相应的程序文件或作业指导书规范处理流程。

3.3.2 样本出入库管理 样本的出入库都应按照样本库的相关规定进行操作，所有出入库的信息都应记录，并输入样本库信息系统，利用追踪系统进行样本追踪。样本入库时都应按照标准操作程序采集和处理后才能入库储存。自动化生物样本库样本入库后可记录详细的储存位置信息，根据要求记录样本储存条件，包括温度、储存容器、储存设备和时间等。

3.3.3 样本追踪系统 自动化生物样本库应能追踪储存的每个样本，保留所有与样本采集、储存、处理和运输有关的记录来实现追踪，保证样本始终处于稳定的环境中。自动更新出入库信息，使追踪系统能监控库内外样本的转移和变化情况，追踪样本的种类、采集时间、分装的规格和数量、样本处理的方法和时间、样本的储存位置、条件和环境，以及样本的取用和运输。

3.3.4 样本库存核实 作为质量控制的一个重要环节，库存核实可用来确定样本是否储存在正确的位置。自动化生物样本库可根据信息系统记录的样本储存位置核实相关信息，并且在样本库管理界面进行可视化显示。按要求执行核实程序的工作人员需要经过相关培训，确保具有资格和权限方可使用信息系统和进入储存设施。

3.4 信息化管理

生物样本库信息管理系统（biobank information management system，BIMS）是自动化生物样本库的重要组成部分，其主要功能为收集实验室信息管理系统中的数据，进行生物样本工作流程的整体管理，包括生物样本的接收、准备、储存和和临床数据（包括知情同意）的各种信息，还可记录来自监测系统的信息，如自动化样本库冷冻温度或储罐中的液氮水平。

信息管理系统在样本库的运行中发挥着重要作用。信息管理系统最基本的功能是记录与样本库活动相关的所有信息。同时，信息管理系统基于样本相关活动过程的记录和管理来实现对过程和质量控制的监督，并作为相关活动审核和批准的依据，通过实时追踪样本的位置和状态，来实现样本库存的管理。因此，BIMS 应该具有但不限于以下功能：（1）通过直观、可视的界面管理和跟踪样品；（2）完整的样品生命周期管理；（3）患者数据及其知情同意管理；（4）数据校验、导入和导出；（5）数据备份，保护重要的数据资料；（6）使用访问权限保护敏感数据资料；（7）控制对机密文件的访问权限；（8）管理生物样本库工作人员的培训和能力记录；（9）使流程完全合规，为样本库认证、认可做准备。

自动化生物样本库的软件系统应根据样本库的发展，在后期可不断升级更新，以满足科研管理需求和样本库硬件升级需求。

综上所述，通过高标准的自动化生物样本库场地、自动化设备、质量控制以及信息化管理系统建设，建立标准化、正规化的自动化生物样本库，提供足量、高质的生物样本和全面、准确的数据信息，满足研究人员进行下一代全基因组测序、DNA 阵列分析、蛋白质组学、代谢组学等生命组学科研需求，助力我国转化医学快速发展。