单采血小板献血者铁营养状况研究进展

相平 张然 刘建静 李丽 刘军(天津市血液中心，天津 300110)

近年来，随着输血医学技术的不断发展，成分血用量呈 逐年上涨的趋势，特别是单采血小板。 由于单采血小板具有纯度高、白细胞残留量低、同种免疫反应少、临床效果好等优点[1]，广泛应用于临床。 目前临床所使用的单采血小板全部来自自愿无偿献血者，且单采血小板献血者多数为固定献血者[2-3]。 有研究表明[4]，捐献单采血小板会引起献血者铁缺乏，且铁缺乏率与捐献机采的频率有密切关系。 虽然献血前会对献血者的血红蛋白(hemoglobin， Hb)进行检测，但Hb不是反应铁缺乏的敏感指标，仍存在Hb 合格但铁缺乏的献血者[5]。 这些献血者如不被及时发现而继续献血，将影响其身体健康，甚至发生缺铁性贫血，导致献血者流失[6]。 不过，也有学者研究指出反复捐献单采血小板不会引起献血者铁缺乏[7]，Pehlic 等人[8]认为献血者铁蛋白在初始下降后，尽管持续献血，血清铁蛋白(serum ferritin， SF)水平仍可保持稳定。 因此，长期固定捐献单采血小板是否会引起献血者储存铁含量降低以及相关的应对措施，值得进一步研究和探讨。 单采血小板献血者的铁营养状况受到广泛关注，现将国内外的相关研究做一综述。

1 影响单采血小板献血者铁营养状况的原因

单采血小板是用血细胞分离机采集血液中的血小板成分，但此过程仍伴随红细胞的丢失。 单采血小板献血者在捐献过程中，每次会因为管路耗材内残留、血液检测等原因，使献血者丢失相当于80～100mL 全血[9]。 有研究表明[10]，1 次捐献全血200～400 mL 大约可从献血者体内移除20～250 mg铁。 Finch 等[11]的报道也证实，献血会影响献血者铁储备，每次献472 mL 全血，男性损失大概236 mg 铁，女性减少大概213 mg 铁。 根据《献血者健康检查要求》(GB18467-2011)中规定单采血小板献血间隔为≥2 周，每年捐献次数≤24次。 如献血者按照2 周的献血间隔捐献单采血小板，一年可以捐献24 次，将损失约2 400 mL 全血，远大于全血每年捐献量[12]，存在铁缺乏的风险。 此外，有研究表明献血者的自身行为和铁代谢相关基因是影响首次献血者铁营养状况的原因[13-14]。 有学者研究表明[15]，年龄、性别、Hb 的倒数和平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration， MCHC)的倒数、红细胞体积分布宽度变异系数(red cell volume distribution width-coefficient of variation， RDWCV)、献血频率与单采血小板献血者缺铁风险相关，具有很高的预测缺铁风险的价值。 关注单采血小板献血者铁营养状况，分析相关危险因素，及时发现铁缺乏的献血者并采取有效的关爱措施，既有利于保护献血者身体健康，又有利于保障血液充足供应。

2 铁缺乏的危害

铁是人体许多生理活动中不可缺少的元素，在呼吸作用、氧气运输、免疫调节和细胞分裂中发挥重要作用[16]。 铁缺乏是指机体总铁含量(total body iron，TBI)降低，铁元素以血红蛋白、肌红蛋白及酶蛋白形式存在于红细胞、肌肉及各种组织细胞内，称为功能铁，以铁蛋白和含铁血黄素形式储存于骨髓、肝脾等部位，称为储存铁，铁的吸收和利用率受铁调素(hepcidin)的调节[17]。 铁是组成Hb 的重要成分，人体大部分的铁存在于红细胞中，约占总铁含量的70% ～80%[18]。 因此，当机体内储存铁减少时，最先影响红细胞的生成，进而导致贫血。 铁缺乏进一步发展，会还导致机体易疲劳、运动耐受性受损、认知功能障碍、异食癖、不宁腿综合征等，危害身体健康[19-20]。 铁缺乏包括三个阶段:第一阶段为铁减少期(iron depletion， ID)，此期间体内储存铁减少或消失，但尚未影响红细胞生成，血清铁(serum iron， SI)和转铁蛋白饱和度(transferrin saturation， TS)正常；第二阶段为红细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis， IDE)，此期间红细胞生成所需的铁供应不足，储存铁消失，SI 和TS 下降，但尚未出现明显贫血；第三阶段为缺铁性贫血期(iron deficiency anemia， IDA)，此期间出现小细胞低色素性贫血[21]。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)认为缺铁性贫血是世界上最常见的营养缺乏症，全球约30%的人出现铁缺乏，约20%的人口患有缺铁性贫血，尤其是儿童和育龄期、妊娠期女性更为常见[22-23]。 目前捐献血小板前只检测血常规，不检测铁代谢相关项目，处于IDA 期的捐献者较容易筛查被排除，然而仅通过检测Hb、红细胞计数(red blood cell count， RBC)、红细胞压积(hematocrit， HCT)等血常规项目，不易发现处于ID 和IDE 两期的献血者，出现非贫血性铁缺乏(iron deficiency without anemia，IDWA)[24]。 献血者铁缺乏状态如果没有及时发现，铁元素得不到有效补充而继续献血，体内的储存铁就会逐渐消耗，出现铁的负平衡，发生IDWA 进而发展成缺铁性贫血，献血者会因此延期甚至放弃献血，导致固定献血者的流失。 因此，IDWA 需要及时诊断和治疗。 2017 年美国血库协会(American Association of Blood Banks， AABB)提出，对包括所有献血者或缺铁性高风险献血者(包括频繁献血者、青少年、育龄期女性等)进行铁蛋白检测，监测、治理和预防献血者铁缺乏[25]。 我国《血站技术操作规程(2019 版)》也明确提出[26]“各血站应当制定献血者关爱策略，注意关注单采血小板固定献血者以及相关重点人群的铁蛋白代谢等有关指标。”

3 献血者体内铁含量的检测方法

国内外许多研究开始关注献血者铁缺乏，但是由于对铁缺乏的定义以及对铁存储的评价指标和标准不尽相同，各地献血者的人群结构和饮食习惯也存在差异，因此献血者铁缺乏率也不尽相同。 美国心肺血液研究院(National Heart，Lung， and Blood Institute， NHLBI) 资助的RISE 研究(Retrovirus Epidemiology Donor Study-ⅡDonor Iron Status Evaluation) 结果显示[27]，初次献血者铁缺乏发生率分别为女性24.7%和男性2.5%，而近2/3(66.1%)女性和近半数(48.7%)男性定期献血者铁缺乏，这还不包括Hb 低于献血标准的献血者。 Spencer 等[24]的研究发现处于低Hb 浓度的单采血小板献血者铁缺乏比例高达50%。 王静[28]等人的研究中，100位单采血小板献血者检测出20 位铁缺乏者，铁缺乏比率为20%。 只有全面掌握我国献血者铁代谢的基线情况，才能制定和采取有的放矢的预防和管理措施。 目前我国国内相关研究或因调查样本较小，或因检测方法缺乏标化，尚不足以具有献血者铁管理实践的指导意义，需要进一步开展大规模献血者铁代谢现状的调查[29]。

铁缺乏的实验室检查指标有很多，主要有全血细胞分析，包括Hb、RBC、Hct、平均红细胞容积(mean corpuscular volume， MCV)和MCHC 等；铁代谢指标，如SI、SF、总铁结合力(total iron binding capacity，TIBC)、未饱和铁结合力(unsaturated iron binding capacity， UIBC)和TS、血清可溶性铁蛋白受体(serum soluable transferrin receptor， sTFR)等；骨髓穿刺铁染色，观察红系增生情况和含铁血黄素，骨髓穿刺系有创检查，不适合献血者。 单纯依靠献血前的血常规检测，不能有效反映献血者体内铁营养状态。 SI 和SF 被认为是评估机体铁营养状态最方便、最实用的指标[30]。 SI 可反映献血者体内游离铁的含量。 SF 是人体内最主要的储铁蛋白，其主要功能是贮存并调节血清铁的水平，同时也能反映机体内铁储存量和铁营养状态[31]。 WHO 发布的《血清铁蛋白浓度用于评估人群铁营养状况和铁缺乏》报告中指出，人体的铁储备主要以SF 形式存在，在无炎症或感染的健康人群中，SF＜15 μg/L 被诊断为ID，且SF 浓度与体内储铁总量正相关[32]。第九版《诊断学》中[33]将SF 的正常值界定为男性(15～200)μg/L，女性(12～150)μg/L。 目前国内外关于献血人群的铁缺乏诊断尚无统一标准，需要大规模地对献血人群进行调查研究。 缺铁早期，体内铁储存量降低，可导致SF 水平下降，此时Hb 可能还未出现降低，如果及时采取补铁措施，可降低对身体的不利影响。 Chinigi 等人[34]的研究也支持SF 的筛查对于定期参与血小板捐献的献血者是必要的。 sTFR 表达于细胞膜表面，sTFR 的水平反映了细胞对铁的需求，在评价机体缺铁方面出现虽不及SF 变化早，但特异性较强，不受炎症反应的影响[31，35]。 此外，网织红细胞血红蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content， CHr)可作为筛查诊断早期铁缺乏的一项新的灵敏特异指标，但由于不同人群CHr 诊断铁缺乏的临界值不一样，尚没有应用到献血者人群中[36-37]。

4 献血者铁缺乏的应对措施

采供血机构的职责一是为临床提供安全、充足的血液供应，二是保障献血者身体健康。 目前普遍认为，长期固定献血者存在铁缺乏的风险，采供血机构有必要对献血者铁营养状况进行监测，以便及早发现铁缺乏并采取有效的措施[38]。预防献血者铁缺乏的措施主要有以下几个方面。

4.1 开展铁缺乏监测相关项目 检测铁代谢的指标有很多，目前认为SI、SF 是最方便、最可靠的检测项目[39]。 SF 可反映体内储存铁的水平，而且检测灵活方便，献血者接受度高。 O'Meara 等[40]报道自2004 年开始瑞士Basel 输血中心对每名献血者均常规检测SF，献血者愿意接受该项检测，并且依据SF 水平优化献血者管理，减少缺铁性贫血的发生。Goldman 等人[41]的研究表明，在加拿大为全国献血者实行SF 检测和发放随访信件，费用约4 美元，血液中心能够承担相应成本，具有可行性。 Adu 等[42]人的研究表明，约四分之一的献血者在献血后出现铁缺乏，应开展SF 和红细胞指数预测功能的研究。 由此可见，血液机构开展大规模SF 检测是可行且必要的。 而且已有研究表明[43]，固定献血者属于低危献血者，采供血机构通过检测SF、提供补铁疗法保留固定献血者的成本远低于招募新献血者。 因此，采供血机构开展铁缺乏监测，预防献血者铁缺乏，具有十分重要的意义和现实基础。

4.2 缺铁的健康宣教 通常人们认为，单采血小板采集的是血小板成分，对红细胞影响较小，不会导致献血者铁缺乏。在奥地利[44]，只有8%的内科和家庭医生认为献血是铁缺乏的潜在原因，对献血和铁缺乏的认识不足。 越来越多的研究表明，献血可能导致医源性铁缺乏[45]。 AABB 要求要加强对献血后铁缺乏宣传教育材料的收集，包括补充铁的好处，补铁剂的种类和服用剂量等，对特定的捐献亚组进行个体化的建议[25]。 Goldman 等[41]人的研究指出，献血前所有献血者均发给宣传册，告知献血可能引发铁缺乏及补铁的必要性。献血后只通知低水平SF 检测结果的献血者，不主动提供铁剂，是否补铁如何补铁建议咨询医生，6 个月内不主动招募其献血，献血者主动献血也不拒绝，对于SF 正常的献血者不通知结果。 结果未接到通知、原SF 正常的献血者铁代谢指标恶化，而接到通知、原SF 低的献血者铁代谢指标得以改善。随着时代不断发展，缺铁健康宣教可以借助多种新媒体形式，并取得良好的效果。 Hasan 等[46]人对382 名因血红蛋白低而推迟献血的献血者进行研究，对照组给予低血红蛋白延迟的标准管理，包括短期咨询和1 个月疗程的口服铁治疗，干预组在标准管理之外使用移动应用程序，为其提供贫血教育、铁教育和富含铁的食物列表等内容，以简明、生动的方式使献血者了解到贫血的症状、铁吸收的情况及注意事项等内容，并可以根据用户的习惯设置每日提醒服用铁剂，直观的记录自己每天的铁剂摄入量。 结果在7 个月的随访中，干预组男性和女性献血者的平均Hb 分别增加10 g/L 和7 g/L，而对照组分别减少2 g/L 和4 g/L，干预组的献血者回归率为81.2%，高于对照组(66%)。 由此可见，对献血者进行补铁重要性的健康宣教，开展SF 检测，并通知结果、提供建议，可以及早发现铁储存的下降情况，从而改善献血者铁营养状况。

4.3 延长献血间隔 单采血小板献血者铁的流失虽不及献全血，但较短的间隔期不能使储存铁得到很好的恢复，长期积累容易导致献血者铁代谢出现负平衡。 有研究表明[9]，如按捐献1 治疗量单采血小板损失80～100 mL 全血计算，每次约损失40～50 mg 铁，而仅通过日常饮食每日摄取1～15 mg铁[21]，需要约27～50 d 补充。 王静等人[28]的研究，将单采血小板的献血间隔延长至最低30 d 与不延长组(最低献血间隔14 d)比较，延长组的SI 升高，不延长组的SI 降低，差异有统计学意义，表明单采血小板献血者缺铁比例随着捐献间隔的增加而减少。 钟文娟[47]等人的研究也表明，血液中心应适当减少定期采血小板者的招募次数，有必要增加SF 的检测，以维持献血者体内铁储量。 Sweegers 等人[48]的研究用SF 的检测引导献血者献血间隔，＞30 ng/mL 的捐献者可以按照常规的捐献时间献血，否则将依据铁缺乏的不同程度延长捐献时间。 所以延长成分献血间隔，减少捐献频率，可以降低铁缺乏的程度。 但是，单纯延长献血间隔，并不会缩短献血者储存铁恢复时间。 作为采供血机构来讲，如仅单纯延长献血间隔，势必会造成血源减少，献血总量下降，影响血液供应和无偿献血的可持续发展，必须招募新献血者，扩大献血者群体才能弥补损失，保证血液供应。

4.4 补充适量铁剂 仅仅依靠食物摄入来补充定期献血者体内的铁储备是不够的[49]，尤其是铁缺乏比较严重的献血者。 虽然开展铁缺乏相关监测及延长献血间隔都可以使献血者铁蛋白水平有所提高，但在一定程度上会影响血液供应，为了实现长期效益，需要采取更持久的措施，鼓励献血者提高铁摄入量[50]。 国内外许多学者开展关于献血者铁营养状况和补铁的研究。 1981 年Simon 等[51]人最早提出针对献血者的补铁疗法，他们在研究献血者铁营养状况后建议对献血者开展补铁研究项目，尤其是定期献血者、育龄女性献血者。 Mast 等[52]人对692 名定期献血者进行研究，其中393名献血者完成了实验。 在单盲健康教育实验中，发现通知SF 检测结果组(n＝96，每次献血后电话通知SF 检测结果，若≥26 μg/L 则鼓励献血，若＜26 μg/L 则建议其延迟献血或补充铁剂)的铁代谢指标优于不通知SF 检测结果组(n＝105，不通知SF 检测结果，只鼓励定期献血)；在随机双盲安慰剂对照试验中，双盲补铁组[每次献血后口服含不同含量元素铁的葡萄糖酸亚铁1 片，元素铁38 mg 组(n＝76)和元素铁19 mg 组(n＝63)]的铁代谢指标优于安慰剂组(n＝53，每天口服1 片安慰剂)。 双盲补铁组的2 组铁代谢指标明显改善，且2 组间差异无显著意义，通知SF 结果组虽有改善但不及2 个补铁组，不通知SF 检测结果组和服用安慰剂组的铁代谢指标非但没有改善反而恶化。 Nwagha 等人[53]的研究证实献血后常规使用铁补充剂是有益的，献血者在献血后每日服用富马酸亚铁，6 周后Hb、红细胞指数和铁储存参数的恢复百分比在80%～100%之间，且副作用较少，具有良好的依从性，大多数参与者(88%)对坚持补铁的好处有积极的认识。 监测献血者铁营养状况，并补充适量铁剂，有助于改善或避免献血者铁缺乏带来的危害。

补充铁剂的类型和方式，受到越来越多的学者关注，常见的有非肠道吸收铁剂和口服铁剂[54]。 各种铁配方在补充献血者铁储备的有效性和耐受性方面已得到测试。 Macher等人[55]比较了缺铁献血者静脉或口服补铁前后与缺铁相关症状的频率和严重程度，在补铁治疗前和治疗后8～12 周进行临床症状评估，研究表明，口服和静脉补铁治疗都能显著改善症状，而补充铁的类型和临床结果之间没有差异。 考虑到为献血者制定补铁策略应尽量选择容易、方便、便宜和并发症最少的铁剂补充方式，口服铁剂具有独特优势。 Karregat 等人[56]通过测量Hb 和SF 水平，为SF 低的献血者提供不同剂量的铁剂，证实铁补充剂对献血者铁营养状态和健康的影响。 目前研究中常用的口服铁剂种类主要有硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、羧基麦芽糖铁[57-59]等，均能改善献血者铁缺乏状态。 但由于一些铁剂具有较严重的胃肠道副作用及潜在风险，如何为定期献血者制定补铁的最佳策略尚不完全清楚。 有研究表明，影响定期献血者铁缺乏的影响因素众多，各地应当监测当地定期献血者的基线情况，依据献血者铁储备和自身特点实施个性化铁管理措施[60]。

5 结语

目前，单采血小板献血者铁缺乏研究结果并不统一，但单采血小板固定献血者的铁营养状态，应得到采供血机构的广泛重视。 预防献血者铁缺乏，保障献血者身体健康，是每个采供血机构的责任和义务，应当为献血者制定行之有效的筛查防控策略。 近年来，社会各界广泛开展无偿献血的宣传，人们无偿献血的意识也逐渐增强。 但是宣传无偿献血的同时，在献血者铁营养状况及相关的关爱措施方面有所欠缺。 国内相关研究因调查例数较小或开展献血者铁代谢大规模研究的区域少[29]，尚未形成基于献血者铁营养状况的管理实践。

各地采供血机构应在全面掌握本地献血者铁营养基线状况后，为献血者制定科学合理的补铁策略。 采供血机构采取的措施可包括:1)利用新媒体形式，为献血者提供宣传教育材料，特别是关于贫血的症状、日常注意事项以及常见的富含铁的食物推荐等；2)根据献血者的铁储备状况，针对献血频次和/或捐献成分血类型做个性化定制；3)利用检测来评估献血者铁储备的状态，如SF、sTFR 和红细胞相关参数等指标；4)在充分考虑潜在风险和铁制剂可能的副作用的基础上予以补铁，制定个性化补铁策略。 总之，采供血机构应结合多种因素，如成本、潜在的副作用、血库医生提供预防铁缺乏教育的可行性等多方面考虑[55]，对单采血小板固定献血者铁营养状况进行动态监测，及时发现铁缺乏的献血者，建立个性化献血者管理措施，寻求可预测个性化献血间隔和补铁策略的计算模型[61]，给予献血者科学合理的关爱措施，探索科学化、个性化的献血者管理和招募策略，以获得一种平衡方法，既能保持足够的献血量，又能保护献血者身体健康。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。