头孢他啶/阿维巴坦治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的临床应用及研究进展

李慧 刘莉群 秦丹 靳洪涛 卞晓岚

摘要：近年来，多重耐药细菌特别是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（如碳青霉烯耐药肠杆菌）的高感染率和高死亡率已成为全球性的公共卫生危机。头孢他啶/阿维巴坦是第三代头孢菌素类药物和新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂的混合制剂，能抑制大部分碳青霉烯酶，治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的疗效显著且耐受性好。本综述主要总结头孢他啶/阿维巴坦的药学特性、治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的疗效、安全性和耐药情况，以期为临床科学使用头孢他啶/阿维巴坦提供理论基础，促进合理用药。

关键词：头孢他啶/阿维巴坦；碳青霉烯类耐药革兰阴性菌；疗效；安全性；耐药；研究现状

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0001-06

Clinical Applications and Research Progress of Ceftazidime/Avibactam in the Treatment of Carbapenem-Resistant Gram-negative Bacteria

Li Hui 1，   Liu Li-qun 2，   Qin Dan 3，   Jin Hong-tao4，5，   Bian Xiao-lan 1

（1 Department of Pharmacy， Ruijin Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiaotong University，   Shanghai 200025；

2 First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine，   Jinan 250355；

3 Research Center of TCM-Information Engineering， School of Chinese Materia Medica， Beijing University of Chinese Medicine，    Beijing 102488；

4 New Drug Safety Evaluation Center， Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Medical Sciences，   Beijing 100050；

5 Beijing Union-Genious Pharmaceutical Technology Ltd.，   Beijing 100176）

Abstract： Recently， the wide and rapid prevalence of multidrug resistant bacteria has become a global public health crisis， especially both the infection incidence and mortality rate of Carbapenem- resistant Gram-negative bacteria are relatively high. Ceftazidime/avibactam is a mixture of the third generation cephalosporins and a new type of non-β-lactam β-lactamase inhibitor. Due to prominent efficiency and good tolerance， it is considered as a promising drug for the treatment of infection induced by Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. This review mainly summarizes the pharmaceutical characteristics， efficacy， safety and resistance of ceftazidime-avibactam in the treatment of Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. We expect our review will provide theoretical basis for scientific application of ceftazidime/avibactam in the therapy of infection induced by Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria and will promote rational drug usage in clinic.

Key words： ceftazidime/avibactam; carbapenem-resistant Gram-negative bacteria; efficacy; safety; resistance;  research progress

近年来，多重耐药细菌的大范围、快速流行已成为全球性的公共卫生危机，给人类健康带来巨大威胁。2019年，WHO首次将“细菌耐药”列入 “全球健康面临的10项威胁”。在中国，细菌耐药状况更是十分严峻，成为棘手的临床难题之一。据2021年中国细菌耐药监测网（https：//www.chinets.com）的数据，革兰阴性菌感染率占总感染率的65.7%～73.0%，已经远超革兰阳性菌感染率，且感染率排名前5的细菌中革兰阴性菌占4种，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。这4种革兰阴性菌对碳青霉烯类药物亚胺培南的耐药率分别高达1.8%、20.8%、23%、65.6%，成为危害大和令人担忧的问题。全球（包括中国）流行的碳青霉烯类药物耐药革兰阴性杆菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌[1]。多黏菌素和替加环素虽曾被推荐为一线的有效治疗药物，但研究表明其临床疗效有限且存在不一致性。碳青霉烯耐药革兰阴性菌的高感染率、高死亡率、复杂的耐药机制大大限制了严重感染的治疗方案选择。

2015年，WHO制定的“耐药控制全球行动计划”明确指出新型抗菌药物研发是治疗耐药细菌最有效的手段。在各国的新型抗菌药物研究与开发激励政策下，新药如雨后春笋般出现，并不断上市供临床使用。现已被FDA批准上市或处于临床后期开发阶段的治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的新型药物主要包括头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/他唑巴坦、亚胺培南/西司他汀/瑞来巴坦（Relebactam）、 普拉米星（Plazomicin）、盐酸依拉环素 （Eravacycline）、头孢地尔（Cefiderocol）[2]。 这些新药中获我国的国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的仅有头孢他啶/阿维巴坦。因此，本综述将结合头孢他啶/阿维巴坦的药学特性概述其治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的疗效、安全性及耐药情况。

1 头孢他啶/阿维巴坦的药学特性

头孢他啶/阿维巴坦是2015年被FDA批准上市的第三代头孢菌素头孢他啶和新型的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦按照4：1比例组成的复合制剂。在中国，该药于2019年5月被批准上市用于复杂腹腔内感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎、对该药敏感的革兰阴性杆菌（肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌）感染但治疗方案有限的成人患者。与传统β-内酰胺抑制剂不同的是，阿维巴坦（二氮杂双环辛酮）不属于β-内酰胺化合物，其能可逆结合Ambler A类（如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase，KPC）、C类（如头孢菌素酶）和某些D类（苯唑西林酶，Oxacillinase， OXA， OXA-48和OXA-10）β-内酰胺酶并产生强抑制作用，但它不能抑制B类β-内酰胺酶（如新德里金属β-内酰胺酶，New delhi metallo-beta-lactamase， NDM）。因此，产KPC和OXA-48的菌株对头孢他啶/阿维巴坦敏感，而产NDM的菌株则多对头孢他啶/阿维巴坦耐药[3]。说明书推荐的头孢他啶/阿维巴坦用法用量是2.5 g，1日3次，输注时间2 h及以上，老年人、肝功能异常者、肌酐清除率＞51 mL/min者均无需调整剂量。

值得注意的是，说明书明确指出“该药尚未确定在18岁以下儿童及青少年的有效性和安全性，建议用于18岁以上的成年患者”。因此，非常有必要在儿童和青少年中开展临床研究，来评价其安全性和有效性。截至目前，有少量儿童和青少年的临床研究已发表。探索单剂头孢他啶/阿维巴坦在儿科患者的药代动力学和安全性的I期临床研究发现儿童的药代动力学与成年人相似且未出现严重或新的不良反应[4]。一项随机对照Ⅱ期临床研究评价了头孢他啶/阿维巴坦联合甲硝唑用于≥3月且＜18岁的革兰阴性菌患者的治疗效果，研究结果显示头孢他啶/阿维巴坦联合甲硝唑对革兰阴性菌包括头孢他啶非敏感菌株引发的复杂腹腔感染具有较好的疗效和安全性[5]。另一项研究中，8例多重耐药或泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染的新生儿或年龄＜5岁的重症患者使用头孢他啶/阿维巴坦钠未出现严重不良反应或因不良反应中断治疗的现象，具有较好的耐受性[6]。综上，头孢他啶/阿维巴坦在18岁以下儿童及青少年可能具有较好的耐受性且未出现新不良反应。但因已发表的相关研究非常有限且样本量小，临床在18岁以下患者使用头孢他啶/阿维巴坦要谨慎，仍需开展大规模的临床研究来进一步明确其疗效和安全性。

目前，大量随机对照评估头孢他啶/阿维巴坦疗效和安全性的Ⅲ期临床研究已发表。这些研究表明头孢他啶/阿维巴坦治疗医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）、复杂尿路感染（包括急性肾盂肾炎）、复杂腹腔感染或多部位感染的疗效显著且耐受性和安全性与头孢他啶相当，以恶心和腹泻等轻中度不良反应为主[3， 7-9]。因此，有专家推荐头孢他啶/阿维巴坦作为碳青霉烯类药物的替代药物[10]。我们将按照细菌种类来综述头孢他啶/阿维巴坦治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌的现状。

2 碳青霉烯耐药肠杆菌（Carbapenem - resistant Enterobacteriaceae，  CRE）

肠杆菌是γ-变形菌纲的重要类群，主要包括常见的肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、肠道沙门菌和罕见的奇异变形杆菌、弗氏柠檬酸菌[11]。在中国，感染率和碳青霉烯耐药率高的肠杆菌主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌且多为获得性耐药。肠杆菌碳青霉烯耐药的主要机制是产KPC酶、金属酶和OXA-48酶等碳青霉烯酶。据报道，不同国家流行CRE的产酶种类有所不同。2021年中国细菌耐药监测网数据表明，我国临床分离CRE鉴定出的碳青霉烯酶总体以KPC酶为主。大肠埃希菌主要产NDM酶，肺炎克雷伯杆成人株主要产KPC酶，儿童株则产KPC酶、NDM酶和OXA-48型酶。中国12家医院的147名菌血症患者分离出的耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌（CRKP）也是以产KPC和NDM为主，全基因组学分析发现最常见的是ST11型占比66.6%，其次为ST45（8.2%）， ST15（8%）和ST290（5.4%）[12]。欧洲产碳青霉烯酶肠杆菌工作组开展的前瞻性多中心研究发现欧洲2 301株肺炎克雷伯杆菌和402株大肠埃希菌中产KPC， NDM， OXA-48 或Verona intefron-encoded（VIM）碳青霉烯酶的菌株分别占比37%和19%，两者比率为11：1。肺炎克雷伯杆菌中产KPC酶最常见（45%），其次为OXA-48（37%）， NDM（11%）， VIM（8%）。大肠埃希菌中OXA-48（56%）最常见，其次为NDM（26%）和KPC（18%）[13]。鉴于不同地区CRE流行菌株产碳青霉烯酶种类和阿维巴坦抑制作用的差异，建议临床检测CRE菌株产的碳青霉烯酶种类后来决定是否使用头孢他啶/阿维巴坦钠治疗。

美国传染病学会颁布的2022版CRE治疗指南推荐的头孢他啶/阿维巴坦用法用量为单独用药，静脉滴注2.5 g，1日3次，滴注时间大于3 h。产NDM地CRE感染建议联合使用头孢他啶/阿维巴坦（2.5g Ⅳ q8h）和氨曲南（2.5g Ⅳ q8h），同时滴注且时间大于3 h[14]。基于头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南成功治疗产B类β-内酰胺酶CRE感染的病例报道，Marco Falcone和同事[15]开展前瞻性临床观察研究来评估头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南治疗CRE血流感染的疗效，结果发现102例产B类β-内酰胺酶NDM（79例肺炎克雷伯杆菌和3例大肠埃希菌）和VIM（14例肺炎克雷伯杆菌）的CRE血流感染患者的30 d死亡率、住院时间和临床失败率均显著降低。体外试验也证明与单独使用头孢他啶/阿维巴坦相比， 产NDM肠杆菌联合使用头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南的最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）降低且2 h时间杀菌试验的菌落形成单位显著减少（≥4-log10-CFU）[16]。除产NDM地CRE外，目前的大部分临床研究认为头孢他啶/阿维巴坦单独或联合用药治疗CRE感染的临床疗效相当[17]。头孢他啶/阿维巴坦治疗严重CRE感染的meta分析也表明头孢他啶/阿维巴坦单独和联合用药的死亡率没有明显的差异[18]。但是，也有体外研究发现多黏菌素B联合头孢他啶/阿维巴坦能够显著提高多黏菌素B抗多黏菌素B异质性耐药性产KPC-2酶肺炎克雷伯杆菌的活性[19]。因尚未有相关的临床研究发表，所以除明确CRE为产NDM菌株可同时联合氨曲南外，建议临床治疗CRE感染单独使用头孢他啶/阿维巴坦。

现已发表的评估头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染疗效和安全性的研究多为回顾性观察性研究。与多黏菌素E比，多中心的137名CRE患者使用头孢他啶/阿维巴坦治疗的30 d全因死亡率明显降低（32% vs 9%）[20]，且CRE菌血症患者使用头孢他啶/阿维巴坦钠治疗的14 d死亡率也显著降低[21]。与多黏菌素B比，我们前期的多中心回顾性研究发现头孢他啶/阿维巴坦治疗CRKP感染的30 d存活率、7 d细菌清除率和临床成功率显著提高[22]。与替加环素比，105例医院获得性或呼吸机相关CRKP肺炎的重症患者接受头孢他啶/阿维巴坦为基础治疗的临床成功率和细菌清除率比分别为29.0% vs 51.2%，33.9% vs 74.4% [23]。故与CRE感染的一线治疗药物多黏菌素E、多黏菌素B和替加环素相比，头孢他啶/阿维巴坦的疗效显著，可作为替代药物。与新型抗菌药物相比，有研究认为头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染的临床疗效和安全性与美罗培南/法硼巴坦（Vaborbactam）相当，但头孢他啶/阿维巴坦治疗特别是单药更容易产生耐药[24]。特殊或者重症CRE感染患者使用头孢他啶/阿维巴坦治疗也具有非常显著的疗效。与可获得最佳治疗相比，肾移植患者感染CRKP使用头孢他啶/阿维巴坦治疗的30 d全因死亡率显著降低（14/32 vs 3/22）和14 d细菌清除率显著提高[25]。肝移植患者感染CRKP使用头孢他啶/阿维巴坦治疗的30 d全因死亡率仅为42.8%，且14 d的治疗反应率大于70%[26]。重症ICU内地机械通气患者感染CRE使用头孢他啶/阿维巴坦治疗的28 d存活率、细菌清除率和临床成功率显著提高，且d4和d10的序贯器官衰竭估计评分（SOFA）评分明显降低[27]。多元回顾分析发现肺炎是头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染失败的危险因素[28]。从经济效益看，基于决策分析模型的成本—效益经济学分析认为头孢他啶/阿维巴坦是美国治疗CRE菌血症和肺炎经济有效的药物[29]。在中国，因头孢他啶/阿维巴坦尚未进入医保目录和相对昂贵的价格限制了其临床应用。综上，头孢他啶/阿维巴坦能显著提高严重CRE感染特别是重症或者移植患者的生存率和细菌清除率成为经济有效的首选治疗药物。

3 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（Carbapenem - resistant Pseudomonas aeruginosa，  CRPA）

铜绿假单胞菌作为条件致病菌也是医院获得性感染的主要病原菌之一。在美国，儿童患者的CRPA感染率从1999年的15.4%升至2012年的26%[30]。在中国，铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的36.8%和35.3%降至2021年的23%和18.9%。虽耐药率略降低，但碳青霉烯耐药菌株感染的死亡率与敏感菌株相比显著增加仍需重视[31]。我国浙江省的CRPA感染多见于60岁以上ICU患者且标本来源和采样季节也与感染率密切相关[32]。有研究认为肠道CRPA感染的危险因素是氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素暴露史、糖尿病、肠外铜绿假单胞菌感染[33]。铜绿假单胞菌的耐药机制主要为染色体变异导致的孔蛋白表达减少或缺失、头孢菌素酶和外排泵的过度表达。欧洲和加拿大的CRPA中仅分别有20%和4.3%菌株碳青霉烯耐药的机制是产β-内酰胺酶且主要为NDM。因此，头孢他啶/阿维巴坦能否用于CRPA的治疗取决于耐药机制，需根据药敏结果决定。头孢他啶/阿维巴坦用于治疗CRPA的研究非常有限。一项单中心的136名CRPA患者中，51名患者接受头孢他啶/阿维巴坦治疗，85名患者接受多黏菌素B为基础的治疗，结果发现头孢他啶/阿维巴坦组患者的14 d死亡率、30 d死亡率和院内死亡率显著低于多黏菌素B组，且细菌清除率显著高于多黏菌素B组[34]。有研究者基于系列的成功病例经验认为头孢他啶/阿维巴坦是治疗耐药革兰阴性杆菌包括CRPA感染有前景的药物[35]。此外，体外试验发现头孢他啶/阿维巴坦联合用药对泛耐药铜绿假单胞菌甚至头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株均具有良好的抗菌活性[36]。鉴于体内外试验结果差异，我们仍需开展大规模的临床试验进行验证。综上，头孢他啶/阿维巴坦可用于CRPA治疗，但需根据药敏结果决定。

4 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（Carbapenem - resistant Acinetobacter baumannii， CRAB）

鲍曼不动杆菌本身对很多药物天然耐药导致耐药率非常高。与铜绿假单胞菌类似，鲍曼不动杆菌的耐药机制也主要是孔蛋白表达减少或缺失导致的膜通透性降低、外排泵的高表达，及产D类（OXA-23最常见），少量A类（KPC）及B类（NDM）β-内酰胺酶[37]。虽OXA-48可被阿维巴坦抑制，但OXA-23对所有β-内酰胺酶抑制剂耐药包括阿维巴坦、法硼巴坦（Vaborbactam）和瑞来巴坦[38]。此外，头孢他啶自身抗鲍曼不动杆菌的活性非常差。因此，鲍曼不动杆菌对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率高达55%，ICU甚至达到73.6%[39]。鲍曼不动杆菌的头孢他啶/阿维巴坦高耐药率与细菌本身对头孢他啶不敏感和阿维巴坦不能抑制菌株产β-内酰胺酶均有关。综上，头孢他啶/阿维巴坦钠不建议用于CRAB感染的治疗。

5 耐药现状

虽然头孢他啶/阿维巴坦被作为碳青霉烯耐药革兰阴性菌尤其是CRE感染的替代或解救治疗药物，但越来越多的耐药报道引发关注。全球CRE菌株对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率非常低（＜2.6%），而CRPA的耐药率却高达4%～8%且逐年上升[39]。美国、欧洲、加拿大和巴西等国家的耐药率与全球流行情况相似。令人担忧的是，中国2021年的细菌耐药监测数据显示肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌的头孢他啶/阿维巴坦耐药率分别为7.4%和5.5%，而CRKP和CRPA的耐药率却已高达11.1%和13.9%。大部分研究认为CRKP对头孢他啶/阿维巴坦耐药与blaKPC基因突变或高表达密切相关而与用药史无关[40]。中国多中心分离出的347株未使用过头孢他啶/阿维巴坦的产KPC肺炎克雷伯杆菌的耐药率约3.5%（MIC≥4 μg/mL）且耐药菌具有blaKPC-2高表达背景[41]。类似地，中国36家三甲医院分离出的872株无头孢他啶/阿维巴坦用药史的CRKP菌株的头孢他啶/阿维巴坦MIC值为4～8 mg/L，耐药率为3.7%。这些耐药株中53.1%产NDM、40.6%产KPC、6.3%同时产NDM和KPC[42]。多元回顾分析认为肾替代治疗是头孢他啶/阿维巴坦耐药的独立危险因素[28]。除了blaKPC-2高表达，NMD、 KPC高表达和患者基础疾病也与CRKP的头孢他啶/阿维巴坦耐药有关。关于CRPA， 有研究认为头孢他啶/阿维巴坦钠耐药菌株主要为ST46型携带突变的blaKPC-90基因和外排泵高表达[43]。

6 总结与展望

碳青霉烯耐药革兰阴性菌的高感染率、高死亡率、复杂耐药机制和缺乏有效的治疗药物引发全球性的公共卫生危机。新型药物的研发成为解决这一危机的有效手段之一。头孢他啶/阿维巴坦作为新型抗菌药物于2019年被国家药品监督管理局批准上市。综述头孢他啶/阿维巴坦治疗常见碳青霉烯耐药革兰阴性菌的疗效、安全性和耐药情况用于指导临床合理用药。我们通过检索文献汇总研究结果发现头孢他啶/阿维巴坦能显著提高CRE感染者的存活率、细菌清除率和临床成功率，成为经济有效的替代或解救治疗药物。头孢他啶/阿维巴坦钠敏感的CRPA感染者推荐使用，而CRAB则不推荐使用头孢他啶/阿维巴坦钠。越来越多的耐药报道认为头孢他啶/阿维巴坦耐药主要与blaKPC基因突变和高表达密切相关。因此，为降低耐药率，头孢他啶/阿维巴坦钠的临床使用需严格把握适应证并基于药敏结果合理选用。

参 考 文 献

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