莫匹罗星剂型改造研究进展

李子烜 黄吉 孙震晓

摘要：莫匹罗星（Mupirocin，MPC）是一种广泛使用的外用抗生素，其抑制细菌异亮氨酰-tRNA的形成使其抑菌效果独特，但常规使用的MPC软膏有一定毒副作用，如其对创伤部位正常成纤维细胞的毒性作用及软膏基质的毒副作用等。同时，随着细菌对MPC的耐药性逐渐提高，MPC的抑菌效果也受到影响。近年来针对MPC的特点，已经发展出多种更加方便患者使用的新剂型。更重要的是，新剂型可以减少MPC的毒副作用、控制药物释放速度、延长血清半衰期等，在增进疗效的同时，一定程度上减少了耐药菌的筛选。本文主要综述莫匹罗星喷雾剂、贴剂、水凝胶和纳米等新制剂的研究进展。

关键词：莫匹罗星；剂型改造；贴剂；水凝胶；纳米制剂；进展

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0013-06

Progress on Formulation Modification of Mupirocin

Li Zi-xuan，   Huang Ji，   Sun Zhen-xiao

（School of Life Sciences， Beijing University of Chinese Medicine，    Beijing 102488）

Abstract： Mupirocin （MPC） is a widely used topical antibiotic， its mechanism of inhibiting the formation of bacterial isoleucyl-tRNA makes its antibacterial effect unique and safe to use. The conventionally used MPC ointment has certain toxic and side effects， such as its toxic effect on normal fibroblasts at the wound site and the toxic and side effects of the ointment matrix. In addition， as the tolerance of bacteria to MPC gradually increased， the bacteriostatic effect of MPC was also affected. In recent years， according to the characteristics of MPC， a variety of new formulation that are more convenient for patients have been developed. More importantly， the new formulation can reduce the toxic and side effects of MPC， control the drug release rate， prolong the serum half-life， etc.， while improving the curative effect and reducing the screening of drug-resistant bacteria to a certain extent. This paper mainly reviews the research progress of mupirocin sprays， patches， hydrogels and nano-formulations.

Key words： mupirocin; formulation modification; patch; hydrogels; nano formulation; progress

莫匹罗星（Mupirocin，MPC），即假单胞菌酸 A，是一种外用抗生素，对葡萄球菌和大多数链球菌具有较强的体外抑菌活性，对其他革兰阳性菌和大多数革兰阴性菌的活性较低[1]。MPC具有独特的化学结构，由一个短脂肪酸侧链与一个单胞菌酸连接而成[2]（图1）。MPC可以选择性结合细菌异亮氨酰tRNA 合成酶，阻止异亮氨酰-tRNA 的形成，进而阻止异亮氨酸掺入新生多肽链[3]。这种特殊的结构与其独有的作用机制，使得MPC与其他抗生素之间产生交叉耐药性可能性很低[4]。当MPC被人体吸收后，可以由肾脏迅速代谢，并从尿液或粪便等途径排出，其血清半衰期仅有30 min，这意味着它只能局部外用[5]。

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）在全球广泛分布，感染了数以亿计的人畜，是人类感染的最常见病原菌之一，同时也是世界公认的公共卫生问题。金黄色葡萄球菌感染可导致皮肤炎症、脓疮等，甚至可以影响血液、软组织以及下呼吸道，并可能造成一些严重的感染，如心内膜炎、骨髓炎等[6-7]。自60年代发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）后[8]，MRSA对抗生素的耐药性已经显著增强[9]，这也是临床上治疗MRSA感染所面临的主要问题。目前用于抗MRSA的抗生素多为已上市药物的新衍生物，细菌一旦对一种抗生素耐药，将会对该抗生素的其他衍生物也产生耐药 [10]。MPC具有良好的抗MRSA能力，又不易与其他抗生素产生交叉耐药，廉价易得、使用方便，因而被广泛用于治疗MRSA引起的皮肤感染。

目前MPC在临床应用中仍以软膏为主，其表现出了较好的治疗效果，具有药效好、使用方便等优点。但MPC软膏也有一些局限性：MPC软膏主要用于治疗皮肤感染、毛囊炎、脓包、创伤感染等，这些疾病大都伴随有皮肤创伤，研究发现，MPC浓度高于700 μg/mL时会抑制成纤维细胞的生长，而MPC软膏的临床使用浓度一般在2%（20 000 μg/mL），远高于700 μg /mL，这显然不利于伤口愈合[11]；MPC软膏基质聚乙二醇可能通过破损的皮肤而被人体吸收，从而导致肾毒性[12-13]。另外，因极易获取和使用方便，造成了滥用MPC现象，导致MRSA耐药性持续增强，2022年的一项研究首次报道了同时耐甲氧西林和莫匹罗星的金黄色葡萄球菌的存在[14]。但MPC在临床上仍然是广泛使用的抑菌药物，通过剂型改造可以增进疗效或减低毒副作用，目前MPC的一些改造剂型，如喷雾剂、贴剂、水凝胶和纳米等新制剂的研究均取得一定进展。

1 MPC喷雾剂

理想的创口敷料应该具有良好的生物相容性，可以最大程度降低患者疼痛和不适，而患者在使用MPC软膏时，由于使用不当，可能对伤口再次造成伤害，引起患者不适并延长恢复时间。喷雾剂的使用，可以减少因物理接触造成的疼痛感，能更好地保持药物清洁和无菌状态，保证了患者使用感受。在一项涉及52名I期压力性损伤患者的研究中，将患者均分为各26名的两组，使用以苯扎溴铵作为阳离子表面活性剂的MPC创面消毒喷雾剂治疗，用药组病情好转或痊愈人数达25名，对照组仅15人。实验结果表明，MPC喷雾剂在保持良好抑菌效果的同时，还能有效促进创面恢复，缓解患者痛苦[15]。在另一项Bakkiyaraj等[16]的研究中发现，MPC软膏和喷雾剂表现出几乎相同的对细菌和生物膜的抑制作用，但在清洁后的稳定性测验中，发现约85%的MPC软膏仅在一次冲洗（每次使用自来水冲洗15 s）后便被去除，在第二次洗涤后可被完全去除；而喷雾剂即使在冲洗三次后，仍然可以保持有效的抑菌作用。此外，该研究还发现，使用不同浓度MPC喷雾剂处理人成纤维细胞24 h后，在所有测试浓度中，细胞存活率均大于80%，达到了接近于无毒的效果。同样，在一项同年的研究中，Sritharadol等[17]使用Eudragit E100作为成膜剂开发MPC喷雾剂，不仅具有良好的抗菌作用、稳定性和力学性能，而且没有表现出对成纤维细胞、角质形成细胞和单核细胞的毒性。综上所述，MPC喷雾剂用药感受更好，并且在一定程度上可以解决MPC制剂的细胞毒性问题，尤其是对成纤维细胞的毒性，这使得MPC能被更加安全、广泛地使用。

2 MPC贴剂

腹膜炎是腹膜透析的一种严重并发症，可能导致超滤减少、腹膜衰竭、硬化等不良后果，其常为金黄色葡萄球菌感染引起[18-19]。使用MPC治疗腹膜炎时，由于腹膜透析治疗而引入的永久性导管，可能会受MPC软膏中作为辅料的酒精影响而出现孔洞，导致导管内容物泄漏，进而需要更换导管，增加患者就诊次数，此外，MPC在血清中的半衰期低，不能以静脉注射的方式使用，因此，David的研究团队[20]试图研发基于有机硅黏合剂的控释莫匹罗星贴剂。在该研究中，使用了Eudragit RS 100（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸三甲胺乙酯的共聚物）和乙基纤维素（Ethyl cellulose ether，EC）作为基质制作了MPC贴剂。实验结果表明，Eudragit RS 100表现出了更好的扩散性和表面张力，即使在贴剂外3 cm处，仍能发挥抑菌作用。贴剂抗MRSA效果与2%软膏无明显差别，持续释放药物8 h后，也仅释放了不到50%的药物，并且未表现出皮肤刺激性。因此，贴剂或许比软膏更加适用于需要长期用药的情况，但其更长持续时间的高载药量贴片仍然需要进一步研究。

3 MPC水凝胶

水凝胶作为一种新型的药物释放递送系统，其本身有一定的抗菌作用，可以持续释放药物，延长药物作用时间以避免耐药株筛选，这在一定程度上应对了如今的细菌耐药性增强的问题。并且水凝胶作为载体可以很好地搭载各类物质，进而发挥药物之间的协同作用，提高抑菌效果[21]。严荧燕等[22]使用改性后的明胶与热敏材料N-异丙基丙烯酰胺（N-isopropyl acrylamide，NIPAM）制备水凝胶装载MPC，获得的MPC水凝胶保留了NIPAM的温敏性能，使得水凝胶在释放MPC时，能在短时间达到平衡浓度从而杀灭细菌，减少耐药菌的筛选。

活性氧（ROS）在伤口愈合中发挥重要作用，尽管ROS具有一定的杀菌活性，但过量的ROS也会阻碍伤口的恢复，这增加了患者被细菌感染的风险[23]。在2020年的一项研究中[24]，研究人员使用ROS响应交联剂N1-（4-硼苄基）-N3-（4-硼苯基）-N1，N1，N3，N3-四甲基丙烷-1，3-二胺（TPA）和聚乙烯醇（PVA）混合制成水凝胶，用该水凝胶封装MPC和粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）制成MPC水凝胶。当水凝胶与H2O2（1mmol/L，2mL）反应时，H2O2在24 h后被水凝胶完全清除，然后MPC被释放出来发挥其抑菌活性。糖尿病患者的伤口通常较难愈合，这是由于其高血糖水平和伤口周围的高氧化应激水平导致的。在该研究中[24]，构建了糖尿病模型小鼠，使用具有ROS清除作用的水凝胶治疗7 d后，伤口愈合43%，使用PBS、PVA、TPA普通基质组仅愈合18%～20%。在随后的正常小鼠伤口愈合实验中，MPC水凝胶（MPC+GM-CSF+水凝胶）治疗8 d伤口愈合46%，而水凝胶、MPC+水凝胶、GM-CSF+水凝胶与PBS组伤口愈合仅为10%、17%、16%、7%。

4 MPC纳米制剂

4.1MPC纳米晶体

在最新的一项研究中，基于纳米制剂可改善药物水溶性差、感染区域可及性差的潜力，开发了MPC纳米晶体（Mupirocin nanocrystal，MPC-NC），其为平均直径70 nm和多分散指数为0.2的超小单分散球形颗粒，并将其制成了多种乳膏制剂。在微生物学研究中，PVA为稳定剂的MPC-NC-PVA乳膏比已经上市的配方表现出了更大的抑菌圈，可以增加MPC的饱和溶解度、溶出速率等。在治愈烧伤伤口感染的大鼠实验中，使用MPC-NC-PVA治疗的大鼠伤口收缩百分比的平均值显著高于已上市MPC乳膏（P ＜ 0.05），这可能是其通过防止炎症期延长、提高成纤维细胞增殖率、促进上皮再生和增加胶原蛋白合成，加快了感染烧伤伤口的愈合[25]。然而，该研究中所描述的纳米晶体在稳定性和皮肤渗透率方面却值得担忧：在该研究中，测量了MPC纳米混悬剂在4 ℃下储存的稳定性，在储存一个月后，平均粒径（PS）和多分散指数（PDI）变化不大，但在三个月后观察到明显的PDI变化，因此，稳定性只有三个月的药物在实际应用中势必存在局限性；其次是该纳米晶体在皮肤渗透速率测试中，拥有较高的皮肤渗透能力，MPC一旦进入体内，会以极快的速度代谢，无法有效发挥其作用，如何保证MPC不被过多地吸收也是一个较为关键的问题。

4.2纳米壳聚糖包裹MPC

壳聚糖作为一种天然聚合物，多项研究指出，其具有良好的生物相容性、生物降解性和抗菌性能，具有制成多种衍生物的潜力，可以成为多种化合物的载体，为药物加以多种辅料成为可能[26-27]。Golmohammadi等[28]使用包埋了MPC和硒纳米粒子（SeNPs）的壳聚糖-十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）基水凝胶（CCH）制备了硒-壳聚糖-莫匹罗星（MPC-SeNPs-CCH）纳米杂化系统，在糖尿病小鼠模型中测验了该纳米系统对大鼠伤口恢复的影响，结果显示，该系统将MPC的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）显著降低为原来的三分之一左右，拥有较好的抗菌活性，额外的抗菌作用可能得益于制剂中使用了具有抗菌活性的硒和壳聚糖成分，该团队首次将三者联合使用研究他们之间的协同作用。不仅如此，该系统还在伤口收缩、血管生成、成纤维细胞增生、胶原增生、毛囊和表皮增殖等方面也发挥了重要作用，这对于实际应用十分有利。在一些其他关于MPC与纳米壳聚糖的研究中，如Li等[29]学者的研究中，将莫匹罗星和盐酸利多卡因通过静电纺丝均匀掺入作为第一层支架的聚己内酯和作为第二层支架的纳米纤维从而形成纳米壳聚糖，不仅表现出了高效的抗菌活性，还显示出了极佳的孔隙率和溶胀行为。Ay ?enyi?it等[30]在2021年发表的研究中，在纳米凝胶壳聚糖中使用离子凝胶法合并添加了牛血清白蛋白和Carbopol 940以改善其黏合性，这使得莫匹罗星的体外渗透率非常低（1.172±0.202%和0.161±0.136%），并没有表现明显细胞毒性，这表明MPC纳米凝胶壳聚糖可被视为细菌性皮肤感染的潜在且安全的局部治疗选择。此外，还有研究也表明了纳米壳聚糖作为抑菌药物载体的潜力：成功利用纳米壳聚糖增强了β-内酰胺类抗生素对MRSA的活性，还证明了通过离子凝胶法制备的豆蔻油—壳聚糖纳米粒子包封率大于90%，并且具有生物相容性和对MRSA的抗菌活性[31-33]。综上所述，壳聚糖本身的低毒性、抗菌作用和好的生物相容性使其可以成为多种物质很好的载体以弥补MPC实际应用中的不足，从而满足多样化的临床应用需求。

4.3 纳米脂质体MPC

研究表明[34-37]，使用纳米脂质体封装药物可以进一步提高其功效多达一个数量级，如在抗MRSA万古霉素的多项研究中，均制成了可提高其抑菌作用的纳米脂质体药物，因此，纳米脂质体在作为抗菌药物载体方面具备一定的潜力。近年也发展出多种纳米脂质体MPC。在Goldman等[38]2019的研究中，合成了聚乙二醇化的纳米脂质体MPC，小鼠体内实验表明，相较于游离MPC，纳米脂质体MPC能更高效地被感染了金黄色葡萄球菌的巨噬细胞吞噬，增强其清除胞内细菌能力；在金黄色葡萄球菌血流感染的小鼠实验中，测量了肾和胫骨中MPC和金黄色葡萄球菌含量，在实验d8游离MPC组已检测不到MPC，而纳米脂质体MPC处理的小鼠，仍可检测出MPC，并且细菌数量小于游离MPC处理组；在嗜中性粒细胞减少的肺部感染的小鼠实验中，纳米脂质体MPC较游离MPC同样表现出更好的抑菌活性。2021年，Cern等[39]进一步确认了聚乙二醇化纳米脂质体MPC对多种突变型金黄色葡萄球菌均有抑菌活性；在测定细菌突变频率和15 d的传代研究中发现，纳米脂质体MPC对MRSA几乎没有耐药菌筛选压力；小鼠静脉注射纳米脂质体MPC后，可以保持对MRSA的抑菌活性超24 h。Singh等[40]使用熔体乳液超滤技术配制出可在体外持续释放24 h的纳米脂质体MPC，配制时无需有机溶剂，因而避免了残留溶剂的毒性风险，但尚缺乏相关动物实验数据。综上，纳米脂质体MPC可减少耐药菌筛选、降低药物毒性风险，具备更长的血清半衰期，为MPC体内用药提供了新方案。

5 总结和展望

现代制剂技术的发展使得多种MPC剂型改造成为可能，本文主要综述了MPC喷雾剂、贴剂、水凝胶和纳米制剂改造后的优势（详见表1），如减少MPC的毒副作用、控制药物释放速度、延长血清半衰期等，在增进疗效的同时，一定程度上减少了耐药菌筛选。

非纳米壳聚糖在MPC剂型改造中也具有一定潜力。2022年的一项研究将装载了MPC的壳聚糖微球嵌入到含有胶原蛋白支架的蒌叶提取物中，发现载于壳聚糖的MPC抗菌能力优于纯MPC[41]。此外，Naseri等[42]提供了一种以N，O-羧甲基壳聚糖-淀粉生物材料作为3D打印伤口敷料的油墨，将MPC载于该油墨上时，MPC表现出了更大的抑菌圈，而通过调节该材料成分比例，还可以控制MPC的释放速度和抑菌圈大小。

MPC作为目前广泛使用的外用抗菌药，主要用于抗金黄色葡萄球菌，其疗效已经毋庸置疑。但金黄色葡萄球菌的高适应性已经使其发展出了抗MPC的MRSA菌株，其耐药机制是产生了对MPC不敏感的由mupA基因编码的异亮酰胺-tRNA合成酶，这从根本上逃离了MPC对其的抑制作用[43]，MPC对MRSA的MIC也由512 μg/mL上升至＞1 024 μg/mL[44-45]。如何增进MPC疗效，快速高效地消灭细菌从而减少耐药菌的筛选变得尤为重要。MPC剂型改造具有良好的潜力，在今后的研究中，应综合考量多方面因素，不仅通过基质改造筛选出适用于患者的最佳MPC剂型，还可以考虑与其他新型抗菌药物做成联合制剂使用，以更好地为世界公共卫生问题提供方案。

参 考 文 献

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