乌司奴单抗治疗克罗恩病39例短期临床效果及对炎性反应的影响

周桐桐 陈伟杰 王燕燕 罗蕾蕾 薛红 卞兆连

[摘   要]   目的：分析乌司奴单抗（ustekinumab，UST）治疗克罗恩病（Crohn disease，CD）的短期临床疗效及对炎性反应的影响。方法：39例难治性中重度克罗恩病患者接受乌司奴单抗治疗，采用相关实验室检查、克罗恩病活动指数（CDAI）及克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）进行评估。结果：UST治疗16周时WBC为5.09（4.02，6.19）×109/L，CRP为2.33（2.01，4.22）mg/L，ESR为13.50（9.00，15.50）mm/h，Fc为31.3（24.10，56.40）μg/g，分别低于初次治疗时的6.22（5.48，8.45）×109/L、4.36（1.31，12.77）mg/L、20.00（15.50，35.5）mm/h和46.40（34.70，103.70）μg/g，差异均有统计学意义（P<0.05）；UST治疗16周时HGB为134.33±14.08 g/L，ALB为41.95（36.82，44.80）g/L，分别高于初次治疗时的117.82±17.49 g/L和39.10（31.00，40.40）g/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。UST治疗16周时CDAI评分为127.00（104.00，260.00）分，低于初次治疗时的283.00（197.00，352.00）分，差异有统计学意义（P<0.05）。治療16周时21例（53.80%）达到临床缓解，28例（71.80%）为临床应答。12例患者治疗后复查结肠镜或小肠镜，治疗16周时SES-CD评分为3.00（3.00，3.00）分，低于初次治疗时的4.00（4.00，5.50）分，差异有统计学意义（P<0.05），2例患者（16.67%）达到内镜缓解，7例患者（58.3%）达到内镜应答。结论：UST可有效控制难治性CD患者的炎性反应，短期疗效较好。

[关键词]   克罗恩病；乌司奴单抗；临床疗效；炎性反应

[中图分类号]   R574.62 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.003

临床上常使用糖皮质激素、5-氨基水杨酸、免疫抑制剂、生物制剂等治疗克罗恩病（Crohn disease，CD），其中生物制剂具有快速起效、用药便捷、安全可耐受以及可以长期维持黏膜愈合的优点成为治疗中重度CD的主要方法，但实际上仍有部分患者未能获得临床缓解，症状反复加重，因此需要及时选择合适的生物制剂以达到理想效果[1-2]。2016年美国食品药品监督管理局及欧盟委员会批准乌司奴单抗（ustekinumab，UST）治疗对一线治疗反应不足或有药物禁忌的中至重度活动性CD患者[3]，已有大量研究证实UST治疗CD安全且有效，可有效控制肠道炎症水平[4-6]。本文选择2022年1月—2023年3月南通市第三人民医院收治的39例难治性中重度克罗恩病患者，评估UST治疗CD的短期临床疗效。

1   资料与方法

1.1   一般资料   难治性中重度克罗恩病患者39例，其中男性25例，女性14例；年龄14～59岁，平均37.3±11.9岁；确诊年龄：≤16岁1例（2.56%），17～40岁28例（71.79%），＞40岁10例（25.64%）；病程1～21年，平均6.0±4.8年；首发症状：腹痛腹泻35例（89.74%），肛周病变8例（20.51%）；病变部位：回肠末段13例（33.33%），结肠2例（5.13%），回结肠20例（51.28%），回肠末段+上消化道1例（2.56%），回结肠+上消化道3例（7.69%）；疾病行为：非狭窄非穿透9例（23.08%），狭窄24例（61.54%），穿透1例（2.56%），狭窄+穿透5例（12.82%）；存在肛周病变17例（43.59%），不存在肛周病变22例（56.41%）；既往使用药物：糖皮质激素8例（20.51%），5-氨基水杨酸30例（76.92%），免疫抑制剂21例（53.85%），生物制剂29例（74.36%）；既往手术史：肠部分切除术8例（20.51%），肛周手术6例（15.38%）；并发症：肠梗阻8例（20.51%），肠穿孔2例（5.13%）；更换为UST治疗原因：疾病活动29例（82.86%），过敏2例（5.71%），肝损害2例（5.71%），合并感染1例（2.86%），用药不便1例（2.86%）。纳入标准：（1）符合2018年中华医学会消化病学分会制定的《炎症型肠病诊断与治疗的共识意见》中CD临床表现、结肠镜检查等诊断标准[7]；（2）中重度克罗恩病患者；（3）临床资料及随访资料完整；（4）自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.2   治疗方法   乌司奴单抗初次诱导缓解采用静脉滴注，体质量<55 kg给予260 mg，体质量55～85 kg给予390 mg，体质量>85 kg给予520 mg，之后每8周皮下注射90 mg维持治疗[8]。

1.3   观察指标   在每次乌司奴单抗治疗时进行相关实验室检查和病情评估。（1）实验室指标：炎症指标包括C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、血沉（ESR）和粪钙卫蛋白（fecal calprotectin，Fc），营养指标包括血红蛋白（HGB）和白蛋白（ALB）水平。（2）克罗恩病活动指数（Crohn disease activity index，CDAI）评分：该评分表包含腹泻次数、腹痛程度、肠外表现、腹部包块等项目，各项分值之和为总分，CDAI≥150分为活动期，CDAI＜150分为临床缓解，下降幅度≥70分为临床应答。（3）克罗恩病简化内镜评分（Crohn disease simplifies endoscopic scoring，SES-CD）：主要从溃疡大小、溃疡覆盖面、是否狭窄、受累肠壁覆盖面、受累肠壁数目等指标对肠道黏膜愈合状况进行评价。每项指标评分0～3分，SES-CD评分0～2分定义为内镜下黏膜愈合。SES-CD评分≤2分为内镜缓解；SES-CD评分下降≥50% 为内镜应答。（4）不良反应：记录治疗期间各种不良反应的发生。

1.4   统计学处理   应用IBM SPSS 25.0及Graphpad prism统计学软件进行数据分析。计数资料以频数和率表示；符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Krusskal-Walis H检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2   结      果

2.1   实验室指标   UST治疗16周时患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治疗时，HGB和ALB水平高于初次治疗时，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2   克罗恩病活动指数   UST治疗16周时CDAI评分为127.00（104.00，260.00）分，低于初次治疗时的283.00（197.00，352.00）分，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗16周时达到临床缓解21例（53.80%），临床应答28例（71.80%）。

2.3   克罗恩病简化内镜评分   12例患者UST治疗后复查结肠镜或小肠镜，治疗16周时SES-CD评分为3.00（3.00，3.00）分，低于初次治疗时的4.00（4.00，5.50）分，差异具有统计学意义（P<0.05），2例（16.67%）达到内镜缓解，7例（58.3%）达到内镜应答。

2.4   不良反应   静脉输注UST后出现肠梗阻2例（5.13%），予以禁食及营养支持后缓解，未因不良反应停止治疗。其余患者均未发现输液反应、药物过敏、机会性感染、自身免疫、肝肾功能受损、神经系统障碍等不良反应。

3   讨      论

临床上应根据炎症性肠病活动性确定治疗计划，评估疗效和预后。近些年生物制剂治疗克罗恩病有着飞跃性进展，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）制剂英夫利西单抗（infliximab，IFX）和阿达木单抗（adalinumab，ADA）是临床上使用最广泛的一线治疗药物，而UST一般作为抗TNF-α治疗失败后的二线药物。

UST是针对IL-12/23亚单位p40的单克隆IgG1抗体，可抑制炎症因子信号传导和多种效应细胞激活，对肠道内外的炎性反应均有抑制作用[9]。为了评估UST治疗难治性CD患者的疗效，世界各地开展了多中心、随机对照临床研究。CAO等[5]对122例克罗恩病患者进行研究，显示UST治療第8周的临床缓解率和临床应答率分别为54.2%和62.9%，第20周的临床缓解率和临床应答率分别为64.9%和83.6%。其中第8周将UST作为一线治疗的患者临床缓解率为75.0%，而TNF-α拮抗剂治疗后更换为UST的患者临床缓解率为52.5%，表明UST一线治疗效果优于二线治疗，对抗TNF-α治疗失败患者有一定治疗效果。IBORRA等[10]研究发现UST治疗患者中47%在第8周达到临床缓解，58%在第14周达到临床缓解，炎症负荷减轻。吴松婷等[11]对87例难治性CD患者的临床资料进行回顾性研究，其中大部分患者为UST二线治疗，28周后临床应答率为76.0%，临床缓解率为68.0%，认为UST对抗TNF-α治疗或传统治疗失败患者有效，对肠腔狭窄患者应严格评估，以进行重新静脉诱导或增加药物剂量。

本研究结果显示，UST治疗16周时患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治疗时，HGB和ALB水平高于初次治疗时，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗16周时CDAI评分为127.00（104.00，260.00）分，低于初次治疗时的283.00（197.00，352.00）分，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗16周时临床缓解率53.80%，临床应答率71.80%，内镜缓解率16.67%，与文献报告基本一致。治疗后有2例患者内镜下观察肠腔狭窄情况有所改善，3例患者影像学复查肠腔狭窄情况较前减轻。本组有2例患者静脉输注UST后出现肠梗阻，予以禁食及营养支持后缓解，未中止治疗。表明乌司奴单抗治疗难治性中重度克罗恩病可有效控制炎性反应，短期疗效较好。本研究为单中心研究，样本量较小，需要增加例数并进行长期疗效观察。

[参考文献]

[1] SAMAAN M，CAMPBELL S，CUNNINGHAM G，et al. Biologic therapies for Crohns disease： optimising the old and maximising the new［J］. F1000Res，2019，8：F1000FacultyRev-F1000Faculty1210.

[2] CHAN H C，NG S C. Emerging biologics in inflammatory bowel disease［J］. J Gastroenterol，2017，52（2）：141-150.

[3] INFLAMMATORY BOWEL DISEASE GROUP，CHINESE SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY，CHINESE MEDICAL ASSOCIATION. Chinese consensus on diagnosis and treatment in inflammatory bowel disease （2018，Beijing）［J］. J Dig Dis，2021，22（6）：298-317.

[4] SANDS B E，IRVING P M，HOOPS T，et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohns disease： a multicentre，randomised，double-blind，parallel-group，phase 3b trial［J］. Lancet，2022，399（10342）：

2200-2211.

[5] CAO Q，CHEN C X，GAO X，et al. Real-world short-term effectiveness of ustekinumab in crohns disease： results from a multicenter，prospective study in China［J］. Inflamm Bowel Dis，2022，28（Supplement_2）：S42-S44.

[6] FUMERY M，PEYRIN-BIROULET L，NANCEY S，et al. Effectiveness and safety of ustekinumab intensification At 90 Mg every fourweeks in crohns disease： amulticenterstudy［J］. J Crohns Colitis，2020：jjaa177.

[7] 郭亚慧，牛巍巍，张晓岚. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）：克罗恩病部分解读［J］. 临床荟萃，2018，33（12）：1077-1079，1082.

[8] FEAGAN B G，SANDBORN W J，GASINK C，et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohns disease［J］. N Engl J Med，2016，375（20）：1946-1960.

[9] MA C，PANACCIONE R，KHANNA R，et al. IL12/23 or selective IL23 inhibition for the management of moderate-to-severe Crohns disease［J］？Best Pract Res Clin Gastroenterol，2019，38/39：101604.

[10] IBORRA M，BELTR？魣N B，FERN？魣NDEZ-CLOTET A，et al. Real-world short-term effectiveness of ustekinumab in 305 patients with Crohns disease： results from the ENEIDA registry［J］. Aliment Pharmacol Ther，2019，50（3）：278-288.

[11] 吴松婷，朱丹丹，张平楠，等. 乌司奴单克隆抗体优化治疗克罗恩病的短期临床观察［J］. 中国中西医结合消化杂志，2023，31（3）：173-178.

[收稿日期] 2023-03-23

（本文編辑   缪宏建）