淫羊藿素抗炎作用的研究进展

高丽芳 张双庆

摘要：慢性低度炎症性反应是许多慢性疾病的病理特征。甾体和非甾体抗炎药物是目前仅有的炎症性疾病治疗方法，但长期使用会产生严重不良反应。淫羊藿素（ICT）为传统中药淫羊藿中黄酮类活性成分的肠内代谢物，也是淫羊藿中淫羊藿苷的酶解产物。体内外研究均发现ICT具有良好的抗炎作用。本文综述了ICT抗炎作用研究进展，为ICT抗炎临床应用和药物研发提供依据。

关键词：淫羊藿素；慢性低度炎症性反应；抗炎；天然植物；提取物；类黄酮

中图分类号：R979.9         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0026-07

Research Progress on Anti-inflammatory Effects of Icaritin

Gao Li-fang1，  Zhang Shuang-qing2

（1 School of Public Health， Capital Medical University，   Beijing   100069;

2 National Institute for Nutrition and Health， Chinese Center for Disease Control and Prevention， Beijing 100050）

Abstract： A chronic low-grade inflammatory state is a pathological feature of a wide range of chronic diseases. Steroid and non-steroidal anti-inflammatory drugs are the currently available therapy for inflammatory diseases， which cause serious adverse effects with long-term use. Icaritin （ICT） is an intestinal metabolite of active flavonoids in a traditional Chinese medicine Epimedium， and is also an enzymatic product of Icariin in Epimedium. ICT exhibits an excellent anti-inflammatory activity in both in vitro and in vivo experiments. The review summarizes recent advances in the anti-inflammatory effects of ICT， which provides a basis for the anti-inflammatory clinical application and drug development of ICT.

Key words： icaritin;   chronic low-grade inflammatory state;   anti-inflammation;   natural plant;   extract;   flavonoid

炎症是机体对组织损伤、微生物病原菌感染和化学刺激的反应。根据不同的炎症过程和机制，分为急性和慢性炎症[1]。研究表明，慢性低度炎症性反应是慢性疾病的病理特征[2]，与慢性疾病的发生发展密切相关，如类风湿关节炎[3]、糖尿病[4]、肥胖[4]、心血管疾病[5]、阿尔茨海默病[5-6]、帕金森病[5，7-8]、过敏[9]、哮喘[10]、自身免疫性疾病[11]，甚至癌症[12-13]。目前炎症性疾病的抗炎治疗仅限于甾体[14]和非甾体抗炎药物[15]，但长期使用这些药物会引起胃肠道、心血管和肾脏异常等组织脏器严重的不良反应[15-17]。因此，研发具有选择性作用和较低毒性的新型抗炎药非常紧迫。天然植物和分离产物因为低毒性而成为新抗炎来源[18-20]。类黄酮是自然界中广泛存在的植物雌激素家族，其官能团可与不同的细胞靶点相互作用，大量研究已证实植物雌激素可通过调节促炎和抗炎信号通路，发挥显著的抗炎活性[21-24]。

淫羊藿是应用最为广泛的传统中草药之一，长期以来单独或与其他中药联用治疗多种疾病，如骨质疏松、心血管疾病、性功能障碍和月经不规律[25]。目前从淫羊藿中分离鉴定出260多种化合物，其中黄酮类化合物141种，木质素类化合物31种，紫罗酮类化合物12种，酚苷类化合物9种，苯乙醇苷类化合物6种、半萜烯类化合物5种及其他化学物；黄酮类化合物是关键的药理活性成分[26]。淫羊藿苷是从淫羊藿中分离提取的黄酮类化合物，其含量最高，但代谢率极低。淫羊藿素（ICT）是淫羊藿苷的酶解产物，也是淫羊藿中7种主要黄酮类化合物在机体肠道代谢物[27-28]。ICT具有广泛的治疗作用，如骨保护作用[29-30]、神经保护作用[31]、心血管保护作用[32]、抗癌作用[33]、抗炎作用[34]、免疫保护作用[35]。2022年1月10日，中国国家药品监督管理局批准ICT用于治疗晚期肝癌。

近年来，ICT作为一种天然的植物雌激素，其在炎症反应控制方面的积极作用及潜在临床价值受到关注。本文阐述ICT抗炎作用及其机制，为其临床应用及药物进一步研发提供参考。

1 淫羊藿及其代谢物抗炎机制

1.1 炎症相关生物活性因子

免疫系统的促炎反应和抗炎反应之间存在动态平衡，分别由促炎因子如白介素1β（IL-1β）、IL-5、IL-6、IL-8，肿瘤坏死因子α（TNFα），干扰素-γ（IFN-γ），转化生长因子β （TGF-β），和抗炎因子如IL-1Ra、IL-4、IL-10、IL-13介导[36]。机体损伤后，趋化因子招募免疫细胞迁移到损伤部位，随后活性氧（ROS）、活性氮和促炎因子等介质释放，以消除外来病原菌和修复受损组织。一般来说，正常的炎症反应是快速的、自限性的，但异常的消退和炎症的延长引起的慢性低度炎症性反应，会发展成各种慢性疾病[37]。在不同细胞和器官中，慢性炎症性反应的分子机制和细胞过程不同。

1.2 淫羊藿及其代谢物抗炎机制

淫羊藿及其代谢物抗炎作用机制体现在：（1）抑制促炎信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和活化B细胞核因子-? （NF- ?B）；（2）促进抗炎信号通路，如糖皮质激素受体（GR）、核因子红细胞2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）抗氧化通路和磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）经典通路[38-39]。

2013年，Lai等[34]通过脂多糖（LPS）诱导的小鼠腹腔巨噬细胞体外实验和腹膜炎小鼠模型体内实验，首次证实ICT单体的抗炎作用。研究显示通过ICT预处理的巨噬细胞和模型小鼠，均可调节包括IL-6、IL-10、MCP-1、IFN、TNF和IL-12p70在内的炎症相关活性因子，发挥抗炎作用。其后，ICT在不同疾病领域的抗炎活性被科研实验人员逐步验证。

2 ICT对不同疾病抗炎作用

2.1 ICT对神经炎症的抗炎作用

神经炎症与神经退行性疾病的发生发展密切相关[6]。小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中两种固有免疫胶质细胞。当环境稳态失衡，慢性炎症性反应会引起神经元的缺失、变性，甚至坏死[40]。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，在感染、损伤、神经内环境稳态失衡时，其被激活，并对凋亡细胞进行吞噬清除[41]。小胶质细胞还通过分泌促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶来调节免疫应答[42]。

星形胶质细胞在血脑屏障的维持和外周免疫细胞运输的控制中发挥着重要作用[43]。星形胶质细胞可被激活的小胶质细胞产生的炎症因子激活，适度活化的星形胶质细胞可分泌多种神经营养因子，发挥保护神经作用；但过度活化的星形胶质细胞会通过释放其促炎因子来放大炎症信号，加剧神经损伤[44]。

LPS可激活胶质细胞，产生炎症相关的活性物质，包括IL-1、IL-6、TNF和ROS等，致神经元损伤，加剧神经退行性疾病。环氧合酶2（COX2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）分别催化促炎因子前列腺素和NO合成，参与炎症反应。陈文芳课题组系列研究表明ICT可显著下调LPS诱导的BV2小胶质细胞神经炎症模型中COX2和iNOS mRNA的表达[45]；ICT能够抑制LPS诱导的原代大鼠中脑星形胶质细胞COX2和诱iNOS基因的表达[46]；给予 LPS诱导的阿尔茨海默病模型小鼠连续12 d灌胃ICT，发现ICT组模型小鼠大脑的海马区炎症反应减弱[47]；ICT能抑制LPS诱导的大鼠原代大脑皮质星形胶质细胞TNFα和iNOS基因表达[48]。以上实验均证实了ICT可抑制LPS激活的MAPKs和NF-?B信号通路介导的炎症反应；同时以上实验结果表明ICT对LPS诱导的小胶质细胞或星形胶质细胞的抗炎作用均可被胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）阻断剂阻断，故推测ICT的抗炎机制可能与IGF-1R途径的激活也相关[45-49]。

高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）已被证明是一种促炎细胞因子，跨膜蛋白晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是HMGB1明确的高亲和力受体。HMGB1从细胞核转移到细胞质，HMGB1/RAGE信号通路激活在神经炎症过程中发挥重要作用[50-51]。研究发现LPS诱导急性炎症模型小鼠的海马区HMGB1高表达，血清IL-10升高，同时海马区TNFɑ、IL-1β和IL-6炎症相关因子mRNA表达增加；伴随细胞质中HMGB1和RAGE高表达。给予LPS诱导炎症模型小鼠连续灌胃ICT（20 mg/kg）28 d后，测定血清相关炎症因子及海马区相关蛋白表达[52]。结果提示与模型对照组比较，ICT组海马区HMGB1、RAGE蛋白表达量显著降低，血清中IL-10和TNFɑ降低；降低TNFɑ、IL-1β和IL-6炎症相关因子mRNA在海马中的表达；抑制小胶质细胞活性。提示ICT可通过抑制HMGB1-RAGE信号改善海马神经炎症反应。

转化生长因子-β1（TGF-β1）是一种免疫调节剂，参与神经炎症反应，能促进胶质细胞活化，加重脑组织、神经炎症反应。研究发现淫羊藿及其提取物能抑制TGF-β1的表达，抑制星形胶质细胞的炎症反应，有助于改善星形胶质细胞、神经元的功能，发挥其抗炎及神经保护作用[53]。

NLRP3炎症小体是一种多聚体的胞质蛋白复合物。炎症细胞因子参与全身低级别炎症的发生，NLRP3的异常激活可驱动体内慢性炎症状态，调节炎症相关疾病的发病机制[54]。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）可诱导黑质纹状体神经元选择性变性。Wu等[55]利用MPTP诱导帕金森病模型小鼠，运用基质辅助激光解吸/电离质谱成像，结合生化分析和行为测试，发现ICT能够减弱NLRP3炎症小体的活性，降低多巴胺神经元损伤，减少IL-1β和TNFɑ的分泌。该研究阐明了ICT通过调控NLRP3炎症小体，降低MPTP诱导的帕金森病模型小鼠神经炎症反应。

2.2 ICT对骨质疏松症的抗炎作用

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其发生发展的根本原因是成骨细胞和破骨细胞之间的失衡，包括：成骨细胞分化和活性降低导致骨沉积减少；破骨细胞分化和活性增加导致骨吸收过度[56]。近年来，炎症与骨质疏松的关系越来越受到人们的关注。激素缺乏诱导的大鼠骨质疏松模型证实，炎性细胞因子在骨质疏松发展过程中发挥重要作用[57-58]。有证据表明，促炎性细胞因子，如IL-6、TNFɑ、趋化因子、INF等可诱导破骨性骨吸收[59-60]。研究表明ICT降低促炎因子水平，抑制破骨细胞异常骨吸收，调节破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成之间平衡，抗骨质疏松症[61]。

2.3 ICT对皮肤炎症的抗炎作用

皮肤老化是由各种外部暴露因素引起，其中紫外线B（UVB）照射诱导皮肤细胞氧化应激、光老化和炎症的产生[62]。皮肤中的基质金属蛋白酶（MMPs）具有胶原溶解活性，可降解细胞外基质（ECM）蛋白，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖，从而促进光老化。有文献报道ICT可通过抑制皮肤炎症和诱导胶原蛋白的生物合成来防止UVB诱导的光老化[63]。该项研究中Hwang等[63]学者利用UVB照射人角质形成细胞研究ICT对皮肤的抗炎作用。实验结果表明，ICT激活Nrf2，提高抗氧化应激能力，提高ROS清除能力；同时ICT抑制NF- ?B的激活，降低血管内皮生长因子以及炎症因子（IL-6、COX2、TNFα）；此外，ICT显著抑制MAPKs信号通路，降低MMPs，增加EMC蛋白分泌；ICT通过TGF-β1调控胶原蛋白合成相关基因的表达，增加I型前胶原的表达，促进胶原蛋白合成。

放射性皮炎是接受放射治疗的肿瘤患者常见并发症。有研究证实了ICT具有抗放射性软组织损伤的作用[64]。该研究中C57BL/6实验小鼠接受右后肢单次照射30Gy剂量的射线后，连续给予ICT （5 mg/kg）灌胃28 d，与模型对照组比较，放射性皮炎及软组织纤维化显著减轻。进一步通过小鼠RAW264.7细胞株体外培养实验，结果发现ICT（10 μg/mL）减少RAW264.7细胞照射后炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-ɑ、TGF-β和ROS的分泌。提示ICT可通过抑制纤维化前的炎症阶段炎症因子的分泌，改善实验小鼠放射性皮炎和软组织纤维化。

2.4 ICT对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

由心肌缺血再灌注损伤（MIRI）引发的急性心肌梗死是一种发病率和死亡率较高的疾病[65]。MIRI机制复杂，包括ROS过度生成、炎症反应等。越来越多的证据表明，氧化应激是导致再灌注后心肌损伤的主要病理过程[65]。Zhang等[66]的研究证明ICT通过抗炎和抗氧化应激作用减轻大鼠MIRI。该研究利用大鼠心肌缺血损伤30 min，再灌注3 h，建立MIRI动物模型。结果显示在灌注前10 min腹腔注射ICT （10 mg/kg及30 mg/kg）两个剂量组的实验大鼠与灌注前比较，心肌梗死后的心功能得到改善，梗死面积缩小。ICT预处理抑制了心肌中促炎细胞因子TNFα的产生，增加了抗炎细胞因子IL-10的水平。同时，实验发现ICT预处理组MI/R大鼠心脏中AKT磷酸化增加，PTEN表达抑制；该作用可被PI3K抑制剂减弱。提示ICT减轻大鼠炎症反应，保护其免受MIRI，其作用可能通过PI3K/AKT磷酸化，激活Nrf2/ARE信号通路，发挥抗炎和抗氧化作用。

2.5 ICT对肺部损伤的保护作用

急性肺损伤（ALI）是指除心源性因素外，由内外多种致病因素导致的急性进行性低氧性呼吸衰竭，ALI的各种急性或慢性进展性疾病都与炎症有关[67]。实验小鼠腹腔注射ICT 1 h后，LPS肺灌注建立ALI模型小鼠；LPS处理12 h后，收集肺泡灌洗液（BALF）等标本，测定炎症反应相关指标；结果发现，与模型对照组比较，ICT预处理组实验小鼠BALF中白细胞数量较少，且有剂量—反应关系[68]。提示ICT对肺组织中炎性细胞浸润有明显抑制作用，从而减轻肺组织的炎症损伤。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和/或肺气肿，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关[69]。肺泡结构的上皮细胞是氧化剂主要损伤靶点；香烟烟雾（CS）含有高浓度氧化剂，会引起肺部损伤，进一步发展为COPD[70]。Wu等[71]通过体外细胞实验验证了ICT对香烟烟雾提取物（CSE）诱导的人肺上皮A549细胞氧化应激的保护作用。实验表明，CSE（2.5%、5%和10%）以剂量依赖的方式降低A549细胞的活力（84%、64%和53%），ICT 10 μmol/L处理显著减弱CSE诱导的细胞毒性（73%和64%）；CSE通过产生ROS诱导氧化应激，10 μmol/L ICT预处理减弱了ROS产生。与空白对照组比较，10 μmol/L ICT预处理显著激活AKT、Nrf2核转位；PI3K/AKT磷酸化抑制剂可部分阻止ICT诱导的Nrf2核转位。这些结果表明，ICT通过猝灭ROS以及通过PI3K-AKT-Nrf2信号通路上调，减弱CS诱导的氧化应激。但尚未见文献报道体内CS暴露时，ICT在肺中是否有类似保护作用。

2.6 ICT延缓前列腺癌的发生发展

目前尚无有效治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的方法，CRPC多发生在激素剥夺/消融治疗后。ICT作为植物雌激素被用于验证是否能作为CRPC的有效治疗手段。Hu等[72]通过给予正常饮食和高脂饮食（HFD）的转基因腺癌小鼠前列腺癌（TRAMP）小鼠，腹腔注射ICT（30 mg/kg），每周5次，探讨ICT是否能抑制血清促炎细胞因子产生，延缓前列腺癌（PCa）的发生和发展。结果显示，与正常饮食组和HFD组相比，ICT治疗均可显著延长TRAMP小鼠的生存期。在ICT处理的TRAMP小鼠中，IL-la、IL-1β、IL-6和TNF-a等促炎因子水平降低。同时，2个ICT治疗组高分化肿瘤组织发生率（39.13 %和31.82%）均高于对照组（29.41%和20.00%），但差异无统计学意义。研究表明ICT通过抑制炎症因子抑制了TRAMP小鼠PCa的发生和发展。基于这项研究，ICT可能可以预防或减缓人类PCa的进展。

2.7 ICT对非酒精性脂肪肝的作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外长期大量饮酒和其他明确的肝损因素引起的，以甘油三酯（TG）为主的脂质在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢性疾病[73]。研究表明，在肥胖、胰岛素抵抗以及代谢综合征时，机体的脂肪组织可发生慢性炎症， 分泌的IL-1β、TNFα、IL-6等炎症因子水平增加并通过体循环作用于肝脏， 促进肝脏的炎症和糖脂代谢紊乱[73]。Wu等[74]用ICT（0.7、2.2、6.7和20 μmol/L）作用体外培养细胞24 h，结果显示ICT均可显著降低肝细胞（L02和Huh-7细胞）内脂质积累，促进L02细胞线粒体生物发生；增强3T3-L1脂肪细胞和C2C12小鼠成肌细胞肌管中葡萄糖摄取，降低三磷酸腺苷含量，激活AMPK信号通路；促进3T3-L1前脂肪细胞和C2C12成肌细胞的自噬，自噬刺激胆固醇外排，从而抑制脂质积聚，ICT同时增强自噬通量的启动。结果提示ICT通过增加能量消耗来减轻脂质积累，并通过激活AMPK通路来调节自噬。

Xiong等[75]应用棕榈酸酯（PA）诱导的小鼠原代肝细胞和人肝癌Huh-7细胞体外脂肪毒性实验，及高脂饲料（HFD）建立的肥胖模型小鼠体内实验，评估ICT对肝脏细胞脂肪毒性和肥胖引起的胰岛素抵抗的影响。体外细胞实验结果发现4个剂量ICT（5， 10， 20和50 μmol/L）与PA共培养组，小鼠原代肝细胞和Huh-7细胞中的TG含量和ROS水平降低；肝细胞线粒体β-氧化和ATP产生增加；增加脂肪酸β-氧化和AKT/GSK3β通路抑制PA诱导的肝细胞脂肪毒性作用。体内实验结果发现，连续经口服给予造模成功肥胖小鼠ICT（60 mg/kg）8周可改善HFD诱导的C57BL/6 J小鼠超重和胰岛素抵抗；ICT（20和60 mg/kg）两个组别均能降低肝组织脂肪含量；与HFD模型小鼠比较，ICT组小鼠血清谷丙转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、C肽、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、TG和总胆固醇显著降低；肝组织病理切片提示ICT减轻HFD诱导的小鼠肝脏脂肪变性；CT扫描结果显示ICT组小鼠体脂含量显著降低。乙酰辅酶Ａ羧化酶（ACC）作为脂肪酸合成代谢第一步反应的限速酶和关键酶，在非酒精性脂肪肝病的发生、发展等方面起着至关重要的作用。研究表明，HFD可以促进ACC的表达。提示分子生物学实验结果ICT降低了HFD诱导肥胖小鼠ACC基因表达。

ICT是否通过增加脂肪组织能量消耗、增强脂肪细胞自噬促进脂质外排、改善脂肪细胞病理状态的途径，降低脂肪细胞的慢性炎症反应，改善脂肪变性引起的线粒体功能障碍，减轻非酒精性脂肪性肝炎，进而逆转NAFLD，需要进一步通过临床实验验证。

3 ICT药代动力学

Zhang等[28]对ICT的吸收、分布、代谢和排泄进行系统研究。分别给予大鼠静脉注射ICT 2 mg/kg和灌胃40 mg/kg。采用四极杆时间飞行质谱法鉴定ICT的主要代谢物，采用超高高效液相色谱—串联质谱法对血浆、组织、尿液、粪便和胆汁中ICT及其主要代谢物进行定量分析。血浆中共检测到24种ICT代谢物，口服后ICT的主要代谢物为单体C-7葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸化淫羊藿素（GICT）。ICT迅速吸收入血，但其绝对生物利用度仅为4.33%。口服给药时，GICT各时间点浓度均比ICT高6.38～8.81倍，曲线下面积（AUC）约为ICT的8倍，静脉注射时两者AUC值基本相等。肝脏和肾脏是ICT的靶器官，大约65.7%的ICT和42.7%的GICT分别分布在肝脏和肾脏。未吸收的ICT至少60%的给药剂量在24 h内以母体形式通过粪便排出，而吸收的ICT主要以GICT形式从尿液排出。

4 小结

ICT对不同疾病的抗炎作用已在体内及体外模型实验得以验证，其临床应用范围还有待进一步验证。现有研究证明，ICT通过上调PI3K-AKT-Nrf2信号通路，减弱氧化应激，促进抗炎；下调MAPKs和NF-?B信号通路，抑制炎症反应；ICT的抗炎机制可能与IGF-1R途径的激活也相关，尚未完全阐明。

参 考 文 献

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