抗菌药物不合理应用现状及进展

代岩 王梦寒 张学东

摘要：随着抗菌药物广泛应用，其用药不合理现象越发明显，主要表现为用法用量或用药时间不合理、适应证不符、重复用药、联合用药不合理等。抗菌药物不合理应用会增加不良反应发生率及细菌耐药的风险。本文就抗菌药物的不合理应用进行综述，以期为临床用药提供参考。

关键词：抗菌药物；不合理应用；耐药；相互作用；感染；安全用药

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0060-04

Current Situation and Development on Irrational Application of Antibacterial Drugs

Dai Yan，   Wang Meng-han，   Zhang Xue-dong

（Research and Development Department， Autobio Diagnostics Co.， Ltd.，  Zhengzhou 450000）

Abstract： With the wide application of antibiotics， the irrational use of antibiotics is gradually obvious， mainly manifested in the irrational usage and dosage or using time， inconsistent indications， repeated use of drugs， irrational combination of drugs， etc. Irrational use of antibiotics will increase the incidence of adverse drug reaction and the risk of antibiotic resistance. This paper reviews the irrational use of antibiotics in order to provide references for clinical medication.

Key words： antibiotics;   irrational use;   drug resistance;   interaction;   infection;   safe medication

抗菌药物具有较强的抑菌、杀菌作用，可有效治愈各类细菌感染性疾病，降低病死率[1]。目前，抗菌药物在疾病治疗尤其是炎性疾病的治疗中发挥重要作用，但其临床应用不合理现象仍较为明显，存在用法用量或用药时间不当、无适应证用药、联合用药不合理等问题，威胁患者的安全，同时也导致细菌耐药性不断增强，且向高度耐药及多重耐药的趋势发展[2-5]。本文将对抗菌药物的不合理应用、抗菌药耐药等方面进行综述，以期为抗菌药物合理应用及开发提供参考。

1 抗菌药物概述

在2000多年前的塞尔维亚、中国、希腊和埃及就有使用产生抗生素的微生物来治疗开放性伤口的历史[6]。1928年Alexander Fleming发现了青霉素，1940年Florey等研究者首次将青霉素培养液进行提纯，青霉素正式开始应用于临床，开启抗菌药物的新时代。目前，抗菌药物已广泛应用于临床，成为治疗感染性疾病不可或缺的药物。但本该作为人类对抗恶性感染疾病的“最后底牌”的抗菌药物，逐渐沦为被随意使用的“普通药片”，不合理应用及耐药现象日益突出。据统计，在接受抗菌药物治疗的住院患者中，抗菌药物不合理应用至少占20% [7]。世界卫生组织（WHO）所设定的住院患者抗菌药使用率最高为30%，而我国，约70%住院患者使用抗菌药[8]。2020年WHO发布的《全球抗菌药物耐药性监测系统（GLASS）报告》，报告数据来自全球66个国家6.4万多个监测点200万患者，数据显示许多细菌感染对现有治疗药物的耐药性愈来愈强，全球的细菌耐药性问题越来越严重，加强耐药菌感染的治疗问题亟待解决。

2 抗菌药物不合理应用分析

2.1 对一些基本概念的误解

很多人将消炎药、抗生素和抗菌药的认识有误差，三者并不等同[9]。相对于来自天然的抗生素，抗菌药物还包括化学合成的药物，如喹诺酮类，磺胺类等[10]。而抗生素也不是单指抗菌药物，抗生素除了能够抗菌外，在免疫抑制方面如环孢素等及抗肿瘤方面如丝裂霉素、博来霉素等也发挥一定作用。抗炎药有非甾体抗炎药如阿司匹林等和甾体类抗炎药如地塞米松等[11]。感染及非感染均能导致炎症反应，而抗菌药仅适用于由感染引起的炎症，消炎药适用于非感染引起的炎症如风湿性关节炎，另外，对由病毒引起的炎症需用抗病毒药。抗菌药物不合理应用可能会诱发病原菌耐药，损害人体健康，导致二重感染等，消炎药不合理应用，可能导致人体对药物耐受，因此，医护人员严格掌握应用指征，而非专业人员要在医护人员的指导下合理用药。

2.2 用药时间、剂量、疗程不合理

抗菌药物根据药效动力学特征分为浓度依赖型如β-内酰胺类、碳青霉烯类，时间依赖型如氨基糖苷类、喹诺酮类，时间依赖型且抗菌后效应长（Postantibiotic effect， PAE）的药物如四环素类[12]。应根据患者实际情况及人体的生物节律性合理选择给药时间，研究表明人体的多种生理功能，如心输出量、胃酸的分泌、肝药酶活性、血浆蛋白量、尿和胆汁的排泄等均有明显的昼夜节律性，不同时间服药可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，进而影响药效，产生不良反应。如与其他时间给药相比，庆大霉素在14时给药，肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。因此，时辰药理学对临床合理用药有重要的指导作用[13-16]。抗菌药物应用时，药物剂量也要引起极大的重视，过量使用更容易产生不良反应，应根据患者尤其是婴幼儿、老人、妊娠期和哺乳期妇女等特殊人群的实际情况，抗菌药物药动学/药效学特点和病原菌的耐药情况等综合考虑，确定抗菌药物的最佳给药剂量及疗程[17-18]。

2.3 联合用药不合理

抗菌药物联合应用的效果有协同、拮抗、相加或无关，其目的是增强疗效，降低药物不良反应和药物毒性等[19]。临床未查明的严重感染，单一抗菌药物不能控制的严重感染，泛耐药菌感染等通常会联合用药以达到治疗目的。然而，由于缺乏全面的科学研究，且体内外联合药敏结果存在差异，尽管临床一般会根据病原菌检测及药敏试验选择抗菌药物进行个体化用药，医护人员在合理的选择联合用药上仍有一定的困扰。另外，一些医护人员或者患者，为达到快速、有效的治疗目的，会超指征联合用药，这不仅可能增加药物的毒副作用及不良反应发生率，还可能导致耐药菌株产生及其他无法预测的风险。《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》明确表示单一药物可有效治疗的感染不需联合用药。

综上，为减少耐药菌产生，临床用药时应严格把控联合用药指征，避免超指征用药，结合病原菌鉴定、联合体外药敏实验结果及患者实际情况确定联合给药方案，并及时调整、不断优化联合给药方案，真正实现抗菌药物的个体化治疗。

2.4 药物-药物相互作用

多数抗菌药物在临床应用中存在多种不良反应，而药物—药物相互作用（Drug-drug interactions， DDI）的发生可能导致抗菌药物或其联合使用药物的浓度发生变化，进而影响药物的疗效或毒性。药物对细胞色素P450酶（Cytochrome P450 proteins， CYP）如CYP3A4或转运体如P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）等的诱导或抑制作用是引起机体内DDI的关键因素[20]。如强心药地高辛是P-gp的底物，克拉霉素、罗红霉素等为P-gp的抑制剂，当地高辛与这些P-gp抑制剂合用时，可导致地高辛外排减少，血药浓度增加50%～300%，极易导致地高辛中毒[21]。利福平是CYP3A4和P-gp的强诱导剂，可加速其底物如阿利吉仑代谢，明显降低其血药浓度，进而影响其药效[22]。DDI是一个复杂的问题，为提高临床用药的安全性，应密切关注药物配伍的合理性。

2.5 食物—药物相互作用

食物—药物相互作用（Food-drug interaction， FDI） 根据作用机制不同有药剂学、药代动力学的和药效动力学的相互作用[23]。药剂学相互作用是发生在胃肠道管腔的物理化学反应， 如食物乳制品、铁剂等中含多价金属离子，能与一些抗菌药物如四环素类、喹诺酮类等发生螯合反应[24]。药代动力学相互作用发生在药物吸收、分布、代谢和排泄阶段，如葡萄柚汁富含多种化学物质，包括类黄酮和呋喃香豆素等，可通过干扰体内代谢酶如CYP3A4或转运体如P-gp影响药物的作用。目前发现，85余种药物与葡萄柚汁有相互作用，且其中约一半的相互作用引起严重不良反应[25]。药效学相互作用可表现为拮抗或为叠加作用，如华法林与维生素K存在拮抗，华法林和维生素E同服增加出血风险。FDI可能会直接导致治疗失败，诱导细菌耐药的产生。因此，临床用药时不仅要注意DDI，FDI同样要引起重视。

3 抗菌药物耐药

抗菌药物不合理应用可能会导致患者的菌群失调与耐药株增加，不良反应发生率上升，尤其对一些儿童、老年人、慢性病患者、免疫功能低下患者等的危害更大[26]。细菌耐药问题是世界性卫生难题，据统计，全世界每年有超过70万人死于耐药菌感染，如果不解决抗菌药物耐药性问题，预计2050年将有1 000万人因抗菌药耐药死亡，耐药菌感染是人类面临的重大健康威胁[27-30]。故笔者认为应当进一步完善细菌培养鉴定，药敏试验，进行个体化用药，加强耐药菌检测，规范抗菌药物应用，优化感染防控措施，提高卫生人员专业水平，加大群众抗菌药物知识宣传及教育力度，鼓励专业人员进行耐药基础及应用研究等，从而降低病原菌对抗菌药物耐药的产生。国家颁布《抗菌药物临床应用管理办法》、《遏止细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》和《进一步加强抗菌药物临床应用管理遏止细菌耐药的通知》等，表明对抗菌药物合理使用及遏制耐药的高度重视。

WHO于2015年制定“耐药控制全球行动计划”，其中新型抗菌药物的研发是应对耐药细菌感染的有效手段。近10年来，已有多种新型抗菌药物包括新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、头孢菌素类、糖肽类、四环素类、恶唑烷酮类药物等陆续上市。新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦；头孢菌素类药物包括第5代头孢菌素类药物（头孢洛林、头孢比罗）、新头孢菌素β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（头孢洛扎/他唑巴坦）；新型糖肽类抗菌药物包括特拉万星、达巴万星、奥利万星；四环素类药物如依拉环素和奥马环素；恶唑烷酮类药物包括特地唑胺和康泰唑胺[31]。细菌耐药性的产生会导致抗菌药物治疗效果显著下降，对耐药菌的防治已成为全球共同的目标[32]。为避免面临严重感染而无药可用，新型抗菌药物的研发至关重要，期待更多敏感度高，低毒副反应的抗菌新药上市。

4 小结

抗菌药物的不合理应用包括用法用量不合理、药物配伍不当、无指征用药、重复用药、药物选择不当等方面，这不仅会增加药物不良反应和药源性疾病的发生率，也是细菌产生耐药性的重要影响因素。为提高患者用药的安全，降低耐药菌的产生，综上，一方面需要进一步完善抗菌药物应用的法律法规，另一方面在临床要实施严格的抗菌药物应用管理和感染控制措施，加强用药培训，把规范用药、感染控制、耐药监测等相互关联，确保抗菌药物应用的规范合理、安全有效。

参 考 文 献

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